|
1 dəst (10 flakon)
| Miqdarı: | |
|---|---|
▎ Retatrutid strukturu
Mənbə: PubChem |
Ardıcıllıq: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK⁴AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; Molekulyar Formula: C 221H 342N 46O68 Molekulyar çəki: 4731 q/mol CAS nömrəsi: 2381089-83-2 PubChem CID: 171390338 Sinonimlər: LY3437943 |
▎ Retatrutid Araşdırma
Retatrutid üçün tədqiqat fonu nədir?
Piylənmə və 2-ci tip diabetin qlobal yayılması artmaqda davam edir və bu, ictimai sağlamlıq problemi yaradır. Mövcud tək və ya iki hədəfli dərmanların effektivlik və təhlükəsizlik baxımından məhdudiyyətləri var. Mədə-bağırsaq insulin oxu vasitəsilə çoxməqsədli sinergik tənzimləmə nəzəriyyəsinə əsaslanaraq, tədqiqatlar metabolik tənzimləmədə GLP-1, GIP və qlükaqonun tamamlayıcı rollarını aşkar etdi və çox reseptor agonistlərinin inkişafı üçün nəzəri əsas təmin etdi.
Əvvəlki ikili hədəfli dərman inkişaf təcrübəsinə əsaslanaraq, tədqiqatçılar bu üçlü reseptorların struktur xüsusiyyətləri və siqnal mexanizmləri əsasında Retatrutid-i dizayn etmiş və optimallaşdırmışlar. GLP-1R, GIPR və GCGR-ni eyni vaxtda aktivləşdirərək, daha güclü glisemik nəzarət və çəki azaldılmasına nail olur.
Retatrutidin təsir mexanizmi nədir?
Reseptor agonizmi
Retatrutid GLP-1, GCGR və GIP reseptorlarını hədəf alan üçlü reseptor agonisti kimi fəaliyyət göstərir [1].
GLP-1 reseptor agonizmi: GLP-1 bağırsaq L hüceyrələri tərəfindən ifraz olunan inkretin hormonudur. GLP-1 reseptorlarına bağlandıqdan sonra Retatrutid qlükoza konsentrasiyasından asılı olaraq insulin ifrazını təşviq edir. Hiperqlikemiya zamanı Retatrutid GLP-1 reseptorlarına bağlanaraq, mədəaltı vəzinin β-hüceyrələrini insulin ifraz etməyə və qanda qlükoza səviyyəsini aşağı salmağa sövq edən aşağı axın siqnal yollarını aktivləşdirir. O, həmçinin qlükaqon ifrazını maneə törədir və qaraciyərdən qlükoza ifrazını azaldır, qanda qlükozanı daha da sabitləşdirir. GLP-1 reseptor agonizmi də mədə boşalmasını gecikdirir, doymağı artırır və qida qəbulunu azaldır, çəki idarə etməyə kömək edir [2].
GCGR reseptor agonizmi: Qlükaqon adətən qan qlükoza səviyyəsini yüksəltmək üçün hipoqlikemiya zamanı fəaliyyət göstərir. Retatrutidin GCGR-də agonist hərəkəti mürəkkəbdir. Piy toxumasında lipolizi təşviq edir və yağ turşularının oksidləşməsini artırır, bununla da enerji sərfiyyatını artırır. Qaraciyərdə orta dərəcədə GCGR agonizmi qaraciyərin metabolik funksiyasını optimallaşdıraraq qlükoneogenez kimi prosesləri tənzimləyə bilər. Bu, bədənin enerji tələbatını ödəmək üçün kifayət qədər qan qlükoza sabitliyini qoruyarkən, həddindən artıq qlükoneogenezin hiperqlikemiyaya səbəb olmasının qarşısını alır [1].
GIP reseptor aqonizmi: GIP, başqa bir inkretin hormonu, yeməkdən sonra onikibarmaq bağırsağın və jejunumun K hüceyrələri tərəfindən ifraz olunur. Retatrutidin GIP reseptor agonizmi insulin ifrazını gücləndirir, qlükoza tənzimlənməsini yaxşılaşdırmaq üçün GLP-1 ilə sinergiya yaradır. Əksinə, GIP reseptorlarının aktivləşdirilməsi lipid mübadiləsinə və enerji balansına təsir göstərə bilər. Brzozowska P-nin tədqiqatı göstərir ki, GİP adipositlərdə qlükoza qəbulunu və lipid sintezini təşviq edir. Bununla belə, Retatrutidin təsiri altında, GIP siqnalı yalnız yağın saxlanmasını təşviq etməkdənsə, enerji istifadəsini optimallaşdırmaq üçün modulyasiya edilir və bununla da çəki idarə etməyə kömək edir [1].
Şəkil 1 Retatrutidin təsir mexanizmləri [3].
Metabolik Proseslərin Kompleks Tənzimlənməsi
Enerji Metabolizmasının Tənzimlənməsi: Yuxarıda qeyd olunan üç reseptoru aktivləşdirməklə Retatrutid enerji mübadiləsini hərtərəfli tənzimləyir. Lipolizi təşviq edir, β-oksidləşmə üçün mitoxondriyaya yağ turşularının daxil olmasını artırır və enerji sərfiyyatını artırır. Adipositlərdə yağ turşularının udulmasını və trigliseridlərin sintezini maneə törətməklə lipogenezi azaldır, bununla da kilo itkisini asanlaşdırmaq üçün bədənin enerji saxlama və xərcləmə balansını dəyişdirir. Müvafiq heyvan tədqiqatlarında və Jastreboff AM tərəfindən aparılan klinik sınaqlarda, Retatrutid administrasiyası obez insanlarda enerji xərclərini artırdı və bədən yağının miqdarını tədricən azaldır [4].
Qlükoza Metabolizminin Tənzimlənməsi: Retatrutid qan qlükozasını müxtəlif yollarla modulyasiya edir. GLP-1 və GIP reseptorlarının aktivləşdirilməsi yolu ilə insulin ifrazını stimullaşdırmaqdan əlavə, GCGR-ni tənzimləməklə qaraciyərdə qlükoza metabolizminə təsir göstərir. Həddindən artıq qaraciyər qlükoneogenezini boğur, qlükoza ifrazını azaldır və eyni zamanda periferik toxumalarda qlükoza qəbulunu və istifadəsini artırır, bununla da qanda qlükoza səviyyəsini normal saxlayır. Bu, qan qlükozasını effektiv şəkildə idarə edən və diabetik vəziyyəti yaxşılaşdıran 2-ci tip diabetli obez xəstələr üçün xüsusilə vacibdir [2].
Qaraciyərin metabolik tənzimlənməsi: Qaraciyərdə Retatrutid təkcə qlükoza mübadiləsini modulyasiya etmir, həm də lipid mübadiləsinə təsir göstərir. O, qaraciyərdə trigliseridlərin sintezini və yığılmasını azaldır, qaraciyər yağlanmasını yaxşılaşdırır və alkoqolsuz yağlı qaraciyər xəstəliyi üçün potensial terapevtik dəyərə malikdir. Metabolik disfunksiya ilə əlaqəli yağlı qaraciyər xəstəliyi (MDAFLD) olan iştirakçıların iştirak etdiyi klinik sınaqlarda Retatrutid qaraciyər metabolizminə müsbət tənzimləyici təsirini nümayiş etdirərək qaraciyər yağ tərkibini əhəmiyyətli dərəcədə azaldır [5].
Mədə-bağırsaq funksiyasına təsiri
Retatrutid GLP-1 reseptorlarını aktivləşdirərək mədə boşalmasını gecikdirir. Mədənin daha yavaş boşaldılması qidanın mədədə qalma müddətini uzadır, davamlı toxluq yaradır və sonrakı qida qəbulunu azaldır. Eyni zamanda, bağırsaq hormonlarının ifrazına və bağırsaq hərəkətliliyinə təsir göstərə bilər, mədə-bağırsaqda həzm və qida maddələrinin udulması proseslərini daha da tənzimləyir və bununla da enerji qəbuluna və bədən çəkisinə hərtərəfli təsir göstərir [2].
Retatrutidin GLP-1, GCGR və GIP reseptorlarına agonistik təsiri arasında sinergik mexanizm nədir?
Enerji metabolizmasının tənzimlənməsində sinerji
Artan enerji xərcləri: GCGR-nin aktivləşdirilməsi qanda qlükoza səviyyəsini yüksəltmək üçün glikogenoliz və qlükoneogenezi təşviq edir. O, həmçinin lipid mübadiləsini artıraraq və mərkəzi doyma yolu ilə qida qəbulunu boğaraq enerji xərclərini artırır. GLP-1R agonistləri insulin ifrazını stimullaşdırır və kardioprotektiv və neyroprotektiv təsir göstərir, eyni zamanda mədə boşalmasını gecikdirərək və iştahı boğaraq enerji qəbulunu azaldır. Piy toxumasında GIPR aktivləşməsi lipidlərin yığılmasını təşviq edərkən, onun mərkəzi aktivləşməsi qida qəbulunu azaldır və çəki artımını azaldır. Retatrutid eyni vaxtda bu üç reseptoru hədəf alır, enerjinin qəbulu və xərclənməsi arasında yeni tarazlıq yaradır. Bu, enerji çatışmazlığını daha effektiv şəkildə aradan qaldırır və bununla da çəki itirməyi asanlaşdırır.
Lipid mübadiləsinin tənzimlənməsi: GCGR agonizmi lipid mübadiləsini gücləndirir, yağ toxumasında GIPR aktivləşməsi də lipid mübadiləsinə təsir göstərir. GLP-1R agonistləri insulin həssaslığının yaxşılaşdırılması kimi mexanizmlər vasitəsilə dolayı yolla lipid mübadiləsinə təsir göstərə bilər. Onların sinergetik fəaliyyəti yağ sintezini, parçalanmasını və daşınmasını daha yaxşı tənzimləyir, yağ yığılmasını azaldır və bədən yağının paylanmasını yaxşılaşdırır. Məsələn, obez xəstələrdə aparılan tədqiqatlar göstərdi ki, Retatrutiddən bir müddət istifadə etdikdən sonra bədən yağ faizi azalıb və lipid profilləri müəyyən dərəcədə yaxşılaşıb, bu da onun yağ metabolizmasını tənzimləməkdə sinergik təsirini göstərir [6].
Qlükoza tənzimlənməsində sinerjistik təsirlər
Gücləndirilmiş insulin ifrazı: GLP-1R agonistləri GLP-1 reseptorlarına bağlanaraq və insulin ifrazını təşviq edərək qan qlükozasını azaldır. GIP eyni şəkildə mədəaltı vəzinin β-hüceyrələrini qida qəbulundan qaynaqlananlara bənzər insulin ifrazı effektləri yaratmaq üçün stimullaşdırır. GLP-1R və GIPR-ni eyni vaxtda aktivləşdirən Retatrutid insulin ifrazını əhəmiyyətli dərəcədə artırır və bununla da qanda qlükoza səviyyəsini daha effektiv şəkildə azaldır. GCGR adətən yüksək qan qlükoza ilə əlaqəli olsa da, onun təsirləri, məsələn, enerji xərclərini təşviq etmək, GLP-1R kimi reseptorlarla sinergik olaraq hərəkət edərkən dolayı yolla qlükoza sabitliyinə kömək edə bilər. Bundan əlavə, GLP-1 və GCGR-nin birgə istifadəsi GCGR tərəfindən törədilən hiperglisemik riskə selektiv şəkildə qarşı çıxır və qlükozanın daha dəqiq və effektiv tənzimlənməsinə imkan verir.
Qlükoza Homeostazının Tənzimlənməsi: Bu üç reseptorun sinergik aktivasiyası qlükoza homeostazının hərtərəfli tənzimlənməsini əhatə etmək üçün sadəcə insulin ifrazından kənara çıxır. Qaraciyər, əzələ və piy daxil olmaqla bir çox toxumalarda qlükoza qəbuluna, utilizasiyasına və saxlanmasına təsir edərək, Retatrutid qan qlükozasını nisbətən sabit diapazonda saxlayır və əhəmiyyətli dalğalanmaların qarşısını alır. Nicholls S tərəfindən tip 2 diabet xəstələrini əhatə edən bir araşdırmada, Retatrutid administrasiyası qlikozidləşdirilmiş hemoglobin səviyyələrində əhəmiyyətli bir azalma ilə nəticələndi, bu da onun uzunmüddətli glisemik nəzarətə müsbət təsirini göstərir və qlükoza homeostazının tənzimlənməsində üç reseptorun sinergik təsirini nümayiş etdirir [6].
Siqnalların ötürülməsi yollarının sinergetik aktivləşdirilməsi
Ümumi siqnal yolunun aktivləşdirilməsi: GLP-1R, GCGR və GIPR əsasən G (Gαs) zülalları vasitəsilə siqnal verir. Retatrutid bu üç reseptor üzərində hərəkət etdikdə, cAMP-PKA yolu kimi ortaq aşağı axın yollarını aktivləşdirmək üçün birləşir. Bu paylaşılan yolun aktivləşdirilməsi siqnal ötürülməsinin effektivliyini və potensialını artırır, hüceyrə metabolizminə və fizioloji funksiyalara tənzimləyici təsirləri gücləndirir.
Fərqli yolların əlaqələndirilməsi: Ümumi yolları paylaşarkən, hər bir reseptor unikal siqnal şəbəkələrini də aktivləşdirir. Retatrutid reseptorların aktivləşdirilməsi zamanı bu fərqli yolları sinergik şəkildə modullaşdırır və koordinasiyalı metabolik tənzimləməni təmin edir.
Mədə-bağırsaq funksiyasının sinergetik tənzimlənməsi
Mədə-bağırsaq hormonunun ifrazına təsir: GLP-1R agonistləri GLP-1 sekresiyasını stimullaşdırır, GIPR agonistləri isə GİP ifrazını tənzimləyir. Bu mədə-bağırsaq hormonları mədə-bağırsaq traktının hərəkətliliyini, həzmini və udulmasını modulyasiya etməkdə mühüm rol oynayır. Hər iki reseptoru eyni vaxtda aktivləşdirərək, Retatrutid mədə-bağırsaq hormonlarının ifrazının daha əhatəli tənzimlənməsini təmin edir və bununla da mədə-bağırsaq traktının fəaliyyətinə təsir göstərir. Mədə boşalma sürətini və bağırsaq hərəkətliliyini modulyasiya edərək, çəki və qanda qlükoza nəzarətinə kömək etməklə qida maddələrinin sürətli udulmasını azalda bilər.
Mədə-bağırsaqda metabolik mühitin yaxşılaşdırılması: mədə-bağırsaq traktında hormon ifrazını tənzimləməklə, Retatrutid həmçinin mədə-bağırsaq traktında metabolik mühiti yaxşılaşdırır. Faydalı bağırsaq bakteriyalarının böyüməsini və metabolizmini təşviq edir və bağırsaq maneə funksiyasını modulyasiya edir. Bu dəyişikliklər bədənin ümumi metabolik vəziyyətinə daha çox təsir göstərə bilər. Enerji mübadiləsinə və qan qlükoza tənzimlənməsinə təsirləri ilə sinergik şəkildə işləyən bu mexanizmlər birlikdə piylənmə və əlaqəli metabolik pozğunluqlara qarşı terapevtik təsirlərə kömək edir.
Retatrutidin tətbiqləri hansılardır?
Obezitenin müalicəsi
Əhəmiyyətli Arıqlama Təsirləri: Çoxsaylı klinik sınaqlar Retatrutidin piylənmə müalicəsində effektivliyini nümayiş etdirir. Jastreboff AM tərəfindən 338 böyükləri əhatə edən 2-ci ikiqat kor, randomizə edilmiş, plasebo-nəzarətli sınaqda iştirakçılar 48 həftə ərzində müxtəlif dozalarda həftəlik Retatrutid və ya plasebo qəbul etdilər. Nəticələr göstərdi ki, 24-cü həftədə 1 mq qəbul edən qrup orta hesabla 7,2%, 4 mq kombinasiya qrupu 12,9%, 8 mq kombinasiya qrupu 17,3%, 12 mq qəbul edən qrup isə 17,5%, plasebo qrupu isə yalnız 1,6% itirdi. 48-ci həftədə 1 mq olan qrup orta hesabla 8,7% çəki itkisinə nail oldu, 4 mq kombinasiya qrupu 17,1%, 8 mq birləşmə qrupu 22,8%, 12 mq qəbul edən qrup 24,2% və plasebo qrupu 2,1% itirdi. 4 mq, 8 mq və 12 mq Retatrutid qəbul edən iştirakçılar arasında müvafiq olaraq 92%, 100% və 100% 5% və ya daha çox kilo itkisinə nail olmuşdur. 75%, 91% və 93% 10% və ya daha çox kilo itkisinə nail oldu. və 60%, 75% və 83% plasebo qrupunda 27%, 9% və 2% ilə müqayisədə 15% və ya daha çox çəki itkisinə nail oldu. Bu məlumatlar Retatrutidin obez xəstələr üçün çəki azaltmada effektivliyini qəti şəkildə nümayiş etdirir [4].
Tip 2 Diabet Müalicəsi
Glisemik Nəzarət Effektivliyi: Lopez DC et al. Retatrutidin tip 2 diabetli xəstələrdə glisemik nəzarətə müsbət təsir etdiyini göstərir. 353 iştirakçının iştirak etdiyi sınaqda Retatrutid plasebo ilə müqayisədə qlikasiya olunmuş hemoglobini (HbA1c) 1,64% azaldıb. Bu, Retatrutidin 2-ci tip diabetli xəstələrdə qan qlükoza səviyyəsini azaltmaqda effektivliyini nümayiş etdirir və bununla da klinik nəticələrin yaxşılaşmasına kömək edir [7].
Birləşdirilmiş mexanizmin üstünlüyü: Retatrutid birləşmiş agonist mexanizmi vasitəsilə tək reseptor agonistləri üzərində unikal üstünlük təklif edərək, çoxsaylı reseptorlara təsir göstərir. O, yalnız insulin ifrazını stimullaşdırmaqla qanda qlükoza səviyyəsini aşağı salmır, həm də insulin həssaslığını artırır, bədən hüceyrələrinə hərtərəfli glisemik nəzarət üçün insulindən daha effektiv istifadə etməyə imkan verir. Onun çəki azaldıcı təsiri tip 2 diabetli xəstələrdə metabolik vəziyyəti daha da yaxşılaşdırır, çünki piylənmə bu vəziyyət üçün əhəmiyyətli risk faktorudur və çəki itkisi qan qlükozasının daha yaxşı idarə olunmasını asanlaşdırır [5].
Alkoqolsuz Yağlı Qaraciyər Xəstəliyinin Müalicəsi
Qaraciyərdə yağ tərkibinin azaldılması: Retatrutid, metabolik disfunksiya ilə əlaqəli qaraciyər yağlanması xəstəliyi (MDAFLD) və qaraciyər yağının miqdarı ≥10% olan xəstələrdə qaraciyər yağ tərkibini azaltmaq qabiliyyətini nümayiş etdirdi. Randomize, ikiqat kor, plasebo-nəzarətli sınaqda 98 iştirakçı 48 həftə ərzində həftəlik Retatrutid (1 mq, 4 mq, 8 mq və ya 12 mq) dərialtı inyeksiya və ya plasebo qəbul etmək üçün təsadüfi olaraq təyin edildi. Nəticələr göstərdi ki, 24-cü həftədə qaraciyər yağının tərkibində ilkin göstəriciyə nisbətən orta dəyişiklik plasebo qrupunda +0,3%-lə müqayisədə 1 mq qrupunda -42,9%, 4 mq qrupunda -57,0%, 8 mq qrupunda -81,4% və 12 mq qrupunda -82,4% olmuşdur. Bu tapıntılar göstərir ki, Retatrutid qaraciyər yağ tərkibini əhəmiyyətli dərəcədə azaldır, alkoqolsuz yağlı qaraciyər xəstəliyi üçün potensial terapevtik dəyər nümayiş etdirir [8].
Qaraciyərin metabolik funksiyasının yaxşılaşdırılması: Retatrutid enerji və lipid mübadiləsini tənzimləməklə qaraciyərin metabolik funksiyasını gücləndirir. O, qaraciyər yağlarının oksidləşməsini və parçalanmasını təşviq edir, qaraciyərdə yağ yığılmasını azaldır, qaraciyərdə iltihablı reaksiyaları və oksidləşdirici stress səviyyələrini modulyasiya edir və NAFLD-nin inkişafında müəyyən inhibitor təsir göstərir və bununla da xəstələrin qaraciyər sağlamlığını qoruyur.
Nəticə
GLP-1R/GIPR/GCGR-nin üçlü reseptor agonisti kimi Retatrutid çox məqsədli sinergetik mexanizm vasitəsilə metabolik tənzimləyici təsir göstərir. Onun təsirləri iştahı yatırmaq və mədə boşalmasını gecikdirmək üçün GLP-1R-nin aktivləşdirilməsini əhatə edir, bununla da enerji qəbulunu azaldır; insulin ifrazını artırmaq və insulinə həssaslığı artırmaq üçün GIPR-ni aktivləşdirmək; və yağ yığılmasını azaltmaq üçün qaraciyərdə qlükoza və lipid mübadiləsini tənzimləyərkən lipoliz və enerji xərclərini təşviq etmək üçün GCGR-nin aktivləşdirilməsi. Bu üçlü sinergiya güclü glisemik nəzarət, əhəmiyyətli çəki itkisi və təkmilləşdirilmiş lipid və qaraciyər yağ metabolizması daxil olmaqla hərtərəfli təsirlərə nail olur. Onun əsas dəyəri piylənmənin müalicəsində, maksimum 48 həftəlik 24,2% itki ilə dozadan asılı çəki azalmasına nail olmaqdır. 2-ci tip şəkərli diabet üçün o, glisemik hemoglobini effektiv şəkildə azaldır və glisemik homeostazı yaxşılaşdırır. Metabolik disfunksiya ilə əlaqəli yağlı qaraciyər xəstəliyində, qaraciyər yağ tərkibini əhəmiyyətli dərəcədə azaldır və bir çox metabolik pozğunluqlarda güclü effektivliyini nümayiş etdirir.
Müəllif haqqında
Yuxarıda qeyd olunan materialların hamısı Cocer Peptides tərəfindən araşdırılmış, redaktə edilmiş və tərtib edilmişdir.
Elmi Jurnalın Müəllifi
Arun J. Sanyal qaraciyər xəstəlikləri, xüsusilə alkoqolsuz yağlı qaraciyər xəstəliyi (NAFLD) və alkoqolsuz steatohepatit (NASH) üzrə ixtisaslaşmış hepatoloq və tədqiqatçıdır. O, 1989-cu ildən fakültə üzvü olduğu Virginia Commonwealth Universiteti Tibb Məktəbi ilə bağlıdır. Sanyal Cell Metabolism, Nature Medicine, The New England Journal of Medicine və The Lancet kimi aparıcı jurnallarda təxminən 1000 nəşrin müəllifidir. Onun işinə 104.000 dəfədən çox istinad edilib ki, bu da onun hepatologiya sahəsinə əhəmiyyətli təsirini əks etdirir. O, 1995-ci ildən bəri Milli Səhiyyə İnstitutu tərəfindən davamlı olaraq maliyyələşdirilir və dörd aktiv NIH qrantının əsas tədqiqatçısıdır. Sanyal həmçinin klinik tədqiqatlardakı liderliyinə və qaraciyər xəstəlikləri üçün terapevtik strategiyaların hazırlanmasına verdiyi töhfələrə görə tanınıb. Arun J. Sanyal sitat istinadında qeyd edilmişdir [5].
