|
1 камплект (10 флаконаў)
| колькасць: | |
|---|---|
▎ Структура FOXO4-DRI
Крыніца: PubChem |
Паслядоўнасць: LTLRKEPASEIAQSILEAYSQNGWANRRSGGKRPPPRRRQRRKKRG Малекулярная формула: C 228H 388N 86O64 Малекулярная маса: 5358 г/моль PubChem CID: 168431240 Сінонімы: EX-A7431 |
▎ Даследаванне FOXO4-DRI
Якая даследчая база FOXO4-DRI?
Глыбокае даследаванне клеткавага старэння:
Пры бесперапынным паглыбленым вывучэнні механізму клеткавага старэння было ўстаноўлена, што клеткавае старэнне гуляе ключавую ролю ў многіх фізіялагічных працэсах, а таксама ва ўзнікненні і развіцці захворванняў. Старэючыя клеткі будуць назапашваць і вылучаць розныя цітокіны і медыятары запалення, уплываючы на функцыі навакольных клетак і, такім чынам, прыводзячы да зніжэння функцый тканін і органаў. Такім чынам, пошук метадаў умяшання ў працэс клеткавага старэння стаў гарачай кропкай даследаванняў.
Адкрыццё бялку FOXO4:
FOXO4 з'яўляецца членам сямейства бялкоў О (FOXO) і гуляе важную ролю ў розных біялагічных працэсах, такіх як рост клетак, дыферэнцыяцыя, апоптоз і рэакцыя на стрэс. Даследаванні паказалі, што FOXO4 цесна звязаны з клеткавым старэннем і можа ўплываць на працэс старэння клетак, рэгулюючы экспрэсію серыі генаў. Напрыклад, FOXO4 можа актываваць экспрэсію некаторых антыаксідантных генаў і генаў аднаўлення ДНК, павышаючы ўстойлівасць клеткі да акісляльнага стрэсу і пашкоджання ДНК, тым самым затрымліваючы клеткавае старэнне.
Скрынінг малых малекул злучэнняў:
Грунтуючыся на разуменні функцыі бялку FOXO4, навукоўцы пачалі адбіраць малыя малекулы злучэнняў, якія могуць рэгуляваць актыўнасць FOXO4. Яны спадзяваліся знайсці рэчыва з невялікімі малекуламі, якое магло б спецыфічна актываваць бялок FOXO4, такім чынам, аказваючы яго эфект супраць старэння і лячачы звязаныя з ім захворванні. Пасля вялікай колькасці эксперыментальных скрынінгаў і аптымізацый злучэнне з невялікімі малекуламі FOXO4-DRI было нарэшце выяўлена. Ён можа спецыфічна звязвацца з бялком FOXO4, актываваць яго сігнальны шлях уніз па плыні і гуляць ролю ў рэгуляцыі клеткавага старэння і звязаных з ім фізіялагічных функцый.
Які механізм дзеяння FOXO4-DRI?
1. Антивозрастной
FOXO4-DRI можа актываваць бялок FOXO4, а затым рэгуляваць клеткавы метабалізм, праліферацыі і працэсы апоптоза. Бялок FOXO4 гуляе важную рэгуляторную ролю ў клетках. Ён можа павысіць устойлівасць клеткі да стрэсу, рэгулюючы экспрэсію шэрагу наступных генаў, а таксама паменшыць клеткавае старэнне і пашкоджанне. Напрыклад, FOXO4 можа спрыяць экспрэсіі антыаксідантных ферментаў і зніжаць узровень унутрыклеткавых актыўных формаў кіслароду, такім чынам палягчаючы шкоду клеткам ад акісляльнага стрэсу [1, 2] . Акрамя таго, FOXO4 можа таксама рэгуляваць экспрэсію генаў, звязаных з клеткавым цыклам, інгібіраваць празмерную праліферацыю клетак і падтрымліваць нармальны метабалізм і функцыю клетак.
2. Механізм дзеяння пры гипогонадизме ў мужчын з познім пачаткам
Узаемадзеянне з FOXO4 і p53:
Мужчынскі гипогонадизм з познім пачаткам - гэта ўзроставае захворванне, і яго асноўным механізмам з'яўляецца дысфункцыя старэючых клетак Лейдыга ў яечках. Было ўстаноўлена, што транскрыпцыйны фактар FOXO4 forkhead box O (FOXO) спецыфічна экспрэсуецца ў клетках Лейдыга чалавека, і яго транслакацыя ў ядро ў пажылых людзей звязана са зніжэннем сінтэзу тэстастэрону. З'яўляючыся спецыфічным блокатором FOXO4, FOXO4-DRI селектыўна індукуе выключэнне ядраў p53 і апоптоз у старэючых клетках Лейдыга, парушаючы ўзаемадзеянне паміж FOXO4 і p53 [1].
Паляпшэнне микроокружения яечкаў:
У мышэй натуральнага ўзросту FOXO4-DRI можа палепшыць мікраасяроддзе яечкаў і палегчыць узроставы дэфіцыт тэстастэрону. Гэта сведчыць аб тым, што FOXO4-DRI можа аднаўляць нармальную функцыю тканін яечкаў, рэгулюючы сігнальны шлях, звязаны са старэннем клетак Лейдыга, тым самым павялічваючы ўзровень сакрэцыі тэстастэрону [1].
3. Механізм дзеяння пры фіброзе лёгкіх
Зніжэнне старэючых клетак і зніжэнне экспрэсіі SASP:
Фіброз лёгкіх - гэта прагрэсавальнае міжтканкавай захворванне лёгкіх з абмежаванымі магчымасцямі лячэння. Клеткавае старэнне лічыцца адным з патагенных фактараў фіброзу лёгкіх, і ліквідацыя старэючых клетак можа палепшыць функцыю лёгкіх. У мышынай мадэлі лёгачнага фіброзу, выкліканага блеаміцынам, FOXO4-DRI, падобна зацверджанаму прэпарату пірфенідону, можа паменшыць колькасць старэючых клетак, паніжаць экспрэсію звязанага са старэннем сакраторнага фенатыпу (SASP) і змякчыць марфалагічныя змены і адклад калагена, выкліканыя блеаміцынам [2].
Ўплыў на прапорцыю тыпаў клетак:
FOXO4-DRI можа павялічваць долю клетак альвеалярнага эпітэлія 2 тыпу (AEC2) і фібрабластаў і памяншаць долю міяфібрабластаў у мышынай мадэлі фіброзу лёгкіх, выкліканага блеаміцынам. У эксперыментах in vitro, у параўнанні з клеткавымі лініямі фібрабластаў лёгкіх мышэй і чалавека, FOXO4-DRI мае большую тэндэнцыю знішчаць миофибробласты, выкліканыя трансфармуючым фактарам росту-β (TGF-β) [2] ..
Рэгуляванне шляху ўзаемадзеяння рэцэптараў пазаклеткавага матрікса:
Інгібіруючы эфект FOXO4-DRI на міяфібрабласты прыводзіць да зніжэння рэгуляцыі шляху ўзаемадзеяння рэцэптараў пазаклеткавага матрыкса (ECM) пры фіброзе лёгкіх, выкліканым блеаміцынам. Гэта сведчыць аб тым, што FOXO4-DRI можа палепшыць паталагічны працэс фіброзу лёгкіх, рэгулюючы выпрацоўку і метабалізм ECM [2].
FOXO4-DRI палягчае фіброз лёгкіх (ФЛ), выкліканы блеаміцынам (BLM). (A) Схематычная дыяграма, якая ілюструе план эксперыменту. (B) Рэпрэзентатыўныя адсканаваныя выявы афарбоўвання гематоксилин-эозином (HE) і афарбоўвання трихромом па Массону зрэзаў лёгачнай тканіны.
Крыніца: PubMed [2]
Якія прымянення FOXO4-DRI?
1. Антивозрастной
FOXO4-DRI мае патэнцыйнае значэнне ў паляпшэнні ўзроставага функцыянальнага зніжэння. З узростам розныя органы і сістэмы арганізма будуць адчуваць розныя ступені старэння і функцыянальнага зніжэння, напрыклад, зніжэнне функцыі імуннай сістэмы, паслабленне функцыі сардэчна-сасудзістай сістэмы і зніжэнне функцыі нервовай сістэмы. Актывуючы бялок FOXO4, FOXO4-DRI можа затрымаць працэс клеткавага старэння, палепшыць жыццяздольнасць і функцыю клетак і, такім чынам, дапамагчы палепшыць агульны стан здароўя арганізма. Напрыклад, у мадэлі састарэлых мышэй лячэнне FOXO4-DRI можа значна палепшыць здольнасць да фізічных нагрузак і кагнітыўныя функцыі мышэй і знізіць з'яўленне захворванняў, звязаных з узростам [1, 2].
2. Лячэнне нейродегенеративных захворванняў
Сувязь са старэннем і смерцю нейронаў:
Нейрадэгенератыўныя захворванні, такія як хвароба Альцгеймера і хвароба Паркінсана, цесна звязаны са старэннем і гібеллю нейронаў. Пры гэтых захворваннях нейроны будуць пашкоджвацца рознымі фактарамі, такімі як акісляльны стрэс, запаленчая рэакцыя і агрэгацыя бялкоў, што прыводзіць да паступовай страты функцыі нейронаў і ў канчатковым выніку да парушэння кагнітыўных і рухальных функцый. Актывуючы сігнальны шлях FOXO4, FOXO4-DRI можа спрыяць выжыванню і аднаўленню нейронаў і павышаць іх устойлівасць да акісляльнага стрэсу і апоптотических сігналаў.
Бялок FOXO4 можа рэгуляваць экспрэсію некалькіх генаў у нейронах, у тым ліку антыаксідантныя ферменты, антыапоптычныя вавёркі, фактары росту нерваў і г. д. Павышэнне рэгуляцыі экспрэсіі гэтых генаў можа абараніць нейроны ад пашкоджання і спрыяць рэгенерацыі і аднаўленню нейронаў. Напрыклад, у мышынай мадэлі хваробы Альцгеймера лячэнне FOXO4-DRI можа паменшыць адклад амілаідных бялкоў, палепшыць функцыю нейронаў і запаволіць прагрэсаванне захворвання. У мадэлі хваробы Паркінсана FOXO4-DRI можа таксама абараняць дофамінергічныя нейроны і паляпшаць фізічныя здольнасці мышэй [3, 4] . Такім чынам, чакаецца, што FOXO4-DRI будзе выкарыстоўвацца ў лячэнні нейрадэгенератыўных захворванняў, каб запаволіць прагрэсаванне захворвання і палепшыць кагнітыўныя і рухальныя функцыі пацыентаў.
3. Прафілактыка і лячэнне сардэчна-сасудзiстых захворванняў
Абарона кардыяміяцытаў:
У сардэчна-сасудзістай сістэме FOXO4-DRI можа абараніць кардыяміяцыты ад акісляльнага стрэсу і апоптотических пашкоджанняў. Кардыяміяцыты з'яўляюцца асноўнымі функцыянальнымі клеткамі сэрца, іх пашкоджанне і гібель - адна з важных прычын сардэчна-сасудзістых захворванняў. FOXO4-DRI можа актываваць бялок FOXO4, павышаць экспрэсію антыаксідантных ферментаў, зніжаць узровень унутрыклеткавых актыўных формаў кіслароду ў кардыяміяцытах і палягчаць пашкоджанне кардыяміяцытаў акісляльным стрэсам. У той жа час FOXO4-DRI можа таксама спрыяць экспрэсіі антыапоптотических бялкоў, інгібіраваць актывацыю апоптотического сігнальнага шляху і абараняць кардыяміяцыты ад апоптоза [4] ..
Стымуляванне функцыі эндотелиальных клетак сасудаў:
FOXO4-DRI можа таксама спрыяць нармальнай функцыі сасудзістых эндотелиальных клетак і падтрымліваць стабільнасць і эластычнасць крывяносных сасудаў. Клеткі эндатэлю сасудаў з'яўляюцца важнай часткай сценкі крывяносных сасудаў, і іх ненармальная функцыя прывядзе да ўзнікнення сардэчна-сасудзістых захворванняў, такіх як павышэнне пранікальнасці сасудаў, трамбоз і атэрасклероз. FOXO4-DRI можа актываваць бялок FOXO4, рэгуляваць экспрэсію некалькіх генаў у эндотелиальных клетках сасудаў, спрыяць праліферацыі, міграцыі і аднаўленню эндотелиальных клетак сасудаў і падтрымліваць нармальную функцыю крывяносных сасудаў. Напрыклад, FOXO4-DRI можа павышаць экспрэсію фактару росту эндатэлю сасудаў (VEGF), спрыяць праліферацыі клетак эндатэлю сасудаў і ангіягенезу; ён таксама можа павышаць экспрэсію эндотелиальной синтазы аксіду азоту (eNOS), спрыяць выпрацоўцы аксіду азоту, пашыраць крывяносныя пасудзіны і зніжаць крывяны ціск [4].
Прафілактыка і лячэнне сардэчна-сасудзістых захворванняў:
Такім чынам, FOXO4-DRI дапамагае прадухіліць і лячыць сардэчна-сасудзістыя захворванні, такія як інфаркт міякарда, сардэчная недастатковасць і атэрасклероз. У жывёльнай мадэлі інфаркту міякарда лячэнне FOXO4-DRI можа паменшыць гібель кардыяміяцытаў, спрыяць аднаўленню тканіны міякарда і палепшыць працу сэрца. У мадэлі сардэчнай недастатковасці FOXO4-DRI можа інгібіраваць апоптоз кардыяміяцытаў, узмацняць скарачальнасці міякарда і паляпшаць помпавую функцыю сэрца. У мадэлі атэрасклерозу FOXO4-DRI можа паменшыць пашкоджанне клетак эндатэлю сасудаў, інгібіраваць запаленчую рэакцыю і знізіць рызыку атэрасклерозу [4].
У заключэнне, дзякуючы сваім механізмам дзеяння, уключаючы індукцыю апоптозу старэючых клетак, паляпшэнне мікраасяроддзя тканін і затрымку працэсу старэння, FOXO4-DRI паказвае патэнцыйную каштоўнасць прымянення ў галіне барацьбы са старэннем, лячэння гіпафункцыі яечкаў, радыяцыйна-індукаванага фіброзу лёгкіх, нейрадэгенератыўных захворванняў, а таксама прафілактыкі і лячэння сардэчна-сасудзістых захворванняў.
Пра аўтара
Усе вышэйзгаданыя матэрыялы даследаваны, адрэдагаваны і сабраны Cocer Peptides.
Навуковы часопіс Аўтар
Хань Х з'яўляецца даследчыкам, які працуе ў шэрагу вядомых устаноў, у тым ліку Акадэміі навук Цзянсі, Універсітэта Фудань, Універсітэта Хунань, Універсітэта Чжэнчжоў, Універсітэта навук аб Зямлі, Універсітэта Сычуань, Нацыянальнага ўніверсітэта Сінгапура, Міністэрства прыродных рэсурсаў Народнай Рэспублікі, Кітайскай акадэміі медыцынскіх навук - Пекінскага саюзнага медыцынскага каледжа, Пекінскага саюзнага медыцынскага каледжа, Цзян Сі Acad Sci, Гуйліньскага медыцынскага ўніверсітэта, Тунцзі універсітэт, медыцынскі універсітэт, універсітэт Цяньцзіня і паўночна-ўсходні педагагічны універсітэт - . Гэтыя адносіны падкрэсліваюць яго шырокую і разнастайную акадэмічную адукацыю.
Яго навуковыя інтарэсы ахопліваюць некалькі ключавых тэматычных катэгорый. Ён актыўна займаецца даследаваннямі ў галіне хіміі, навук аб навакольным асяроддзі і экалогіі, навукова-даследчай і эксперыментальнай медыцыны, анкалогіі, біяхіміі і малекулярнай біялогіі. Яго праца адлюстроўвае шырокі вопыт і значны ўклад у гэтыя вобласці. Хан Х пазначаны ў спасылцы на цытаванне [2].
