ARA-290 16mg

▎ ARA-290 Struktura

▎ ARA-290 Istraživanje

Koja je pozadina istraživanja ARA-290?  

Razvoj ARA-290 nastao je istraživanjem terapeutskog potencijala eritropoetina (EPO). Naučnici su otkrili da EPO ne samo da podstiče eritropoezu, već ima i funkcije zaštite tkiva kao što su anti-inflamacija i anti-apoptoza. Međutim, EPO-ova hematopoetska stimulacija može povećati viskozitet krvi i druge rizike, ograničavajući njegovu upotrebu u liječenju neanemičnih bolesti. Kako bi zadržali zaštitne efekte EPO-a i istovremeno izbjegli njegove hematopoetske nuspojave, istraživači su počeli dizajnirati derivate peptida, što je dovelo do stvaranja ARA-290.  

Uz dublje istraživanje, postepeno su prepoznate jedinstvene prednosti ARA-290 kao nehematopoetskog peptida. Aktivira protuupalne i signalne puteve za popravku tkiva vezivanjem na receptor za urođenu popravku (IRR), pokazujući obećavajuće efekte u liječenju dijabetičkih komplikacija, neuropatija i bubrežnih ozljeda. Ovi nalazi su postavili temelje za dalja istraživanja i kliničku primjenu ARA-290 i promovirali razvoj novih terapijskih strategija zasnovanih na peptidima izvedenim iz EPO.  

Koji je mehanizam djelovanja ARA-290?  

Protuupalni učinak: ARA-290 inhibira lučenje inflamatornih citokina, smanjujući na taj način inflamatorne odgovore, kao što je pokazano na višestrukim modelima bolesti. Na primjer, u mišjem modelu sistemskog eritematoznog lupusa (SLE), on smanjuje serumske koncentracije upalnih citokina IL-6, MCP-1 i TNF-α, poboljšavajući simptome SLE{#Dahan, A,2016} (Dahan A, 2016). U modelu nefrotoksičnosti izazvane cisplatinom, smanjuje proinflamatorne citokine TNFα, IL6 i IL1β, ublažavajući upalu bubrega ^[2] (Ghassemi-Barghi N, 2023). Njegov protuupalni mehanizam može uključivati ​​ciljanje na urođeni reparacijski receptor (IRR), heterodimer eritropoetinskog receptora i β-zajednički (CD131) receptor. Vezanje za IRR aktivira nizvodne protuupalne signalne puteve, čime se smanjuje upala ^[1].

Anti-apoptotički efekat: ARA-290 inhibira apoptozu ćelija i podstiče preživljavanje ćelija tkiva. U modelu dijabetičkog štakora, on potiskuje apoptozu bubrežnih tubularnih epitelnih stanica i smanjuje ekspresiju ključnih proteaza u apoptotičkom procesu, čime se postižu zaštitni efekti na bubrege. U modelima nefrotoksičnosti izazvane cisplatinom, regulira ekspresiju proteina povezanih s apoptozom kao što su Bax i Bcl-2, inhibira aktivnost kaspaze-3, smanjuje apoptozu stanica i ublažava oštećenje bubrežnih stanica izazvano cisplatinom ^[2].  

Antioksidativni efekat: ARA-290 inhibira oštećenja izazvana oksidativnim stresom i smanjuje proizvodnju štetnih supstanci kao što su reaktivne vrste kiseonika (ROS). U modelu bubrega dijabetičkog štakora, on potiskuje ekspresiju bubrežnih gena, smanjuje renalne razine ROS i smanjuje ekspresiju malondialdehida (MDA), ublažavajući oštećenje bubrega uzrokovano oksidativnim stresom. U studijama ateroskleroze, in vitro eksperimenti pokazuju da ARA-290 inhibira proizvodnju ROS u makrofagima pod upalnim stanjima, smanjujući oštećenje ćelija oksidativnim stresom.  

Regulacija funkcije imunoloških ćelija: ARA-290 reguliše funkciju imunoloških ćelija kao što su makrofagi. In vitro, inhibira inflamatornu aktivaciju makrofaga, istovremeno promovirajući njihovu fagocitnu funkciju prema apoptotičkim stanicama, pomažući u održavanju homeostaze imunološkog sistema i čišćenju apoptotičkih stanica kako bi se izbjegla upala uzrokovana njihovim nakupljanjem (Dahan A, 2016). U istraživanju ateroskleroze, ARA-290 inhibira migraciju makrofaga i stvaranje pjenastih ćelija, smanjujući taloženje lipida u vaskularnoj intimi i usporavajući napredovanje ateroskleroze.

Neuroprotektivni mehanizam: U mišjem modelu cerebralne ishemije, ARA-290 ispoljava neuroprotektivne efekte preko β-zajedničkog receptora (βCR). Značajno smanjuje apoptozu neurona i nivoe upalnih citokina u moždanom tkivu, poboljšavajući neurološke funkcije. Injekcija βCR ciljane siRNA značajno inhibira neuroprotektivne efekte ARA-290, što ukazuje da βCR igra ključnu ulogu u njegovom mehanizmu ^[3].  

Analgetski mehanizam: ARA-290 može imati analgetske efekte direktnim ciljanjem na periferne nociceptore. Studije pokazuju da specifično inhibira aktivnost TRPV1 kanala i ublažava mehaničku alodiniju izazvanu kapsaicinom, sugerirajući da ARA-290 može poslužiti kao novi antagonist kanala TRPV1, pružajući nove uvide u liječenje boli ^[4].  

Koje su primjene ARA-290?

Liječenje neuropatija

Ublažavanje bola i poboljšanje simptoma: ARA-290 efikasno ublažava neuropatski bol, posebno kod bolesti sa neuropatijom kao što su metabolizam i sarkoidoza. U kliničkim ispitivanjima na pacijentima sa sarkoidozom, ARA-290 je značajno poboljšao neuropatiju i simptome autonomnog živca, poboljšao kvalitetu života i smanjio rezultate boli, sa sličnim efektima kod pacijenata sa dijabetičkom neuropatijom. Njegov mehanizam uključuje vezivanje za urođeni reparaturni receptor (IRR), aktiviranje protuupalnih puteva i puteva popravljanja tkiva, regulaciju neurogene upale i ublažavanje boli ^{[1, 4]}.

Promocija regeneracije nervnih vlakana: ARA-290 promoviše regeneraciju nervnih vlakana. Kod pacijenata sa sarkoidozom, 28 uzastopnih dana liječenja ARA-290 izazvalo je regeneraciju malih nervnih vlakana rožnice, pokazujući sposobnost popravke specifičnih nervnih vlakana i potencijal za poboljšanje neurološke funkcije, iako nije imalo utjecaja na epidermalna nervna vlakna ^[1].  

Smanjenje nefrotoksičnosti  

Smanjena citotoksičnost i genotoksičnost: U modelima nefrotoksičnosti izazvane cisplatinom, ARA-290 značajno smanjuje cisplatin-induciranu citotoksičnost i genotoksičnost, kao što je smanjenje parametara oštećenja DNK u testovima kometa i frekvencije mikronukleusa, štiteći ćelijski genetski materijal i oštećenje ćelija ^[1].

Regulacija oksidativnog stresa i upale: ARA-290 poboljšava oksidativni stres izazvan cisplatinom smanjujući nivoe malondialdehida (MDA) i ROS i povećavajući aktivnost antioksidativnih enzima. Također ublažava upalu bubrega smanjenjem proinflamatornih citokina (npr. TNF-α, IL-6, IL-1β), štiteći od oštećenja bubrega uzrokovanih cisplatinom ^[1] .  

Inhibicija apoptoze: ARA-290 inhibira apoptozu izazvanu cisplatinom regulacijom gena i proteina povezanih s apoptozom (npr. smanjenjem ekspresije Caspase-3 i Bax, povećanjem ekspresije Bcl-2), održavanjem preživljavanja bubrežnih stanica i zadržavanjem potencijala za liječenje akutnih pacijenata ^{[1] ozljede bubrega}.  

Poboljšanje simptoma depresije  

Ublažavanje ponašanja sličnog depresiji: U mišjim modelima kroničnog nepredvidivog blagog stresa i hroničnog stresa od socijalnog poraza, dnevna primjena ARA-290 poboljšala je ponašanje nalik depresiji, uporedivo sa uobičajenim antidepresivom fluoksetinom. ARA-290 je pokazao antidepresivno djelovanje bez značajnog utjecaja na periferni hemoglobin ili crvena krvna zrnca ^[5].  

Regulacija imunih ćelija i upale: ARA-290 preokreće hronično povećanje učestalosti i broja CD11b⁺Ly6Ghi neutrofila i CD11b⁺Ly6Chi monocita u koštanoj srži i moždanim ovojnicama, kao i aktivaciju mikroglijalne depresije, obezbeđujući nove simptome depresiranja mikroglijalnih puteva i ublažavanje simptoma. za depresiju ^[5].  

Zaštita od dijabetesnog oštećenja bubrega  

Inhibicija apoptoze epitelnog epitela bubrega: ARA-290 inhibira apoptozu bubrežnih tubularnih epitelnih ćelija, smanjujući programiranu ćelijsku smrt i štiteći bubrežne ćelije.  

Poboljšanje markera bubrežne funkcije: ARA-290 smanjuje brzinu izlučivanja albumina u urinu kod dijabetičkih štakora, ublažava patološko oštećenje bubrega, poboljšava funkciju bubrega i odgađa napredovanje dijabetičke nefropatije.  

Liječenje sistemskog eritematoznog lupusa (SLE)  

Inhibicija proizvodnje autoantitijela i taloženja imunološkog kompleksa: ARA-290 značajno inhibira serumska antinuklearna antitijela (ANA) i anti-dvolančana DNK antitijela kod induciranog SLE miševa, smanjuje taloženje IgG i C3 u bubrezima, ublažava simptome nefritisa i poboljšava progresiju bolesti ^[6].  

Slika 1 Tretman ARA290 potisnuo je upalni odgovor kod SLE miševa izazvanih pristanom. (A) Nivoi IL-6, IL-10, MCP-1, IFN-γ, TNF-α, IL-12p70 i TGF-β u serumu nakon tretmana opisanog na slici 1 su otkriveni (n = 6). (B) Inflamatorna infiltracija makrofaga F4/80 je značajno potisnuta ARA 290 intervencijom u poređenju sa PBS kontrolom. (C) Težina slezine i limfnih čvorova izmjerena je nakon tretmana ARA290 kod SLE miševa (n = 6). Skalirane trake predstavljaju 30 μm.

Izvor:PubMed ^[6]

Smanjenje nivoa upalnih citokina: ARA-290 smanjuje serumske koncentracije upalnih citokina IL-6, MCP-1 i TNF-α kod SLE miševa, smanjujući upalu i ublažavajući simptome bolesti ^[6].  

Smanjena apoptoza: ARA-290 smanjuje broj apoptotičkih ćelija u bubrezima, štiti bubrežne ćelije i inhibira inflamatornu aktivaciju makrofaga, istovremeno promovišući njihovu fagocitozu apoptotičkih ćelija in vitro, regulišući imunološki sistem i zadržavajući potencijal za lečenje SLE ^[6].  

Ublažavanje toksičnosti hemoterapeutskih lijekova  

Smanjenje oštećenja DNK: U modelima citotoksičnosti izazvane doksorubicinom (DOX), ARA-290 značajno smanjuje oštećenje DNK izazvano DOX-om, kao što je smanjenje procenta repne DNK u analizama kometa i frekvencije mikronukleusa, zaštita ćelijskog genetskog materijala i smanjenje hemoterapeutskih oštećenja normalnih ćelija ^[7].  

Ublažavanje oksidativnog stresa i upale: ARA-290 ublažava DOX-indukovano oštećenje aktivnosti antioksidativnih enzima, smanjuje upalu i apoptozu, te štiti od DOX-induciranog oksidativnog stresa i oštećenja stanica, potencijalno uključujući srčane stanice, kako bi se ublažile nuspojave kod pacijenata s kemoterapijom ^[7].  

Prevencija i liječenje Alchajmerove bolesti  

Usporena patološka progresija i poboljšana kognicija: Rana primjena ARA-290 kod mladih APP/PS1 miševa (rani Alchajmerov model) usporava patološku progresiju β-amiloida (Aβ) i poboljšava kognitivne funkcije, naglašavajući njegov značaj za ranu intervenciju ^[8].

Regulacija funkcije monocita: ARA-290 posebno stimuliše stvaranje Ly6C⁻ koje patroliraju podskupovima monocita, povećava njihov nivo u cirkulaciji, promoviše klirens Aβ iz cerebralnih krvnih sudova, smanjuje opterećenje Aβ mozga i odlaže napredovanje bolesti. Međutim, manje je efikasan na modelima u kasnoj fazi (ostarjeli APP/PS1 miševi), naglašavajući važnost rane intervencije ^[8].  

Promocija zacjeljivanja dijabetičkih rana

Ubrzano zatvaranje rane: U modelima dijabetičkih incizijskih rana izazvanih streptozotocinom, lokalna primjena ARA-290 značajno ubrzava zatvaranje rane, skraćuje vrijeme reepitelizacije i poboljšava efikasnost zacjeljivanja rana ^[9] .  

Regulacija markera za obnavljanje tkiva: ARA-290 povećava sadržaj kolagena i proteina u tkivima za popravak, reguliše inzulin u serumu, glukozu u krvi, nivoe lipida, antioksidativni status i nivoe proinflamatornih citokina, stvarajući mikrookruženje pogodno za zacjeljivanje rana i pružajući nove strategije za liječenje dijabetičkog stopala ^[9].  

Pain Relief  

Inhibicija aktivnosti TRPV1 kanala: ARA-290 ublažava mehaničku alodiniju izazvanu kapsaicinom inhibiranjem aktivnosti kanala vaniloidnog podtipa 1 (TRPV1) potencijalnog prolaznog receptora, direktno ciljajući periferne nociceptore i pružajući nove terapijske ciljeve i pristupe za liječenje boli ^[4].  

Zaključak  

ARA-290 je polipeptid izveden iz EPO-a s protuupalnim, anti-apoptotičkim i antioksidativnim efektima. Može liječiti bol u metabolizmu i sarkoidozu, promovirati regeneraciju nervnih vlakana, boriti se protiv nefrotoksičnosti, SLE, depresije i ublažiti bol antagonizirajući TRPV1. S potencijalom u ranoj Alchajmerovoj intervenciji i drugim poljima, ima široke izglede za kliničku primjenu.

O autoru

Sve gore navedene materijale je istražio, uredio i sastavio Cocer Peptides.

Autor naučnog časopisa

Al-Onaizi, Mohammed je učenjak sa dubokom ekspertizom u oblasti biomedicine. Ima bliske veze sa nekoliko renomiranih akademskih i istraživačkih institucija, uključujući Institut za dijabetes Dasman (DDI), Univerzitet u Kuvajtu, Univerzitet Laval, Univerzitet Western (Univerzitet Zapadnog Ontarija) i Hebrejski univerzitet u Jerusalemu. Njegovi istraživački interesi su široki i pokrivaju neuronauke i neurologiju, biohemiju i molekularnu biologiju, imunologiju, psihijatriju i druge teme iz prirodnih nauka i biomedicine. Ove discipline su ključne za stjecanje dubljeg razumijevanja ljudskih fizioloških mehanizama, procesa bolesti i razvoja novih tretmana. Al-Onaizi, Mohammedovo istraživanje je postiglo značajne rezultate u osnovnim naukama i pružilo je vitalnu teorijsku podršku i praktične smjernice za kliničku medicinu i biomedicinska istraživanja. Al-Onaizi, Mohammed je naveden u referenci za citat [8].

▎ Relevantni citati

[1] Dahan A, Brines M, Niesters M, et al. Usmjeravanje na urođeni reparaturni receptor za liječenje neuropatije[J]. Pain Reports, 2016, 1(1):e566.DOI:10.1097/PR9.0000000000000566.

[2] Ghassemi-Barghi N, Ehsanfar Z, Mohammadrezakhani O, et al. Mehanistički pristup za zaštitni efekat ARA290, specifičnog liganda za eritropoetin/CD131 heteroreceptor, protiv nefrotoksičnosti izazvane cisplatinom, uključivanja apoptoze i puteva upale[J]. Inflamation, 2023,46(1):342-358.DOI:10.1007/s10753-022-01737-7.

[3] Wang R, Yang Z, Huang Y, et al. Peptid ARA290 izveden iz eritropoetina posreduje u zaštiti moždanog tkiva preko $eta$-uobičajenog receptora kod miševa sa cerebralnim ishemijskim moždanim udarom[J]. CNS Neuroscience & Therapeutics, 2024,30. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:268414491.

[4] Zhang W, Yu G, Zhang M. ARA 290 ublažava patofiziološku bol ciljajući TRPV1 kanal: Integracija između imunog sistema i nocicepcije[J]. Peptides, 2016,76:73-79.DOI:10.1016/j.peptides.2016.01.003.

[5] Xu G, Zou T, Deng L, et al. Neeritropoetski eritropoetin mimetički peptid ARA290 ublažava hronično stresom izazvano depresijsko ponašanje i upalu kod miševa[J]. Frontiers in Pharmacology, 2022, 13:896601.

DOI:10.3389/fphar.2022.896601.

[6] Huang B, Jiang J, Luo B, et al. Neeritropoetski peptid izveden iz eritropoetina štiti miševe od sistemskog eritematoznog lupusa[J]. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2018,22(7):3330-3339.DOI:10.1111/jcmm.13608.

[7] Shokrzadeh M, Etebari M, Ghassemi-Barghi N. Dizajnirani neeritropoetski peptid izveden iz eritropoetina, ARA290, smanjuje genotoksičnost izazvanu doksorubicinom i oksidativni stres[J]. Toksikologija in Vitro, 2020,66:104864.

DOI:10.1016/j.tiv.2020.104864.

[8] Al-Onaizi MA, Thériault P, Lecordier S, et al. Rana modulacija monocita neeritropoetskim peptidom ARA 290 usporava napredovanje patologije nalik AD[J]. Brain Behavior and Immunity, 2022, 99:363-382.

DOI:10.1016/j.bbi.2021.07.016.

[9] Mashreghi M, Bayrami Z, Sichani N, et al. In vivo istraživanje aktivnosti zacjeljivanja rana specifičnog liganda za urođeni receptor za popravku, ARA290, korištenjem životinjskog modela dijabetesa [M]. 2023.DOI:10.21203/rs.3.rs-2520194/v1.

SVI ČLANCI I INFORMACIJE O PROIZVODU DANE NA OVOM WEB SAJTU SU ISKLJUČIVO ZA ŠIRENJE INFORMACIJA I EDUKATIVNE SVRHE.  

Proizvodi koji se nalaze na ovoj web stranici namijenjeni su isključivo za in vitro istraživanja. In vitro istraživanja (latinski: *u staklu*, što znači u staklenom posuđu) se provode izvan ljudskog tijela. Ovi proizvodi nisu farmaceutski proizvodi, nisu odobreni od strane US Food and Drug Administration (FDA) i ne smiju se koristiti za prevenciju, liječenje ili liječenje bilo kojeg medicinskog stanja, bolesti ili bolesti. Zakonom je strogo zabranjeno unošenje ovih proizvoda u ljudsko ili životinjsko tijelo u bilo kojem obliku.