|
1 souprava (10 lahviček)
| Množství: | |
|---|---|
▎ ARA-290 Struktura
Zdroj: PubChem |
Sekvence: XEQLERALNSS vzorec 51CHNO84Molekulární 16: 21 Molekulová hmotnost: 1257,3 g/mol Číslo CAS: 1208243-50-8 PubChem CID: 91810664 Synonyma: Cibinetid |
▎ ARA-290 Výzkum
Jaké je pozadí výzkumu ARA-290?
Vývoj ARA-290 vzešel ze zkoumání terapeutického potenciálu erytropoetinu (EPO). Vědci zjistili, že EPO nejen podporuje erytropoézu, ale má také funkce chránící tkáně, jako je protizánětlivá a antiapoptóza. Hematopoetická stimulace EPO však může zvýšit viskozitu krve a další rizika, což omezuje jeho použití při léčbě neanemických onemocnění. Aby si EPO zachoval tkáňovou ochranu a zároveň se vyhnul hematopoetickým vedlejším účinkům, začali výzkumníci navrhovat deriváty peptidů, což vedlo k vytvoření ARA-290.
S hlubším výzkumem byly postupně rozpoznány jedinečné výhody ARA-290 jako nehematopoetického peptidu. Aktivuje protizánětlivé a tkáňové reparační signální dráhy vazbou na vrozený reparační receptor (IRR), což prokazuje slibné účinky při léčbě diabetických komplikací, neuropatií a poškození ledvin. Tato zjištění položila základ pro další výzkum a klinické aplikace ARA-290 a podpořila vývoj nových terapeutických strategií založených na peptidech odvozených od EPO.
Jaký je mechanismus účinku ARA-290?
Protizánětlivý účinek: ARA-290 inhibuje sekreci zánětlivých cytokinů, čímž snižuje zánětlivé reakce, jak bylo prokázáno na mnoha modelech onemocnění. Například na myším modelu systémového lupus erythematodes (SLE) snižuje sérové koncentrace zánětlivých cytokinů IL-6, MCP-1 a TNF-α, čímž zlepšuje symptomy SLE{#Dahan, A,2016} (Dahan A, 2016). V modelu nefrotoxicity indukované cisplatinou snižuje prozánětlivé cytokiny TNFα, IL6 a IL1β, čímž zmírňuje zánět ledvin [2] (Ghassemi-Barghi N, 2023). Jeho protizánětlivý mechanismus může zahrnovat zacílení na innate repair receptor (IRR), heterodimer erytropoetinového receptoru a β-common (CD131) receptoru. Vazba na IRR aktivuje downstream protizánětlivé signální dráhy, čímž potlačuje zánět [1].
Anti-apoptotický účinek: ARA-290 inhibuje buněčnou apoptózu a podporuje přežití tkáňových buněk. V modelu diabetického potkana potlačuje apoptózu renálních tubulárních epiteliálních buněk a snižuje expresi klíčových proteáz v apoptotickém procesu, čímž má protektivní účinky na ledviny. V modelech nefrotoxicity vyvolané cisplatinou reguluje expresi proteinů souvisejících s apoptózou, jako jsou Bax a Bcl-2, inhibuje aktivitu kaspázy-3, snižuje buněčnou apoptózu a zmírňuje poškození ledvinových buněk vyvolané cisplatinou [2]..
Antioxidační účinek: ARA-290 inhibuje poškození oxidativním stresem a snižuje produkci škodlivých látek, jako jsou reaktivní formy kyslíku (ROS). V modelu ledvin potkana s diabetem potlačuje expresi renálních genů, snižuje renální hladiny ROS a snižuje expresi malondialdehydu (MDA), čímž zmírňuje poškození ledvin vyvolané oxidačním stresem. Ve studiích aterosklerózy experimenty in vitro ukazují, že ARA-290 inhibuje produkci ROS v makrofázích za zánětlivých podmínek, čímž snižuje poškození buněk oxidativním stresem.
Regulace funkce imunitních buněk: ARA-290 reguluje funkci imunitních buněk, jako jsou makrofágy. In vitro inhibuje zánětlivou aktivaci makrofágů a zároveň podporuje jejich fagocytární funkci vůči apoptotickým buňkám, pomáhá udržovat homeostázu imunitního systému a čistí apoptotické buňky, aby se zabránilo zánětu způsobenému jejich akumulací (Dahan A, 2016). Při výzkumu aterosklerózy ARA-290 inhibuje migraci makrofágů a tvorbu pěnových buněk, snižuje ukládání lipidů ve vaskulární intimě a zpomaluje progresi aterosklerózy.
Neuroprotektivní mechanismus: V myším modelu cerebrální ischemie vykazuje ARA-290 neuroprotektivní účinky prostřednictvím β-společného receptoru (βCR). Významně snižuje apoptózu neuronů a hladiny zánětlivých cytokinů v mozkové tkáni, čímž zlepšuje neurologické funkce. Injekce siRNA cílené na βCR významně inhibuje neuroprotektivní účinky ARA-290, což naznačuje, že βCR hraje klíčovou roli v jejím mechanismu [3].
Analgetický mechanismus: ARA-290 může vykazovat analgetické účinky přímým zacílením na periferní nociceptory. Studie ukazují, že specificky inhibuje aktivitu kanálu TRPV1 a zmírňuje mechanickou alodynii vyvolanou kapsaicinem, což naznačuje, že ARA-290 může sloužit jako nový antagonista kanálu TRPV1, což poskytuje nové poznatky pro léčbu bolesti [4]..
Jaké jsou aplikace ARA-290?
Léčba neuropatií
Úleva od bolesti a zlepšení symptomů: ARA-290 účinně zmírňuje neuropatickou bolest, zejména u onemocnění s neuropatií, jako je diabetes a sarkoidóza. V klinických studiích u pacientů se sarkoidózou ARA-290 významně zlepšil neuropatii a symptomy autonomních nervů, zlepšil kvalitu života a snížil skóre bolesti, s podobnými účinky u pacientů s diabetickou neuropatií. Jeho mechanismus zahrnuje vazbu na vrozený reparační receptor (IRR), aktivaci protizánětlivých a tkáňových reparačních drah, regulaci neurogenního zánětu a zmírnění bolesti [1, 4].
Podpora regenerace nervových vláken: ARA-290 podporuje regeneraci nervových vláken. U pacientů se sarkoidózou vyvolalo 28 po sobě jdoucích dnů léčby ARA-290 regeneraci malých nervových vláken rohovky, což prokázalo schopnost reparace specifických nervových vláken a potenciál zlepšit neurologické funkce, ačkoli nemělo žádný účinek na epidermální nervová vlákna [1].
Snížení nefrotoxicity
Snížená cytotoxicita a genotoxicita: V modelech nefrotoxicity indukované cisplatinou ARA-290 významně snižuje cytotoxicitu a genotoxicitu indukovanou cisplatinou, jako je snížení parametrů poškození DNA v kometárních testech a frekvence mikrojader, ochrana buněčného genetického materiálu a zmírnění poškození ledvinových buněk [1].
Regulace oxidačního stresu a zánětu: ARA-290 zlepšuje oxidační stres vyvolaný cisplatinou snížením hladin malondialdehydu (MDA) a ROS a zvýšením aktivity antioxidačních enzymů. Také zmírňuje zánět ledvin snížením prozánětlivých cytokinů (např. TNF-α, IL-6, IL-1β), čímž chrání před poškozením ledvin vyvolaným cisplatinou [1] .
Inhibice apoptózy: ARA-290 inhibuje apoptózu indukovanou cisplatinou regulací genů a proteinů souvisejících s apoptózou (např. snížením exprese kaspázy-3 a Bax, zvýšením exprese Bcl-2), udržením přežití ledvinových buněk a udržením potenciálu pro léčbu pacientů s akutním poškozením ledvin [1].
Zlepšení symptomů deprese
Zmírnění chování podobného depresi: V myších modelech chronického nepředvídatelného mírného stresu a chronického stresu ze sociální porážky zlepšilo každodenní podávání ARA-290 chování podobné depresi, srovnatelné s běžným antidepresivem fluoxetinem. ARA-290 vykazoval antidepresivní účinky, aniž by významně ovlivnil periferní hemoglobin nebo červené krvinky [5].
Regulace imunitních buněk a zánětu: ARA-290 ruší chronický stresem indukovaný nárůst frekvence a počtu CD11b⁺Ly6Ghi neutrofilů a CD11b⁺Ly6Chi monocytů v kostní dřeni a mozkových plenách, stejně jako mikrogliální aktivaci, zmírňuje depresivní symptomy a poskytuje nové léčebné cesty prostřednictvím protizánětlivých účinků ..
Ochrana před diabetickým poškozením ledvin
Inhibice apoptózy renálních tubulárních epiteliálních buněk: ARA-290 inhibuje apoptózu renálních tubulárních epiteliálních buněk, snižuje programovanou buněčnou smrt a chrání renální buňky.
Zlepšení markerů renálních funkcí: ARA-290 snižuje rychlost vylučování albuminu močí u diabetických potkanů, zmírňuje renální patologické poškození, zlepšuje renální funkce a oddaluje progresi diabetické nefropatie.
Léčba systémového lupus erythematodes (SLE)
Inhibice produkce autoprotilátek a ukládání imunitního komplexu: ARA-290 významně inhibuje hladiny sérových antinukleárních protilátek (ANA) a protilátek proti dvouvláknové DNA u myší s indukovaným SLE, snižuje ukládání IgG a C3 v ledvinách, zmírňuje symptomy nefritidy a zlepšuje progresi onemocnění [6].
Obrázek 1 Léčba ARA290 potlačila zánětlivou odpověď u myší se SLE indukovaným pristanem. (A) Byly zjištěny hladiny IL‐6, IL‐10, MCP‐1, IFN‐γ, TNF‐α, IL‐12p70 a TGF‐β v séru po léčbě popsané na obrázku 1 (n = 6). (B) Infiltrace zánětlivého makrofága F4/80 byla významně potlačena intervencí ARA 290 ve srovnání s kontrolou PBS. (C) Hmotnost sleziny a lymfatických uzlin byla měřena po léčbě ARA290 u SLE myší (n = 6). Měřítko představuje 30 μm.
Zdroj:PubMed [6]
Snížení hladin zánětlivých cytokinů: ARA-290 snižuje sérové koncentrace zánětlivých cytokinů IL-6, MCP-1 a TNF-α u myší se SLE, snižuje zánět a zmírňuje symptomy onemocnění [6].
Snížená apoptóza: ARA-290 snižuje počet apoptotických buněk v ledvinách, chrání ledvinové buňky a inhibuje zánětlivou aktivaci makrofágů a zároveň podporuje jejich fagocytózu apoptotických buněk in vitro, reguluje imunitní systém a udržuje potenciál pro léčbu SLE [6].
Zmírnění toxicity chemoterapeutických léků
Snížení poškození DNA: V modelech cytotoxicity indukované doxorubicinem (DOX) ARA-290 významně snižuje poškození DNA indukované DOX, jako je snížení procenta ocasní DNA v kometárních testech a frekvence mikrojader, chrání buněčný genetický materiál a snižuje chemoterapeutické poškození normálních buněk [7].
Zmírnění oxidačního stresu a zánětu: ARA-290 zmírňuje DOX-indukované poškození aktivity antioxidačních enzymů, snižuje zánět a apoptózu a chrání před DOX-indukovaným oxidačním stresem a poškozením buněk, potenciálně včetně srdečních buněk, ke zmírnění nežádoucích účinků u pacientů s chemoterapií [7].
Prevence a léčba Alzheimerovy choroby
Zpomalená patologická progrese a zlepšení kognice: Včasné podání ARA-290 u mladých myší APP/PS1 (časný model Alzheimerovy choroby) zpomaluje patologickou progresi β-amyloidu (Aβ) a zlepšuje kognitivní funkce, což zdůrazňuje jeho význam pro včasnou intervenci [8].
Regulace funkce monocytů: ARA-290 specificky stimuluje tvorbu podskupin hlídkových monocytů Ly6C⁻, zvyšuje jejich cirkulující hladiny, podporuje clearance Aβ z mozkových krevních cév, snižuje zátěž Aβ v mozku a zpomaluje progresi onemocnění. Je však méně účinný u modelů v pozdním stádiu (ve věku myší APP/PS1), což podtrhuje důležitost včasné intervence [8].
Podpora hojení diabetických ran
Zrychlené uzavření rány: Na modelech potkanů s diabetickými řeznými ranami vyvolanými streptozotocinem lokální aplikace ARA-290 významně urychluje uzavření rány, zkracuje dobu reepitelizace a zlepšuje účinnost hojení ran [9] .
Regulace markerů reparace tkání: ARA-290 zvyšuje obsah kolagenu a bílkovin v reparačních tkáních, reguluje sérový inzulin, glukózu v krvi, hladiny lipidů, antioxidační stav a hladiny prozánětlivých cytokinů, čímž vytváří mikroprostředí přispívající k hojení ran a poskytuje nové strategie pro léčbu diabetických vředů na noze [9]..
Úleva od bolesti
Inhibice aktivity kanálu TRPV1: ARA-290 zmírňuje mechanickou alodynii vyvolanou kapsaicinem inhibicí aktivity vaniloidního kanálu podtypu 1 (TRPV1) s potenciálem přechodného receptoru, přímo se zaměřuje na periferní nociceptory a poskytuje nové terapeutické cíle a přístupy k léčbě bolesti [4].
Závěr
ARA-290 je polypeptid odvozený od EPO s protizánětlivými, antiapoptotickými a antioxidačními účinky. Může léčit bolest při cukrovce a sarkoidóze, podporovat regeneraci nervových vláken, bojovat proti nefrotoxicitě, SLE, depresi a zmírňovat bolest antagonizací TRPV1. S potenciálem v časné intervenci Alzheimerovy choroby a dalších oblastech má široké vyhlídky na klinické použití.
O autorovi
Všechny výše uvedené materiály jsou zkoumány, upravovány a sestavovány společností Cocer Peptides.
Autor vědeckého časopisu
Al-Onaizi, Mohammed je učenec s hlubokými odbornými znalostmi v oblasti biomedicíny. Má úzké vazby s několika renomovanými akademickými a výzkumnými institucemi, včetně Dasman Diabetes Institute (DDI), Kuwait University, Laval University, Western University (University of Western Ontario) a Hebrejské univerzity v Jeruzalémě. Jeho výzkumné zájmy jsou široké, pokrývají neurovědy a neurologii, biochemii a molekulární biologii, imunologii, psychiatrii a další témata v biologických vědách a biomedicíně. Tyto disciplíny jsou klíčové pro hlubší porozumění lidským fyziologickým mechanismům, chorobným procesům a vývoji nových léčebných postupů. Al-Onaizi, Mohammedův výzkum dosáhl významných výsledků v základních vědách a poskytl zásadní teoretickou podporu a praktické vedení pro klinickou medicínu a biomedicínský výzkum. Al-Onaizi, Mohammed je uveden v citaci [8].
