|
1 souprava (10 lahviček)
| Množství: | |
|---|---|
▎ Struktura PT 141
Zdroj: PubChem |
Sekvence: Ac-Nle-cyklo(DHFRWK)-OH vzorec 50CHNO68Molekulární 14: 10 Molekulová hmotnost: 1025,2 g/mol Číslo CAS: 189691-06-3 PubChem CID: 9941379 Synonyma: Bremelanotid |
▎ PT 141 Výzkum
Jaké je pozadí výzkumu PT 141?
PT 141 je syntetický peptidový analog a agonista melanokortinových receptorů, včetně MC3R a MC4R, které jsou převážně exprimovány v centrálním nervovém systému [1] . Objev PT 141 přinesl novou naději pro léčbu sexuální dysfunkce. Dřívější studie na něm ukázaly, že podávání PT 141 potkanům a subhumánním primátům vedlo k erekci penisu. Po systémovém podání potkanům byla aktivace neuronů v hypotalamu prokázána zvýšením imunoreaktivity c-Fos. Neurony ve stejné oblasti centrálního nervového systému by absorbovaly virus pseudovztekliny injikovaný do corpus cavernosum krysího penisu [1] . PT 141 má potenciál léčit sexuální dysfunkci. Studie ukázaly, že po podání PT 141 normálním mužům a pacientům s erektilní dysfunkcí došlo k rychlému a na dávce závislému zvýšení erektilní aktivity. Tyto výsledky naznačují, že PT 141 má velký potenciál jako nová léčba sexuální dysfunkce [1].
Jaký je mechanismus, kterým PT 141 působí na melanokortinové receptory?
Specifický mechanismus, kterým PT 141 (bremelanotid) působí na melanokortinové receptory, je poměrně složitý a jeho mechanismus je podrobně rozpracován:
Systém melanokortinových receptorů se skládá z melanokortinových peptidů, jedinečných receptorů, přídatných proteinů a endogenních antagonistů. Melanokortinové peptidy jsou malé peptidové hormony, které byly studovány za různých fyziologických a patologických podmínek. V současné době je známo pět typů melanokortinových receptorů, které jsou distribuovány v centrálním nervovém systému a některých periferních tkáních. Melanokortinové receptory spřažené s G proteinem obvykle přenášejí signály prostřednictvím adenylátcyklázy a dalších downstream signálních drah. V závislosti na ligandu, povrchové expresi melanokortinového receptoru, době obsazení receptoru, přidružených proteinech, typu buňky a dalších parametrech jsou signální dráhy komplexní a pleiotropní. Ačkoli všech pět melanokortinových receptorů je spojeno s Gs, mohou být příležitostně také spojeny s Gq nebo Gi [2].
Vazba PT 141 na melanokortinové receptory:
PT 141 je peptidový analog. Jako agonista melanokortinového receptoru se může vázat na centrální melanokortinové receptory. PT 141, jako syntetický peptidový analog hormonu stimulujícího α-melanocyty, je agonistou melanokortinových receptorů včetně MC3R a MC4R, které jsou exprimovány hlavně v centrálním nervovém systému [1] .
Účinky na samice potkanů:
U samic potkanů PT 141 selektivně stimuluje námluvy, aniž by ovlivnil lordózu, rytmus nebo jiné sexuální chování. PT 141 nezpůsobuje systémovou motorickou aktivaci a neovlivňuje vnímání sexuálních odměn. To naznačuje, že centrální melanokortinový systém je důležitý při regulaci ženské sexuální touhy. Selektivní farmakologický účinek na apetitivní sexuální chování potkaních samic nebyl nikdy předtím popsán, což také činí PT 141 potenciálně prvním identifikovaným lékem schopným léčit poruchy sexuální touhy u samic [3]..
Účinky na krysy a subhumánní primáty: Podávání PT 141 krysám a subhumánním primátům vede k erekci penisu. Systémové podávání PT 141 aktivuje neurony v hypotalamu potkanů, což se projevuje zvýšením imunoreaktivity c-Fos. Neurony ve stejné oblasti hypotalamu přijmou virus pseudovztekliny vstříknutý do corpus cavernosum krysího penisu [3]..
Účinky na muže:
Podávání PT 141 normálním mužům a pacientům s erektilní dysfunkcí vede k rychlému a na dávce závislému zvýšení erektilní aktivity. Výsledky naznačují, že se očekává, že PT 141 se stane novou léčbou sexuální dysfunkce [3]..
Účinky na ženy: U premenopauzálních žen s poruchou sexuálního vzrušení po jednorázovém intranazálním podání Bremelanotidu (tj. PT 141) více žen hlásilo střední nebo vysokou úroveň sexuální touhy. Ve srovnání s placebem byl po léčbě Bremelanotidem zjevnější trend pozitivních odpovědí, pokud jde o pocity vzrušení genitálií. Mezi ženami, které se pokusily o pohlavní styk do 24 hodin po léčbě, bylo významně více žen spokojenějších s úrovní sexuálního vzrušení po užití Bremelanotidu ve srovnání s placebem. Po podání Bremelanotidu však nedošlo k žádné významné změně vaginální vazokongesce při sledování pornografických videí [4]..
Závěrem lze říci, že jako agonista melanokortinového receptoru PT 141 vazbou na melanokortinové receptory vyvolává různé fyziologické účinky u zvířecích modelů a lidí, zejména hraje důležitou roli při regulaci sexuální funkce.
Účinky dávka-odpověď PT-141 na sexuální chování ve dvoupatrových komorách. (Nahoře) Účinky na žádosti u žen, které byly primárně imunizovány estrogenem a progesteronem (EP) nebo samotným estrogenem (samotný E). Post hoc testy odhalily, že jak dávky 100 g/kg, tak 200 g/kg významně zvýšily počet žádostí ve srovnání s kontrolami léčenými fyziologickým roztokem (hodnoty P < 0,05). (Střední) Účinky na stimulaci u samic očkovaných samotným EP nebo E. (dole) Účinky na kvocienty lordózy u samic imunizovaných samotným EP nebo E. Data jsou průměry SEM. *, P ＜0,05 z kontroly.
Zdroj:PubMed [3]
Jaké jsou konkrétní potenciální přínosy PT 141 pro mužskou nízkou sexuální touhu a potíže s erekcí?
Zlepšení erektilní funkce:
Četné studie prokázaly, že PT 141 má určitý terapeutický účinek na mužskou erektilní dysfunkci. V některých klinických studiích bylo například zjištěno, že je schopen vyvolat erekci penisu [5] (Shadiack AM, 2007). Ve studii fáze IIb u pacientů s diabetem mužského pohlaví s erektilní dysfunkcí byli pacienti náhodně rozděleni do skupin dostávajících placebo nebo různé dávky PT 141. Výsledky ukázaly, že ve skupinách s vyššími dávkami PT 141 (12,5 mg a 15 mg) došlo k významnému zlepšení v doméně erektilní funkce (EF) mezinárodního indexu [II] erektilní skupiny ve srovnání s jasným rozdílem erektilní funkce (II) oproti placebu .
Mechanismus, kterým PT 141 zlepšuje erektilní funkci, může souviset s jeho úlohou jako melanokortinergního léku, který se váže na melanokortinové receptory v centrálním nervovém systému, zejména v hypotalamu. Tato vazba může regulovat nervové dráhy související s erekcí, a tak podporovat erekci penisu [5] .
Dobrá snášenlivost a bezpečnost:
Podle klinických zkušeností s Bremelanotidem je podávání agonistů melanokortinu (např. Bremelanotide) dobře tolerováno [6] . Nesouvisí s hypotenzí pozorovanou u současných inhibitorů fosfodiesterázy-5 používaných k léčbě erektilní dysfunkce.
Studie klinického účinku:
Hodnocení u zdravých mužů a pacientů s erektilní dysfunkcí:
Po subkutánním podání zdravým mužským subjektům a pacientům s erektilní dysfunkcí (ED), kteří hlásili nedostatečnou odpověď na Viagru, byl hodnocen cyklický heptapeptidový melanokortinový analog PT 141 [7] (Rosen RC, 2004). Dávky v rozmezí od 0,3 do 10 mg byly podávány zdravým mužským subjektům a dávky vyšší než 1,0 mg vyvolaly statisticky významnou erektilní odpověď. Pacienti s ED dostávali placebo, 4 nebo 6 mg PT 141 ve zkříženém provedení za přítomnosti vizuální sexuální stimulace (VSS). Při obou dávkách byla erektilní odpověď vyvolaná PT 141 statisticky významná. PT 141 byl bezpečný a dobře tolerovaný v obou studiích. U pacientů, kteří neměli adekvátní odpověď na inhibitory PDE5, erektilní potenciál, snášenlivost a schopnost PT 141 způsobit významnou erekci naznačují, že PT 141 může poskytnout další možnost léčby ED pro potenciálně široké spektrum pacientů.
Účinek kombinace se sildenafilem:
Devatenácti pacientům s erektilní dysfunkcí, kteří sami uvedli odpověď na Viagru nebo Levitru, bylo podáno 25 mg sildenafilu a 7,5 mg intranazálně PT 141, 25 mg sildenafilu a intranazální placebo sprej a placebo tablety a intranasální placebo sprej v randomizovaném zkříženém designu [8] (Diamond 2005). Erektilní odpověď na dvě 30minutové vizuální sexuální stimulace byla hodnocena pomocí RigiScan. Výsledky ukázaly, že erektilní odpověď navozená kombinací PT 141 a sildenafilu byla významně vyšší než ta, kterou vyvolal samotný sildenafil. Kombinace byla bezpečná a dobře tolerovaná, aniž by způsobila nové nežádoucí účinky nebo zvýšení frekvence nebo závažnosti nežádoucích účinků. Závěrem je, že kombinace intranazálních inhibitorů PT 141 a fosfodiesterázy 5 může poskytnout možnost léčby pro pacienty, kteří jsou neúčinní nebo špatně snášejí vyšší dávky monoterapie.
Použití PT 141 má velký význam v mnoha ohledech, zejména přináší novou naději mnoha pacientům v oblasti sexuálního zdraví. Pro premenopauzální ženy trpící získanou a generalizovanou poruchou hypoaktivní sexuální touhy (HSDD) je PT 141 velkým průlomem. Dříve takoví pacienti často v každodenním životě snášeli psychický tlak způsobený nízkou sexuální touhou, který těžce ovlivňoval jejich emocionální stav a intimní vztahy s partnery. Vznik PT 141 tuto situaci změnil. Regulací cest v mozku zapojených do sexuální reakce výrazně zlepšuje sexuální touhu pacientů. Údaje z klinického výzkumu ukazují, že po použití Bremelanotidu jsou zjevné rozdíly v průměrných změnách indexu ženské sexuální funkce – doména touhy (FSFI-D) a skóre 13. položky škály ženské sexuální tísně – touha/vzrušení/orgasmus (FSDS-DAO) od výchozího stavu do konce studie (EOS).
To intuitivně odráží jeho pozitivní účinky na zvýšení sexuální touhy pacientek a zmírnění souvisejícího utrpení, výrazně zlepšuje kvalitu života premenopauzálních žen s HSDD a pomáhá jim znovu získat sebevědomí a radost ze života.
Navíc PT 141 také vykazuje potenciální pozitivní účinky na mužskou sexuální dysfunkci. Pokud jde o zlepšení mužské nízké sexuální touhy, mnoho pacientů hlásilo významný nárůst po jeho užití, protože byli schopni znovu získat svůj zájem o sexuální aktivitu. A pokud jde o potíže s erekcí, u některých pacientů se po použití do určité míry zlepšila erektilní funkce, čímž se zesílil účinek erekce penisu, což jim umožnilo plynuleji dokončit sexuální chování v sexuálním životě a zlepšilo se jejich sexuální prožívání.
To nepochybně uvolňuje fyzickou i psychickou zátěž mužské skupině, která se dlouhodobě trápí sexuální dysfunkcí, napravuje psychická traumata způsobená poruchami sexuálních funkcí a také pomáhá udržovat harmonii a stabilitu rodinných vztahů.
Z makroskopického hlediska lékařského výzkumu poskytuje použití PT 141 cenný praktický důkaz pro hloubkový průzkum mechanismů souvisejících s lidským sexuálním zdravím.
Výzkumný proces jeho mechanismu účinku podnítil výzkumníky k hlubšímu zkoumání nervových drah v mozku souvisejících se sexuální reakcí, melanokortinovými receptory atd., čímž podpořili pokrok základního výzkumu v oblasti sexuálního zdraví, položili základy pro vývoj dalších léčebných metod a léků na sexuální dysfunkci, dále obohatili lékařskou pokladnici a učinili solidní krok vpřed pro problémy sexuální medicíny v sexuální medicíně.
O autorovi
Všechny výše uvedené materiály jsou zkoumány, upravovány a sestavovány společností Cocer Peptides.
Autor vědeckého časopisu Pfaus JG významný akademik sdružený s řadou prestižních institucí, včetně Univerzity Karlovy v Praze, Českého národního ústavu duševního zdraví, Universidad Veracruzana, Concordia University v Kanadě, Rockefellerovy univerzity a University of British Columbia. Jeho výzkum pokrývá široké spektrum oborů, především se zaměřuje na behaviorální vědy, neurovědy a neurologii, psychologii, endokrinologii a metabolismus a urologii a nefrologii.
V oblasti Behavioral Sciences zkoumá Pfaus komplexní chování a jejich základní mechanismy. Jeho práce v Neurosciences & Neurology se ponoří do struktury a funkce nervového systému a přispívá k pochopení neurologických poruch a kognitivních procesů. V rámci psychologie by jeho výzkum mohl zkoumat vzorce chování a duševní procesy a nabízet pohledy na lidské chování a duševní zdraví. V Endocrinology & Metabolism zkoumá hormonální systémy a metabolické procesy, které potenciálně spojují tyto biologické funkce s chováním. Jeho práce v urologii a nefrologii by se mohla zaměřit na fyziologické a patologické aspekty močového systému a ledvin, případně prozkoumat, jak tyto systémy interagují s jinými tělesnými funkcemi a chováním.
Během své kariéry James G. Pfaus pravděpodobně publikoval řadu prací a významně přispěl vědecké komunitě, překlenoval propasti mezi různými vědními obory a podporoval interdisciplinární výzkum. Jeho práce nejen posouvá teoretické chápání těchto disciplín, ale má také praktické důsledky pro zdravotnictví a vývoj terapeutických intervencí. Pfaus JG je uveden v odkazu na citaci [3].
