|
1 sæt (10 hætteglas)
| Mængde: | |
|---|---|
▎ PE 22-28 Struktur
Kilde: PubChem |
Sekvens: GVSWGLR Molekylformel: C 35H 55N 11O9 Molekylvægt: 773,9 g/mol CAS-nummer: 1801959-12-5 PubChem CID:165437303 Synonymer: PE 22-28 (acetat) |
▎ PE 22-28 Forskning
Hvad er forskningsbaggrunden for PE 22-28?
Forskning i PE 22-28 stammer fra udforskningen af terapeutiske mål for depression. I 2006 blev TREK-1-proteinet identificeret som et potentielt mål for depressionsbehandling. Undersøgelser viste, at sletning af TREK-1-genet i mus forbedrede serotonin-neurotransmissionseffektiviteten, gjorde dem modstandsdygtige over for depression og reducerede signifikant corticosteronniveauer under stress, hvilket indikerer, at inhibering af denne kanal kan bruges til depressionsbehandling. Efterfølgende forskning viste, at Sortilin-proteinet regulerer TREK-1-kanalaktiviteten, og Sortilin og TREK-1 er stærkt udtrykt i hjerneområder forbundet med depression, hvilket giver en retning for udvikling af antidepressive lægemidler.
På denne baggrund designede forskere peptidet Spadin (PE 12-28) i 2010 for at teste dets regulering af TREK-1-kanalen og antidepressivt potentiale. Gennem dybdegående undersøgelser af korte analoger af Spadin blev 7-aminosyre-peptidet PE 22-28 (Mini-Spadin) med succes syntetiseret i 2017. Dets forsknings- og udviklingsrejse repræsenterer en kontinuerlig søgen efter effektive hæmmere af TREK-1-kanalen til behandling af depression.
Hvad er virkningsmekanismen for PE 22-28?
Effekter på TREK-1-kanalen
Høj specificitet og affinitet: In vitro undersøgelser med patch-clamp-teknikker på hTREK-1/HEK-celler viste, at PE 22-28 udviser bedre specificitet og affinitet for TREK-1-kanalen sammenlignet med Spadin. Specifikt har PE 22-28 en IC50 (halvmaksimal inhiberende koncentration) på 0,12 nM, mens Spadin har en IC50 på 40-60 nM. Dette indikerer, at PE 22-28 mere effektivt kan binde til TREK-1 kanalen og derved regulere dens funktion [1].
Kanalaktivitetsregulering: Under de samme eksperimentelle betingelser har undersøgelser vist, at forskellige modifikationer ved N- eller C-terminalen af PE 22-28 kan opretholde eller eliminere TREK-1-kanalaktivitet uden at påvirke dens affinitet for TREK-1-kanalen. Dette tyder på, at TREK-1-kanalaktivitet kan reguleres præcist ved at modificere termini af PE 22-28, hvilket giver en retning for yderligere at optimere dens terapeutiske virkninger. For eksempel kan specifikke modifikationer øge dens hæmmende effekt på kanalen og derved mere effektivt regulere relaterede neurale signalveje [1].
Effekter i in vivo antidepressive adfærdsmodeller
Tvungen svømmetest: I tvungen svømmetest, en depressionsadfærdsmodel, viste mus behandlet med PE 22-28 og dets derivater en signifikant reduktion i immobilitetstid. Immobilitetstid er en vigtig indikator for depressionslignende adfærd hos mus; reduceret immobilitetstid indikerer lindring af depressionslignende adfærd, hvilket tyder på, at PE 22-28 og dets derivater kan forbedre depressionsrelateret adfærd in vivo og har antidepressiv aktivitet [1].
Nyhedsundertrykt fodringstest: I den nyhedsundertrykte fodringstest efter 4 dages subkronisk behandling reducerede PE 22-28 signifikant latensen af mus til at indtage madpiller. Den nyhedsundertrykte fodringstest afspejler angst- og depressionstilstande hos mus; forkortet latenstid indikerer lindring af angst og depression, hvilket yderligere bekræfter den antidepressive effekt af PE 22-28 in vivo [1].
Figur 1 Spadin-analog specificitet. (A-D) PE 22-28 blev brugt som det repræsentative peptid til at teste specificiteten af spadin-analoger vs. andre K2P-kanaler, TREK-2 (A), TRAAK (B), TRESK (C) og TASK-1 (D).
Kilde:PubMed [1]
Virkninger på neurogenese og synaptogenese
Induktion af neurogenese: Efter blot 4 dages behandling kan PE 22-28 og dets analoger inducere neurogenese, hvor G/A-PE 22-28 viser en særlig signifikant effekt. Neurogenese er afgørende for at opretholde en normal nervesystemfunktion og klare psykiske lidelser, og depressionspatienter udviser ofte nedsat neurogenese. PE 22-28 kan fremme neurogenese, hjælpe med at reparere beskadigede neurale funktioner og forbedre depressive symptomer [1].
Forbedring af synaptogenese: I musekortikale neuroner øger PE 22-28 og dets derivater synaptogenese, målt ved øgede ekspressionsniveauer af PSD-95 (postsynaptisk densitetsprotein 95). Øget PSD-95-ekspression indikerer øget synaptisk kvantitet eller funktion. Forbedring af synaptogenese kan forbedre informationstransmission mellem neuroner og optimere neurale kredsløbsfunktion, hvilket er af stor betydning for at lindre depressive symptomer [1].
Overlegen virkningsvarighed: Sammenlignet med Spadin er virkningsvarigheden af PE 22-28 og dets analoger blevet væsentligt forbedret, og strækker sig fra 7 timer for Spadin til 23 timer. Den længere virkningsvarighed gør det muligt for PE 22-28 at regulere TREK-1-kanalen mere stabilt og fremme neurogenese og synaptogenese in vivo, for derved mere effektivt at opretholde antidepressive virkninger, reducere doseringsfrekvensen og forbedre patientcompliance [1].
Hvad er anvendelsesområdet for PE 22-28?
Antidepressive virkninger: Depression er en psykisk lidelse, der påvirker adskillige mennesker verden over, og eksisterende antidepressiva lider af forsinket indtræden og alvorlige bivirkninger. PE 22-28 og dens derivater har et betydeligt potentiale i depressionsbehandling. Undersøgelser har vist, at i modeller for depressionsadfærd, såsom tvungen svømmetest, udviste mus behandlet med Spadin-analoger (inklusive PE 22-28) signifikant reduceret immobilitetstid, hvilket indikerer forbedret depressionsrelateret adfærd. I den nyhedsundertrykte fodringstest, efter 4 dages subkronisk behandling, reducerede PE 22-28 signifikant latensen til at indtage madpiller, hvilket yderligere bekræftede dets lindring af depressive symptomer. Efter kun 4 dages behandling kan PE 22-28 og dets analoger inducere neurogenese, hvor G/A-PE 22-28 viser en fremtrædende effekt. I musekortikale neuroner forbedrer de også synaptogenese, målt ved øget PSD-95-ekspression. Sammenlignet med det tidligere endogene peptid Spadin med antidepressiv aktivitet, udviser PE 22-28 bedre specificitet og affinitet for TREK-1-kanalen (IC₅₀ på 0,12 nM vs. 40-60 nM for Spadin) og en signifikant forlænget virkningsvarighed fra 7 til 232 timer, hvilket giver PE mere promis-232 timer ..
Potentiel udvidelse til behandling af nervesystemsygdomme: I betragtning af de positive virkninger af PE 22-28 på neurogenese og synaptogenese, kan det have potentielle anvendelser til behandling af andre nervesystemsygdomme. Patogenesen af neurodegenerative sygdomme såsom Alzheimers sygdom og Parkinsons sygdom er tæt forbundet med abnormiteter i neurogenese og synaptisk funktion. PE 22-28 kan give nye ideer og metoder til behandling af disse sygdomme ved at regulere neurogenese og synaptisk plasticitet.
Potentiale for kombination med andre behandlinger: Ved depressionsbehandling opfylder enkeltlægemiddelbehandling muligvis ikke alle patienters behov. PE 22-28 kan overvejes i kombination med eksisterende antidepressiva, hvilket udnytter dets hurtige indtræden og positive virkninger på neural plasticitet for at kompensere for den forsinkede indtræden af traditionelle antidepressiva og potentielt reducere traditionelle lægemiddeldoser, og derved sænke bivirkninger. Derudover kan det kombineres med psykoterapi såsom kognitiv adfærdsterapi for at forbedre patientsymptomer fra både farmakologiske og psykologiske interventionsperspektiver, hvilket øger behandlingens effektivitet.
Konklusion
Sammenfattende har PE 22-28 et betydeligt anvendelsespotentiale inden for det medicinske område, i øjeblikket primært som et potentielt kandidatmolekyle til behandling af depression. Det kan forbedre depressionslignende adfærd, inducere neurogenese og giver hurtigere indtræden og længerevarende effekter sammenlignet med traditionelle antidepressiva.
Om forfatteren
Ovennævnte materialer er alle undersøgt, redigeret og kompileret af Cocer Peptides.
Forfatter til videnskabeligt tidsskrift
Djillani, Alaeddine er en fremtrædende forsker inden for biovidenskab og medicinske områder. I samarbejde med anerkendte institutioner som University of Washington, Universite Cote d'Azur og Universite Paris Saclay spænder hans forskning over en bred vifte af discipliner, herunder farmakologi og farmaci, cellebiologi, neurovidenskab og neurologi, biokemi og molekylærbiologi og fysiologi. Disse områder er afgørende for at forstå fundamentale livsprocesser, sygdomsmekanismer og udvikling af nye lægemidler. Hans arbejde har givet betydelige resultater inden for grundlæggende videnskaber og tilbyder vital teoretisk og praktisk vejledning til medicinske anvendelser og klinisk praksis. Dette understreger hans enestående evne og brede indflydelse i tværfaglig forskning. Djillani, Alaeddine er opført i referencen til citat [1].
