|
1 κιτ (10 φιαλίδια)
| Ποσότητα: | |
|---|---|
▎ Δομή PE 22-28
Πηγή: PubChem |
Ακολουθία: GVSWGLR Μοριακός Τύπος: C 35H 55N 11O9 Μοριακό Βάρος: 773,9 g/mol Αριθμός CAS: 1801959-12-5 PubChem CID: 165437303 Συνώνυμα: PE 22-28 (οξικό) |
▎ PE 22-28 Έρευνα
Ποιο είναι το ερευνητικό υπόβαθρο της ΠΕ 22-28;
Η έρευνα για το PE 22-28 προήλθε από την εξερεύνηση θεραπευτικών στόχων για την κατάθλιψη. Το 2006, η πρωτεΐνη TREK-1 αναγνωρίστηκε ως πιθανός στόχος για τη θεραπεία της κατάθλιψης. Μελέτες έδειξαν ότι η διαγραφή του γονιδίου TREK-1 σε ποντίκια ενίσχυσε την αποτελεσματικότητα της νευροδιαβίβασης της σεροτονίνης, καθιστώντας τα ανθεκτικά στην κατάθλιψη και μείωσε σημαντικά τα επίπεδα κορτικοστερόνης υπό στρες, υποδεικνύοντας ότι η αναστολή αυτού του καναλιού μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία της κατάθλιψης. Μεταγενέστερη έρευνα διαπίστωσε ότι η πρωτεΐνη Sortilin ρυθμίζει τη δραστηριότητα του καναλιού TREK-1 και το Sortilin και το TREK-1 εκφράζονται σε μεγάλο βαθμό σε περιοχές του εγκεφάλου που σχετίζονται με την κατάθλιψη, παρέχοντας μια κατεύθυνση για την ανάπτυξη αντικαταθλιπτικών φαρμάκων.
Σε αυτό το πλαίσιο, οι ερευνητές σχεδίασαν το πεπτίδιο Spadin (PE 12-28) το 2010 για να δοκιμάσουν τη ρύθμιση του καναλιού TREK-1 και το δυναμικό του αντικαταθλιπτικού. Μέσα από εις βάθος μελέτες σε σύντομα ανάλογα του Spadin, το πεπτίδιο 7-αμινοξέων PE 22-28 (Mini-Spadin) συντέθηκε με επιτυχία το 2017. Το ταξίδι έρευνας και ανάπτυξης αντιπροσωπεύει μια συνεχή αναζήτηση αποτελεσματικών αναστολέων του καναλιού TREK-1 για τη θεραπεία της κατάθλιψης.
Ποιος είναι ο μηχανισμός δράσης του PE 22-28;
Εφέ στο κανάλι TREK-1
Υψηλή ειδικότητα και συγγένεια: Μελέτες in vitro που χρησιμοποιούν τεχνικές patch-clamp σε κύτταρα hTREK-1/HEK έδειξαν ότι το PE 22-28 παρουσιάζει καλύτερη ειδικότητα και συγγένεια για το κανάλι TREK-1 σε σύγκριση με το Spadin. Συγκεκριμένα, το PE 22-28 έχει IC50 (μισή-μέγιστη ανασταλτική συγκέντρωση) 0,12 nM, ενώ το Spadin έχει IC50 40-60 nM. Αυτό δείχνει ότι το PE 22-28 μπορεί να συνδεθεί πιο αποτελεσματικά στο κανάλι TREK-1, ρυθμίζοντας έτσι τη λειτουργία του [1].
Κανονισμός δραστηριότητας καναλιού: Κάτω από τις ίδιες πειραματικές συνθήκες, μελέτες έχουν δείξει ότι διαφορετικές τροποποιήσεις στο Β ή C άκρο του PE 22-28 μπορούν να διατηρήσουν ή να εξαλείψουν τη δραστηριότητα καναλιού TREK-1 χωρίς να επηρεάσουν τη συγγένειά του με το κανάλι TREK-1. Αυτό υποδηλώνει ότι η δραστηριότητα του καναλιού TREK-1 μπορεί να ρυθμιστεί με ακρίβεια τροποποιώντας τα άκρα του PE 22-28, παρέχοντας μια κατεύθυνση για περαιτέρω βελτιστοποίηση των θεραπευτικών του αποτελεσμάτων. Για παράδειγμα, συγκεκριμένες τροποποιήσεις μπορεί να ενισχύσουν την ανασταλτική του δράση στο κανάλι, ρυθμίζοντας έτσι πιο αποτελεσματικά τις σχετικές οδούς νευρικής σηματοδότησης [1].
Επιδράσεις σε μοντέλα αντικαταθλιπτικής συμπεριφοράς In Vivo
Δοκιμή εξαναγκασμένης κολύμβησης: Στο τεστ αναγκαστικής κολύμβησης, ένα μοντέλο συμπεριφοράς κατάθλιψης, τα ποντίκια που έλαβαν θεραπεία με PE 22-28 και τα παράγωγά του παρουσίασαν σημαντική μείωση στον χρόνο ακινησίας. Ο χρόνος ακινησίας είναι ένας σημαντικός δείκτης συμπεριφοράς που μοιάζει με κατάθλιψη σε ποντίκια. Ο μειωμένος χρόνος ακινησίας υποδηλώνει ανακούφιση της συμπεριφοράς που μοιάζει με κατάθλιψη, υποδηλώνοντας ότι το PE 22-28 και τα παράγωγά του μπορούν να βελτιώσουν τη συμπεριφορά που σχετίζεται με την κατάθλιψη in vivo και να διαθέτουν αντικαταθλιπτική δράση [1].
Δοκιμή τροφοδοσίας κατασταλμένης καινοτομίας: Στη δοκιμή τροφοδοσίας κατασταλμένης καινοτομίας μετά από 4 ημέρες υποχρόνιας θεραπείας, το PE 22-28 μείωσε σημαντικά την καθυστέρηση των ποντικών να καταναλώσουν σφαιρίδια τροφής. Το νεωτεριστικό τεστ σίτισης αντανακλά τις καταστάσεις άγχους και κατάθλιψης σε ποντίκια. Η συντομευμένη καθυστέρηση υποδηλώνει ανακούφιση από το άγχος και την κατάθλιψη, επιβεβαιώνοντας περαιτέρω την αντικαταθλιπτική δράση του PE 22-28 in vivo [1].
Σχήμα 1 Ειδικότητα Spadin-ανάλογου. (A–D) Το PE 22-28 χρησιμοποιήθηκε ως το αντιπροσωπευτικό πεπτίδιο για τη δοκιμή της ειδικότητας των αναλόγων spadin έναντι άλλων καναλιών K2P, TREK-2 (A), TRAAK (B), TRESK (C) και TASK-1 (D).
Πηγή:PubMed [1]
Επιδράσεις στη Νευρογένεση και Συναπτογένεση
Επαγωγή Νευρογένεσης: Μετά από μόλις 4 ημέρες θεραπείας, το PE 22-28 και τα ανάλογά του μπορούν να προκαλέσουν νευρογένεση, με το G/A-PE 22-28 να παρουσιάζει ιδιαίτερα σημαντική επίδραση. Η νευρογένεση είναι ζωτικής σημασίας για τη διατήρηση της φυσιολογικής λειτουργίας του νευρικού συστήματος και την αντιμετώπιση ψυχικών διαταραχών, και οι ασθενείς με κατάθλιψη συχνά παρουσιάζουν μειωμένη νευρογένεση. Το PE 22-28 μπορεί να προάγει τη νευρογένεση, βοηθώντας στην αποκατάσταση των κατεστραμμένων νευρικών λειτουργιών και στη βελτίωση των καταθλιπτικών συμπτωμάτων [1].
Ενίσχυση της Συναπτογένεσης: Σε νευρώνες του φλοιού ποντικού, το PE 22-28 και τα παράγωγά του ενισχύουν τη συναπτογένεση, όπως μετράται από τα αυξημένα επίπεδα έκφρασης του PSD-95 (πρωτεΐνη μετασυναπτικής πυκνότητας 95). Η αυξημένη έκφραση PSD-95 υποδηλώνει ενισχυμένη συναπτική ποσότητα ή λειτουργία. Η ενίσχυση της συναπτογένεσης μπορεί να βελτιώσει τη μετάδοση πληροφοριών μεταξύ των νευρώνων και να βελτιστοποιήσει τη λειτουργία του νευρικού κυκλώματος, κάτι που είναι πολύ σημαντικό για την ανακούφιση των καταθλιπτικών συμπτωμάτων [1].
Ανώτερη διάρκεια δράσης: Σε σύγκριση με το Spadin, η διάρκεια δράσης του PE 22-28 και των αναλόγων του έχει βελτιωθεί σημαντικά, επεκτείνοντας από 7 ώρες για το Spadin σε 23 ώρες. Η μεγαλύτερη διάρκεια δράσης επιτρέπει στο PE 22-28 να ρυθμίζει πιο σταθερά το κανάλι TREK-1 και να προάγει τη νευρογένεση και τη συναπτογένεση in vivo, διατηρώντας έτσι πιο αποτελεσματικά τα αντικαταθλιπτικά αποτελέσματα, μειώνοντας τη συχνότητα δοσολογίας και βελτιώνοντας τη συμμόρφωση του ασθενούς [1].
Ποιες είναι οι εφαρμογές της ΠΕ 22-28;
Αντικαταθλιπτικές επιδράσεις: Η κατάθλιψη είναι μια ψυχική διαταραχή που επηρεάζει πολλούς ανθρώπους παγκοσμίως και τα υπάρχοντα αντικαταθλιπτικά υποφέρουν από καθυστερημένη έναρξη και σοβαρές παρενέργειες. Το PE 22-28 και τα παράγωγά του έχουν σημαντικές δυνατότητες στη θεραπεία της κατάθλιψης. Μελέτες έχουν δείξει ότι σε μοντέλα συμπεριφοράς κατάθλιψης όπως το τεστ αναγκαστικής κολύμβησης, τα ποντίκια που έλαβαν θεραπεία με ανάλογα του Spadin (συμπεριλαμβανομένου του PE 22-28) εμφάνισαν σημαντικά μειωμένο χρόνο ακινησίας, υποδεικνύοντας βελτιωμένη συμπεριφορά που σχετίζεται με την κατάθλιψη. Στη δοκιμασία σίτισης κατασταλμένης με νεωτερισμό, μετά από 4 ημέρες υποχρόνιας θεραπείας, το PE 22-28 μείωσε σημαντικά τον λανθάνοντα χρόνο κατανάλωσης σφαιριδίων τροφής, επιβεβαιώνοντας περαιτέρω την ανακούφιση από τα συμπτώματα κατάθλιψης. Μετά από μόλις 4 ημέρες θεραπείας, το PE 22-28 και τα ανάλογά του μπορούν να προκαλέσουν νευρογένεση, με το G/A-PE 22-28 να παρουσιάζει εξέχουσα επίδραση. Στους νευρώνες του φλοιού ποντικού, ενισχύουν επίσης τη συναπτογένεση, όπως μετράται από την αυξημένη έκφραση PSD-95. Σε σύγκριση με το προηγούμενο ενδογενές πεπτίδιο Spadin με αντικαταθλιπτική δράση, το PE 22-28 εμφανίζει καλύτερη εξειδίκευση και συγγένεια για το κανάλι TREK-1 (IC50 0,12 nM έναντι 40-60 nM για το Spadin) και σημαντικά παρατεταμένη διάρκεια δράσης από 23 ώρες περισσότερο σε PE, από 7 έως 28 [1].
Πιθανή επέκταση στη θεραπεία ασθενειών του νευρικού συστήματος: Δεδομένων των θετικών επιδράσεων του PE 22-28 στη νευρογένεση και τη συναπτογένεση, μπορεί να έχει πιθανές εφαρμογές στη θεραπεία άλλων ασθενειών του νευρικού συστήματος. Η παθογένεση νευροεκφυλιστικών ασθενειών όπως η νόσος του Alzheimer και η νόσος του Parkinson σχετίζεται στενά με ανωμαλίες στη νευρογένεση και τη συναπτική λειτουργία. Το PE 22-28 μπορεί να παρέχει νέες ιδέες και μεθόδους για τη θεραπεία αυτών των ασθενειών ρυθμίζοντας τη νευρογένεση και τη συναπτική πλαστικότητα.
Δυνατότητα συνδυασμού με άλλες θεραπείες: Στη θεραπεία της κατάθλιψης, η θεραπεία με ένα μόνο φάρμακο μπορεί να μην καλύπτει τις ανάγκες όλων των ασθενών. Το PE 22-28 μπορεί να θεωρηθεί ως συνδυασμός με υπάρχοντα αντικαταθλιπτικά, αξιοποιώντας την ταχεία έναρξη και τα θετικά του αποτελέσματα στη νευρική πλαστικότητα για να αντισταθμίσει την καθυστερημένη έναρξη των παραδοσιακών αντικαταθλιπτικών και ενδεχομένως να μειώσει τις παραδοσιακές δόσεις φαρμάκων, μειώνοντας έτσι τις παρενέργειες. Επιπλέον, μπορεί να συνδυαστεί με ψυχοθεραπεία όπως η γνωσιακή συμπεριφορική θεραπεία για τη βελτίωση των συμπτωμάτων του ασθενούς τόσο από φαρμακολογική όσο και από ψυχολογική προοπτική παρέμβασης, ενισχύοντας την αποτελεσματικότητα της θεραπείας.
Σύναψη
Συνοπτικά, το PE 22-28 έχει σημαντικές δυνατότητες εφαρμογής στον ιατρικό τομέα, επί του παρόντος κυρίως ως ένα πιθανό υποψήφιο μόριο για τη θεραπεία της κατάθλιψης. Μπορεί να βελτιώσει τη συμπεριφορά που μοιάζει με την κατάθλιψη, να προκαλέσει νευρογένεση και προσφέρει ταχύτερη έναρξη και μεγαλύτερης διάρκειας αποτελέσματα σε σύγκριση με τα παραδοσιακά αντικαταθλιπτικά.
Σχετικά με τον συγγραφέα
Όλα τα προαναφερθέντα υλικά έχουν ερευνηθεί, επιμεληθεί και συγκεντρωθεί από την Cocer Peptides.
Συγγραφέας Επιστημονικού Περιοδικού
Ο Djillani, Alaeddine είναι διακεκριμένος μελετητής στους τομείς των βιοεπιστημών και της ιατρικής. Συνεργαζόμενος με διάσημα ιδρύματα όπως το Πανεπιστήμιο της Ουάσιγκτον, το Πανεπιστήμιο Κυανής Ακτής και το Πανεπιστήμιο Paris Saclay, η έρευνά του εκτείνεται σε ένα ευρύ φάσμα επιστημονικών κλάδων, όπως Φαρμακολογία & Φαρμακευτική, Κυτταρική Βιολογία, Νευροεπιστήμες & Νευρολογία, Βιοχημεία & Μοριακή Βιολογία και Φυσιολογία. Αυτοί οι τομείς είναι ζωτικής σημασίας για την κατανόηση των θεμελιωδών διαδικασιών της ζωής, των μηχανισμών ασθενειών και της ανάπτυξης νέων φαρμάκων. Το έργο του έχει αποφέρει σημαντικά αποτελέσματα στις βασικές επιστήμες και προσφέρει ζωτικής σημασίας θεωρητική και πρακτική καθοδήγηση για ιατρικές εφαρμογές και κλινική πρακτική. Αυτό υπογραμμίζει την εξαιρετική του ικανότητα και την ευρεία επιρροή του στη διεπιστημονική έρευνα. Ο Djillani, Alaeddine παρατίθεται στην αναφορά της αναφοράς [1].
