ARA-290 16mg

▎ ARA-290 Strukturo

Fonto: PubChem

Sekvenco: XEQLERALNSS Molekula formulo: C 51H 84N 16O21 Molekula pezo: 1257,3 g/mol CAS-Numero: 1208243-50-8 PubChem CID: 91810664 Sinonimoj: Cibinetide

▎ ARA-290 Esplorado

Kio estas la esplorfono de ARA-290?  

La evoluo de ARA-290 originis de esplorado de la terapia potencialo de eritropoetino (EPO). Sciencistoj trovis, ke EPO ne nur antaŭenigas eritropoezon sed ankaŭ havas histoprotektajn funkciojn kiel kontraŭinflamo kaj kontraŭapoptozo. Tamen, la hematopoieta stimulo de EPO povas pliigi sangoviskozecon kaj aliajn riskojn, limigante ĝian uzon en traktado de ne-anemiaj malsanoj. Por reteni la histo-protektajn efikojn de EPO evitante ĝiajn hematopoietikajn kromefikojn, esploristoj komencis dizajni derivitajn peptidojn, kaŭzante la kreadon de ARA-290.  

Kun pli profunda esplorado, la unikaj avantaĝoj de ARA-290 kiel ne-hematopoieta peptido estis iom post iom rekonitaj. Ĝi aktivigas kontraŭinflamajn kaj histajn riparajn signalajn vojojn per ligado al la denaska ripara receptoro (IRR), montrante promesplenajn efikojn en traktado de diabetaj komplikaĵoj, neuropatioj kaj renaj vundoj. Tiuj trovoj metis la fundamenton por plia esplorado kaj klinikaj aplikoj de ARA-290 kaj antaŭenigis la evoluon de novaj terapiaj strategioj bazitaj sur EPO-derivitaj peptidoj.  

Kio estas la mekanismo de ago de ARA-290?  

Kontraŭinflama efiko: ARA-290 malhelpas la sekrecion de inflamaj citokinoj, tiel reduktante inflamajn respondojn, kiel pruvite en multoblaj malsanoj. Ekzemple, en musmodelo de sistema lupus eritematoso (SLE), ĝi reduktas serumajn koncentriĝojn de inflamaj citokinoj IL-6, MCP-1 kaj TNF-α, plibonigante SLE-simptomojn {#Dahan, A,2016} (Dahan A, 2016). En modelo de nefrotokseco induktita de cisplatino, ĝi malpliigas porinflamajn citokinojn TNFα, IL6 kaj IL1β, mildigante renan inflamon ^[2] (Ghassemi-Barghi N, 2023). Ĝia kontraŭinflama mekanismo povas impliki celi la denaskan riparreceptoron (IRR), heterodimero de la eritropoetina receptoro kaj β-ofta (CD131) receptoro. Ligado al IRR aktivigas kontraŭfluajn kontraŭinflamajn signalajn vojojn, tiel subreguligante inflamon ^[1].

Kontraŭ-Apoptota Efekto: ARA-290 malhelpas ĉelan apoptozon kaj antaŭenigas histan ĉelsupervivon. En diabeta ratmodelo, ĝi subpremas renan tubularan epiteliĉelan apoptozon kaj reduktas la esprimon de esencaj proteazoj en la apoptota proceso, tiel penante renaj protektaj efikoj. En cisplatin-induktitaj nefrotoksecmodeloj, ĝi reguligas la esprimon de apoptoz-rilataj proteinoj kiel ekzemple Bax kaj Bcl-2, malhelpas Caspase-3-agadon, reduktas ĉelan apoptozon, kaj mildigas cisplatin-induktitan renĉeldamaĝon ^[2].  

Kontraŭ-Oksidativa Efekto: ARA-290 malhelpas oksidativan streĉan damaĝon kaj reduktas la produktadon de malutilaj substancoj kiel reaktivaj oksigenaj specioj (ROS). En diabeta ratrena modelo, ĝi subpremas rena genekspresion, reduktas renaj ROS-niveloj, kaj malpliigas malondialdehidan (MDA) esprimon, mildigante oksidativan stres-induktitan rena difekton. En studoj pri aterosklerozo, en vitraj eksperimentoj montras, ke ARA-290 malhelpas ROS-produktadon en makrofagoj sub inflamaj kondiĉoj, reduktante oksidativan streĉan damaĝon al ĉeloj.  

Reguligo de Imuna Ĉela Funkcio: ARA-290 reguligas la funkcion de imunaj ĉeloj kiel makrofagoj. En vitro, ĝi malhelpas inflaman aktivigon de makrofagoj antaŭenigante ilian fagocitan funkcion al apoptotaj ĉeloj, helpante konservi imunsisteman homeostazon kaj purigi apoptotajn ĉelojn por eviti inflamon kaŭzitan de ilia amasiĝo (Dahan A, 2016). En esploro pri aterosklerozo, ARA-290 malhelpas la migradon de makrofagoj kaj ŝaŭman ĉelformadon, reduktante lipidan deponadon en la angia intimo kaj malrapidigante progresadon de aterosklerozo.

Neŭroprotekta Mekanismo: En musmodelo de cerba iskemio, ARA-290 penas neŭroprotektajn efikojn tra la β-komuna receptoro (βCR). Ĝi signife reduktas neŭronan apoptozon kaj inflamajn citokinnivelojn en cerba histo, plibonigante neŭrologian funkcion. Injekto de βCR-celita siRNA signife malhelpas la neŭroprotektajn efikojn de ARA-290, indikante ke βCR ludas ŝlosilan rolon en sia mekanismo ^[3].  

Analgeza Mekanismo: ARA-290 povas peni analgeziajn efikojn rekte celante ekstercentrajn nociceptorojn. Studoj montras, ke ĝi specife malhelpas TRPV1-kanalan agadon kaj mildigas mekanikan alodinion induktitan de kapsaicino, sugestante ke ARA-290 povas funkcii kiel nova TRPV1-kanala antagonisto, provizante novajn komprenojn por doloro-traktado ^[4].  

Kio estas la aplikoj de ARA-290?

Traktado de Neuropatioj

Doloro-Malpeziĝo kaj Simptoma Pliboniĝo: ARA-290 efike malpezigas neuropatian doloron, precipe en malsanoj kun neuropatio kiel diabeto kaj sarkoidozo. En klinikaj provoj por pacientoj kun sarkoidozo, ARA-290 signife plibonigis neuropation kaj aŭtonomiajn nervajn simptomojn, plibonigis vivokvaliton kaj reduktis dolorpoentarojn, kun similaj efikoj en diabetaj neuropatiaj pacientoj. Ĝia mekanismo implikas ligi al la denaska ripara receptoro (IRR), aktivigi kontraŭinflamajn kaj histajn riparajn vojojn, reguligi neŭrogenan inflamon kaj mildigi doloron ^{[1, 4]}.

 

Antaŭenigo de Nerva Fibro-Regenerado: ARA-290 antaŭenigas nervan fibron-regeneradon. En pacientoj de sarkoidozo, 28 sinsekvaj tagoj da ARA-290-traktado induktis kornean malgrandan nervan fibron-regeneradon, montrante riparkapablon por specifaj nervaj fibroj kaj potencialon plibonigi neŭrologian funkcion, kvankam ĝi havis neniun efikon al epidermaj nervaj fibroj ^[1].  

Redukto de Nefrotokseco  

Malpliigita Citotokseco kaj Genotokseco: En cisplatin-induktitaj nefrotoksecmodeloj, ARA-290 signife reduktas cisplatin-induktitan citotoksecon kaj genotoksecon, kiel ekzemple malpliigado de DNA-difekto-parametroj en kometanalizoj kaj mikronuklea frekvenco, protektante ĉelan genetikan materialon kaj mildigado de rena ĉeldamaĝo ^[1].

 

Reguligo de Oksidativa Streso kaj Inflamo: ARA-290 plibonigas oksidavan streson induktitan de cisplatino reduktante malondialdehidan (MDA) kaj ROS-nivelojn kaj plibonigante antioksidan enziman aktivecon. Ĝi ankaŭ mildigas renan inflamon malpliigante porinflamajn citokinojn (ekz., TNF-α, IL-6, IL-1β), protektante kontraŭ cisplatino-induktita rena vundo ^[1] .  

Inhibicio de Apoptozo: ARA-290 malhelpas apoptozon induktitan de cisplatino per reguligo de apoptozo-rilataj genoj kaj proteinoj (ekz., malpliigante Caspase-3 kaj Bax-esprimon, pliigante Bcl-2-esprimon), konservante renĉelan supervivon kaj tenante potencialon por traktado de pacientoj kun akuta rena vundo ^[1].  

Plibonigo de Depresivaj Simptomoj  

Mildigo de Depresio-Simila Konduto: En musmodeloj de kronika neantaŭvidebla milda streso kaj kronika socia malvenka streso, ĉiutaga ARA-290-administrado plibonigis depresian konduton, komparebla al la komuna antidepresiva fluoxetino. ARA-290 praktikis kontraŭdepresiajn efikojn sen grave influi ekstercentra hemoglobino aŭ eritrocitoj ^[5].  

Reguligo de Imunaj Ĉeloj kaj Inflamo: ARA-290 inversigas kronikajn stres-induktitajn pliiĝojn en la ofteco kaj nombro de CD11b⁺Ly6Ghi-neŭtrofiloj kaj CD11b⁺Ly6Chi monocitoj en osta medolo kaj meningoj, same kiel mikrogliala aktivigo, mildigante depresiajn simptomojn per kontraŭinflamaj traktadoj5 kaj provizante novajn depresiajn traktadajn simptomojn5 ^..  

Protekto Kontraŭ Diabeta Rena Difekto  

Inhibicio de Rena Tubular Epitelia Apoptozo: ARA-290 malhelpas la apoptozon de la rena tubforma epitelia ĉela apoptozo, reduktante programitan ĉelmorton kaj protektante renaj ĉeloj.  

Pliboniĝo de Renaj Funkciaj Markiloj: ARA-290 malpliigas urinan albuminan ekskrecion en diabetaj ratoj, mildigas renan patologian damaĝon, plibonigas renan funkcion kaj prokrastas la progresadon de diabeta nefropatio.  

Traktado de Sistema Lupus Eritematoso (SLE)  

Inhibicio de Aŭtoantikorpa Produktado kaj Imuna Kompleksa Deponado: ARA-290 signife malhelpas serumajn kontraŭnuklean antikorpon (ANA) kaj kontraŭ-duoble-fadenajn DNA-antikorpajn nivelojn en induktitaj SLE-musoj, reduktas IgG kaj C3-demetadon en renoj, mildigas nefritajn simptomojn kaj plibonigas la progresadon de la malsano ^[6].  

Figuro 1 ARA290-traktado subpremis inflaman respondon en SLE-musoj induktitaj de pristano. (A) La niveloj de IL-6, IL-10, MCP-1, IFN-γ, TNF-α, IL-12p70 kaj TGF-β en la serumo post traktado priskribita en Figuro 1 estis detektitaj (n = 6). (B) La inflama makrofago F4/80-infiltrado estis signife subpremita per ARA 290-interveno kompare kun PBS-kontrolo. (C) La pezoj de lieno kaj limfganglio estis mezuritaj sekvante ARA290-traktadon en SLE-musoj (n = 6). Skalstangoj reprezentas 30 μm.

Fonto:PubMed ^[6]

Redukto de Inflamaj Citokinaj Niveloj: ARA-290 malpliigas serumajn koncentriĝojn de inflamaj citokinoj IL-6, MCP-1, kaj TNF-α en SLE-musoj, reduktante inflamon kaj mildigante malsanajn simptomojn ^[6].  

Malpliigita apoptozo: ARA-290 reduktas la nombron da apoptotaj ĉeloj en renoj, protektas renaj ĉeloj kaj malhelpas inflaman aktivigon de makrofagoj antaŭenigante ilian fagocitozon de apoptotaj ĉeloj en vitro, reguligante la imunsistemon kaj tenante potencialon por SLE-traktado ^[6].  

Mildigo de Kemioterapio-Droga Tokseco  

Redukto de DNA-Difekto: En doxorubicin (DOX)-induktitaj citotoksecmodeloj, ARA-290 signife reduktas DOX-induktitan DNA-difekton, kiel ekzemple malpliigo de vosta DNA-procento en kometanalizoj kaj mikronuklea frekvenco, protektante ĉelan genetikan materialon kaj reduktante kemioterapian damaĝon al normalaj ĉeloj ^[7].  

Mildigo de Oksidativa Streso kaj Inflamo: ARA-290 mildigas DOX-induktitan difekton de antioksidanta enzima aktiveco, reduktas inflamon kaj apoptozon, kaj protektas kontraŭ DOX-induktita oksidativa streso kaj ĉeldamaĝo, eble inkluzive de korĉeloj, por mildigi malfavorajn efikojn en kemioterapiaj pacientoj ^[7].  

Antaŭzorgo kaj Traktado de Alzheimer-Malsano  

Malrapida Patologia Progreso kaj Plibonigita Kogno: Frua administrado de ARA-290 en junaj musoj APP/PS1 (frua modelo de Alzheimer) malrapidigas β-amiloidan (Aβ) patologian progresadon kaj plibonigas kognan funkcion, elstarigante ĝian signifon por frua interveno ^[8].

Reguligo de Monocyte Funkcio: ARA-290 specife stimulas la generacion de Ly6C⁻ patrolantaj monocitaj subaroj, pliigas iliajn cirkulajn nivelojn, antaŭenigas Aβ-senigon de cerbaj sangaj glasoj, reduktas cerban Aβ-ŝarĝon kaj prokrastas la progresadon de la malsano. Tamen, ĝi estas malpli efika en malfrustazaj modeloj (aĝaj musoj APP/PS1), substrekante la gravecon de frua interveno ^[8].  

Antaŭenigo de Diabeta Vunda Resanigo

Akcelita Vundfermo: En streptozotocin-induktita diabetaj incizaj vundaj ratmodeloj, loka ARA-290-apliko signife akcelas vundan fermon, mallongigas reepiteliigtempon kaj plibonigas vundkuracan efikecon ^[9] .  

Reguligo de histo-riparaj markiloj: ARA-290 pliigas kolagenon kaj proteinan enhavon en riparaj histoj, reguligas seruman insulinon, sangoglukozon, lipidnivelojn, antioksidan statuson kaj porinflamajn citokinnivelojn, kreante mikromedion favoran al vundkuracado kaj disponigante novajn strategiojn por trakti diabetajn piedajn ulcerojn ^[9].  

Doloro Reliefo  

Inhibicio de TRPV1-Kana Aktiveco: ARA-290 malpezigas mekanikan alodinion induktitan de kapsaicino per malhelpo de pasema receptora potenciala vaniloida subtipo 1 (TRPV1) kanala aktiveco, rekte celante ekstercentrajn nociceptorojn kaj disponigante novajn terapiajn celojn kaj alirojn por doloro-traktado ^[4].  

Konkludo  

ARA-290 estas EPO-derivita polipeptido kun kontraŭinflamaj, kontraŭ-apoptotaj, kaj kontraŭ-oksidaj efikoj. Ĝi povas trakti doloron en diabeto kaj sarkoidozo, antaŭenigi nervan fibron-regeneradon, batali nefrotoksecon, LES, depresion kaj mildigi doloron per antagonismo de TRPV1. Kun potencialo en frua Alzheimer-interveno kaj aliaj kampoj, ĝi havas larĝajn klinikajn aplikajn perspektivojn.

Pri La Aŭtoro

La supre menciitaj materialoj estas ĉiuj esploritaj, redaktitaj kaj kompilitaj de Cocer Peptides.

Scienca Revuo Aŭtoro

Al-Onaizi, Mohammed estas akademiulo kun profunda kompetenteco en la kampo de biomedicino. Li havas proksimajn kravatojn kun pluraj famaj akademiaj kaj esplorinstitucioj, inkluzive de Dasman Diabetes Institute (DDI), Kuwait University, Laval University, Western University (Universitato de Okcidenta Ontario), kaj Hebrea Universitato de Jerusalemo. Liaj esplorinteresoj estas larĝaj, kovrante Neurosciences & Neurology, Biochemistry & Molecular Biology, Imunology, Psychiatry, kaj aliajn temojn en Life Sciences & Biomedicine. Tiuj disciplinoj estas decidaj por akirado de pli profunda kompreno de homaj fiziologiaj mekanismoj, malsanprocezoj, kaj la evoluo de novaj terapioj. Al-Onaizi, la esplorado de Mohammed atingis signifajn rezultojn en bazsciencoj kaj disponigis esencan teorian subtenon kaj praktikan gvidadon por klinika medicino kaj biomedicina esplorado.. Al-Onaizi, Mohammed estas listigita en la referenco de citaĵo [8].

▎ Rilataj Citaĵoj

[1] Dahan A, Brines M, Niesters M, et al. Celante la denaskan riparreceptoron por trakti neuropation [J]. Doloraj Raportoj, 2016,1(1):e566.DOI:10.1097/PR9.0000000000000566.

[2] Ghassemi-Barghi N, Ehsanfar Z, Mohammadrezakhani O, et al. Mekanisma Aliro por Protekta Efiko de ARA290, Specifa Ligando por la Eritropoetina/CD131 Heteroreceptoro, kontraŭ Cisplatin-Induced Nephrotoxicity, the Envolvement of Apoptosis and Inflammation Pathways [J]. Inflamo, 2023,46(1):342-358.DOI:10.1007/s10753-022-01737-7.

[3] Wang R, Yang Z, Huang Y, et al. Eritropoetina-derivita peptido ARA290 mediacias cerban histan protekton per la $eta$‐ofta receptoro en musoj kun cerba iskemia bato [J]. CNS-Neŭroscienco & Therapeutics, 2024,30. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:268414491.

[4] Zhang W, Yu G, Zhang M. ARA 290 malpezigas patofiziologian doloron celante TRPV1-kanalon: Integriĝo inter imuna sistemo kaj nociception[J]. Peptidoj, 2016,76:73-79.DOI:10.1016/j.peptides.2016.01.003.

[5] Xu G, Zou T, Deng L, et al. Nonerythropoietic Erythropoietin Mimetic Peptido ARA290 Plibonigas Kronikan Stres-Induktitan Depresion-Similan Konduton kaj Inflamon en Musoj [J]. Limoj en Farmakologio, 2022,13:896601.

DOI:10.3389/fphar.2022.896601.

[6] Huang B, Jiang J, Luo B, et al. Ne-eritropoeta eritropoetin-derivita peptido protektas musojn de sistema lupus eritematoso [J]. Ĵurnalo de Ĉela kaj Molekula Medicino, 2018,22(7):3330-3339.DOI:10.1111/jcmm.13608.

[7] Shokrzadeh M, Etebari M, Ghassemi-Barghi N. Realigita ne-eritropoyeta eritropoetin-derivita peptido, ARA290, mildigas doxorubicin-induktitan genotoksecon kaj oksidativan streson [J]. Toksologio en Vitro, 2020,66:104864.

DOI:10.1016/j.tiv.2020.104864.

[8] Al-Onaizi MA, Thériault P, Lecordier S, et al. Frua monocitmodulado de la ne-eritropoeta peptido ARA 290 malrapidigas AD-similan patologioprogresadon [J]. Cerba Konduto kaj Imuneco, 2022,99:363-382.

DOI:10.1016/j.bbi.2021.07.016.

[9] Mashreghi M, Bayrami Z, Sichani N, et al. En viva esploro pri la vund-resaniga agado de Specifa Peranto por la denaska riparreceptoro, ARA290, uzante diabetan bestan modelon [M]. 2023.DOI:10.21203/rs.3.rs-2520194/v1.

ĈIUJ ARTIKOLOJ KAJ PRODUCTINFORMOJ PROVIZITAJ EN ĈI TIU RETEJO ESTAS NUR POR INFORMA DISVASO KAJ EDUKAJ CELO.  

La produktoj provizitaj en ĉi tiu retejo estas destinitaj ekskluzive por in vitro esplorado. En vitro esploro (latine: *en vitro*, signifante en vitrovaro) estas farita ekster la homa korpo. Ĉi tiuj produktoj ne estas farmaciaĵoj, ne estis aprobitaj de la Usona Administracio pri Manĝaĵoj kaj Medikamentoj (FDA), kaj ne devas esti uzataj por malhelpi, trakti aŭ kuraci ajnan malsanon, malsanon aŭ malsanon. Estas strikte malpermesite per leĝo enkonduki ĉi tiujn produktojn en la homan aŭ bestan korpon en ajna formo.