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1 kit (10 viales)
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▎ Estructura de Cagrilintida
Fuente: PubChem |
Secuencia: Pyr-KCNTATCATQRLAEFLRHSSNNFGPILPPTNVGSNTP CAS: 1415456-99-3 Fórmula: C 174H 269N 45O 52S2 PM 4409 g/mol |
▎ Investigación sobre cagrilintida
Fondo molecular
La cagrilintida es un análogo de amilina acilado sintético de acción prolongada compuesto por 37 aminoácidos con una modificación de diácido graso C20. Actúa como agonista no selectivo de los receptores de amilina (AMY1R, AMY2R y AMY3R) y del receptor de calcitonina (CTR). PubChem enumera la cagrilintida con el número CID 171397054, con la fórmula molecular C194H312N54O59S2 y un peso molecular de aproximadamente 4409 g/mol.[7]
Progreso de la investigación
Utilizando secuenciación de ARN de un solo núcleo (snRNA-seq), Ludwig et al. construyeron un atlas transcriptómico que comprende más de 530.000 células del tronco cerebral caudal de ratas, ratones y macacos y lo combinaron con transcriptómica espacial. Los investigadores utilizaron la exposición a cagrilintida para examinar las poblaciones neuronales en el complejo vagal dorsal (DVC). Informaron respuestas transcripcionales agudas en las neuronas Calcr/Ramp3 del área postrema y, después de una exposición más prolongada en ratas, aumentaron la expresión de Prlh en las neuronas NTS Calcr/Prlh. Los experimentos posteriores respaldaron el papel de estas poblaciones neuronales en las respuestas a largo plazo de ingesta de alimentos y peso corporal observadas en el modelo de rata. Los hallazgos describen las respuestas transcriptómicas y de circuitos neuronales entre especies en las condiciones experimentales utilizadas.
Fig. 1: Atlas transcriptómico de un solo núcleo entre especies del complejo vagal dorsal en el estudio citado.[2]
La figura fuente resume el diseño del estudio in vivo en ratas y ratones obesos inducidos por la dieta, macacos no tratados, poblaciones neuronales y gliales definidas por UMAP y la contribución de cada población en todas las especies. Las definiciones completas de los grupos, los números de células y los métodos analíticos se incluyen en la publicación original.[2]
Carvás et al. investigaron la contribución de los subtipos de receptores de amilina a las respuestas a cagrilintida utilizando ratones macho de tipo salvaje y knockout para RAMP1/3 mantenidos con una dieta rica en grasas. Durante el estudio de 3 semanas, los animales recibieron vehículo, calcitonina de salmón o cagrilintida. Los autores informaron diferencias en las mediciones de peso corporal y ingesta de alimentos entre ratones de tipo salvaje y ratones knockout para RAMP1/3, junto con cambios en la señalización de cFos en el complejo vagal dorsal y el núcleo parabraquial lateral. También se utilizó la secuenciación masiva de ARN para examinar patrones de expresión genética en regiones cerebrales seleccionadas. Los resultados respaldaron la participación de AMY1R y AMY3R en las respuestas a cagrilintida observadas en este modelo de ratón.[3]
Fig2. En el estudio citado se utilizaron mediciones de la ingesta de alimentos y del peso corporal para seleccionar una dosis de cagrilintida en ratones de tipo salvaje alimentados con una dieta rica en grasas.[3]
La cifra fuente compara la ingesta diaria y semanal de alimentos, el peso corporal diario y el cambio de peso corporal acumulado entre los grupos de estudio de vehículo y cagrilintida. En la publicación original se informan los tamaños de grupo, las dosis, los métodos estadísticos y los procedimientos experimentales completos.[3]
Petersen et al. utilizaron un modelo de obesidad inducida por la dieta en ratas macho para comparar cagrilintida y GLP-3 solos y en combinación, junto con combinaciones de comparadores de dosis equivalentes que contenían semaglutida o GLP-2. Los investigadores midieron el peso corporal, la ingesta de alimentos, la masa de tejido adiposo, los marcadores metabólicos circulantes, la proteómica plasmática y las respuestas transcriptómicas cerebrales. Informaron mayores cambios en el peso corporal y la ingesta de alimentos con la combinación cagrilintida-GLP-3 que con las monoterapias equimolares en las condiciones del estudio, junto con diferencias en el colesterol, los triglicéridos, la insulina, las proteínas plasmáticas y los programas de genes neuronales centrales. Debido a que este fue un estudio combinado, los hallazgos informados no deben atribuirse a la cagrilintida sola.[4]
Vera Wulfmeyer y sus colegas utilizaron un modelo de túbulo renal ex vivo de 20 ratas macho Zucker Diabetic Fatty (ZDF), incluidos controles delgados y animales diabéticos obesos, para explorar la señalización renal asociada con cagrilintida. Se expusieron fracciones de túbulos corticales y medulares a vehículo, cagrilintida o calcitonina de salmón después de la inhibición de la fosfodiesterasa, y se midió el AMPc intracelular. Los autores informaron cambios en la fosforilación que involucran transportadores de iones como NKCC2 y NCC en túbulos de ratas sanas y un aumento significativo de AMPc en los túbulos corticales de ratas diabéticas ZDF después de la exposición a cagrilintida, mientras que las ratas sanas no mostraron la misma respuesta de AMPc. La publicación es un resumen de una conferencia que describe los hallazgos preliminares ex vivo, y se informó que los análisis fosfoproteómicos estaban en curso en el momento de la publicación.[5]
Cao et al. utilizaron enfoques de microscopía crioelectrónica y dinámica molecular para caracterizar la cagrilintida unida a los complejos activos AMY1R, AMY2R, AMY3R y CTR. Los autores informaron un modo de unión similar a la amilina junto con una dinámica conformacional específica del receptor en todos los receptores de la familia de la calcitonina.[6] Gu et al. determinaron de forma independiente estructuras crio-EM de cagrilintida unidas a AMY1R y CTR y describieron contactos moleculares asociados con la activación no selectiva del receptor acoplado a Gs. Estos estudios estructurales definen las interacciones péptido-receptor en condiciones experimentales y por sí solos no establecen eficacia clínica ni seguridad.[1]
Fig3. Alineación de secuencias de aminoácidos y estructuras crio-EM de cagrilintida unidas a receptores de amilina y al receptor de calcitonina en el estudio estructural citado.[6]
La figura original muestra la secuencia de cagrilintida y la modificación de lípidos junto con los complejos activos AMY1R, AMY2R, AMY3R y CTR acoplados a Gs. La alineación estructural y los componentes del receptor se presentan según lo informado por los autores del estudio.[6]
Limitaciones de la investigación
Los estudios resumidos anteriormente utilizan diferentes sistemas preclínicos y analíticos, incluidos modelos de roedores, túbulos renales ex vivo, perfiles transcriptómicos y complejos de receptores purificados. Los resultados de estos sistemas no son directamente intercambiables. El estudio cagrilintida-GLP-3 evaluó una combinación y, por lo tanto, no puede determinar la contribución independiente de la cagrilintida a cada resultado informado.[4] El estudio del riñón se publicó como un resumen de una conferencia con hallazgos preliminares ex vivo y no evaluó la acumulación renal a largo plazo, la seguridad clínica ni los resultados del riñón humano.[5]
Cagrilintida es un análogo de amilina modificado, mientras que la amilina nativa es conocida por su propensión a agregarse en algunas condiciones biológicas. La modificación estructural de cagrilintida fue diseñada en parte para reducir la fibrilación, pero los estudios citados aquí no establecen la seguridad, la farmacocinética o el rendimiento clínico a largo plazo del material de investigación suministrado de forma independiente. La interpretación debe permanecer ligada a la forma molecular exacta, el modelo experimental y las condiciones del estudio informados en cada publicación.[1,5,6]
COCER Peptides presenta Cagrilintida únicamente para investigación de laboratorio y uso analítico. No está destinado para uso humano o veterinario. Este material de COCER Peptides no es un producto farmacéutico aprobado por la FDA. La investigación descrita anteriormente resume los hallazgos informados en publicaciones de terceros y no es una declaración de eficacia clínica, seguridad, diagnóstico, tratamiento, prevención ni instrucciones de uso.
