|
1 komplekt (10 viaali)
| Kogus: | |
|---|---|
▎ ARA-290 struktuur
Allikas: PubChem |
Järjestus: XEQLERALNSS Molekulaarvalem: C 51H 84N 16O21 Molekulmass: 1257,3g/mol CAS-i number: 1208243-50-8 PubChem CID: 91810664 Sünonüümid: Cibinetide |
▎ ARA-290 uuring
Mis on ARA-290 uurimistöö taust?
ARA-290 väljatöötamine sai alguse erütropoetiini (EPO) terapeutilise potentsiaali uurimisest. Teadlased leidsid, et EPO mitte ainult ei soodusta erütropoeesi, vaid omab ka kudesid kaitsvaid funktsioone, nagu põletikuvastane ja apoptoosivastane toime. Siiski võib EPO hematopoeetiline stimulatsioon suurendada vere viskoossust ja muid riske, piirates selle kasutamist mitteaneemiliste haiguste ravis. EPO kudesid kaitsva toime säilitamiseks, vältides samal ajal selle hematopoeetilisi kõrvalmõjusid, hakkasid teadlased välja töötama tuletispeptiide, mille tulemusel loodi ARA-290.
Sügavama uurimistööga teadvustati järk-järgult ARA-290 ainulaadseid eeliseid mittehematopoeetilise peptiidina. See aktiveerib põletikuvastaseid ja kudede parandamise signaaliradasid, seondudes kaasasündinud parandusretseptoriga (IRR), näidates paljulubavat toimet diabeetiliste tüsistuste, neuropaatiate ja neerukahjustuste ravis. Need leiud panid aluse ARA-290 edasistele uuringutele ja kliinilistele rakendustele ning soodustasid uudsete EPO-st saadud peptiididel põhinevate ravistrateegiate väljatöötamist.
Mis on ARA-290 toimemehhanism?
Põletikuvastane toime: ARA-290 inhibeerib põletikuliste tsütokiinide sekretsiooni, vähendades seeläbi põletikulisi reaktsioone, nagu on näidatud mitmetes haigusmudelites. Näiteks süsteemse erütematoosluupuse (SLE) hiiremudelis vähendab see põletikuliste tsütokiinide IL-6, MCP-1 ja TNF-α kontsentratsiooni seerumis, parandades SLE sümptomeid {#Dahan, A, 2016} (Dahan A, 2016). Tsisplatiini poolt indutseeritud nefrotoksilisuse mudelis vähendab see põletikueelseid tsütokiine TNFα, IL6 ja IL1β, leevendades neerupõletikku [2] (Ghassemi-Barghi N, 2023). Selle põletikuvastane mehhanism võib hõlmata kaasasündinud parandusretseptori (IRR), erütropoetiini retseptori heterodimeeri ja β-tavalise (CD131) retseptori sihtimist. Seondumine IRR-iga aktiveerib allavoolu põletikuvastaseid signaaliradasid, vähendades seeläbi põletikku [1].
Anti-Apoptootiline toime: ARA-290 inhibeerib raku apoptoosi ja soodustab koerakkude ellujäämist. Diabeediga roti mudelis pärsib see neerutuubulite epiteelirakkude apoptoosi ja vähendab apoptootilise protsessi võtmeproteaaside ekspressiooni, avaldades seeläbi neerude kaitsvat toimet. Tsisplatiini poolt indutseeritud nefrotoksilisuse mudelites reguleerib see apoptoosiga seotud valkude, nagu Bax ja Bcl-2, ekspressiooni, inhibeerib kaspaas-3 aktiivsust, vähendab raku apoptoosi ja leevendab tsisplatiinist põhjustatud neerurakkude kahjustusi [2].
Antioksüdatiivne toime: ARA-290 pärsib oksüdatiivse stressi kahjustusi ja vähendab kahjulike ainete, näiteks reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) tootmist. Diabeediga roti neerumudelis pärsib see neeru geeniekspressiooni, vähendab neerude ROS-i taset ja vähendab malondialdehüüdi (MDA) ekspressiooni, leevendades oksüdatiivsest stressist põhjustatud neerukahjustust. Ateroskleroosi uuringutes näitavad in vitro katsed, et ARA-290 inhibeerib ROS-i tootmist makrofaagides põletikulistes tingimustes, vähendades rakkude oksüdatiivse stressi kahjustusi.
Immuunrakkude funktsiooni reguleerimine: ARA-290 reguleerib immuunrakkude, näiteks makrofaagide, funktsiooni. In vitro inhibeerib see makrofaagide põletikulist aktivatsiooni, soodustades samal ajal nende fagotsüütilist funktsiooni apoptootiliste rakkude suhtes, aidates säilitada immuunsüsteemi homöostaasi ja puhastada apoptootilisi rakke, et vältida nende kuhjumisest põhjustatud põletikku (Dahan A, 2016). Ateroskleroosi uuringutes pärsib ARA-290 makrofaagide migratsiooni ja vahtrakkude moodustumist, vähendades lipiidide ladestumist vaskulaarses intiimas ja aeglustades ateroskleroosi progresseerumist.
Neuroprotektiivne mehhanism: Tserebraalisheemia hiiremudelis avaldab ARA-290 neuroprotektiivset toimet β-ühise retseptori (βCR) kaudu. See vähendab oluliselt neuronaalset apoptoosi ja põletikuliste tsütokiinide taset ajukoes, parandades neuroloogilist funktsiooni. βCR-sihitud siRNA süstimine pärsib oluliselt ARA-290 neuroprotektiivset toimet, mis näitab, et βCR mängib selle mehhanismis võtmerolli [3].
Valuvaigistav mehhanism: ARA-290 võib avaldada valuvaigistavat toimet, suunates otseselt perifeerseid notsitseptoreid. Uuringud näitavad, et see pärsib spetsiifiliselt TRPV1 kanali aktiivsust ja leevendab kapsaitsiini poolt indutseeritud mehaanilist allodüüniat, mis viitab sellele, et ARA-290 võib toimida uudse TRPV1 kanali antagonistina, pakkudes uusi teadmisi valuravist [4].
Millised on ARA-290 rakendused?
Neuropaatiate ravi
Valu leevendamine ja sümptomite parandamine: ARA-290 leevendab tõhusalt neuropaatilist valu, eriti neuropaatiaga seotud haiguste korral, nagu diabeet ja sarkoidoos. Sarkoidoosiga patsientide kliinilistes uuringutes parandas ARA-290 märkimisväärselt neuropaatiat ja autonoomse närvi sümptomeid, parandas elukvaliteeti ja vähendas valuskoore, millel oli sarnane toime diabeetilise neuropaatiaga patsientidel. Selle mehhanism hõlmab seondumist kaasasündinud parandusretseptoriga (IRR), põletikuvastaste ja kudede parandamise radade aktiveerimist, neurogeense põletiku reguleerimist ja valu leevendamist [1, 4]..
Närvikiudude regenereerimise edendamine: ARA-290 soodustab närvikiudude taastumist. Sarkoidoosiga patsientidel kutsus 28 järjestikuse päeva kestnud ravi ARA-290 esile sarvkesta väikeste närvikiudude taastumise, mis näitab spetsiifiliste närvikiudude paranemisvõimet ja potentsiaali parandada neuroloogilist funktsiooni, kuigi see ei mõjutanud epidermise närvikiude [1]..
Nefrotoksilisuse vähendamine
Vähenenud tsütotoksilisus ja genotoksilisus: tsisplatiini indutseeritud nefrotoksilisuse mudelites vähendab ARA-290 märkimisväärselt tsisplatiinist põhjustatud tsütotoksilisust ja genotoksilisust, näiteks vähendab DNA kahjustuste parameetreid komeetanalüüsides ja mikrotuumade sagedust, kaitseb raku geneetilist materjali ja leevendab neerurakkude kahjustusi [1].
Oksüdatiivse stressi ja põletiku reguleerimine: ARA-290 parandab tsisplatiinist põhjustatud oksüdatiivset stressi, vähendades malondialdehüüdi (MDA) ja ROS taset ning suurendades antioksüdantsete ensüümide aktiivsust. Samuti leevendab see neerupõletikku, vähendades põletikueelseid tsütokiine (nt TNF-α, IL-6, IL-1β), kaitstes tsisplatiinist põhjustatud neerukahjustuse eest [1] .
Apoptoosi inhibeerimine: ARA-290 inhibeerib tsisplatiini poolt indutseeritud apoptoosi, reguleerides apoptoosiga seotud geene ja valke (nt vähendades kaspaas-3 ja Baxi ekspressiooni, suurendades Bcl-2 ekspressiooni), säilitades neerurakkude ellujäämise ja säilitades potentsiaali ägeda neerukahjustusega patsientide raviks [1].
Depressiivsete sümptomite paranemine
Depressioonitaolise käitumise leevendamine: Kroonilise ettearvamatu kerge stressi ja kroonilise sotsiaalse lüüasaamise stressiga hiiremudelites parandas igapäevane ARA-290 manustamine depressioonilaadset käitumist, mis on võrreldav tavalise antidepressandi fluoksetiiniga. ARA-290 avaldas antidepressantset toimet, mõjutamata oluliselt perifeerset hemoglobiini või punaseid vereliblesid [5].
Immuunrakkude ja põletiku reguleerimine: ARA-290 pöörab tagasi kroonilise stressi põhjustatud CD11b⁺Ly6Ghi neutrofiilide ja CD11b⁺Ly6Chi monotsüütide sageduse ja arvu suurenemise luuüdis ja ajukelmetes, samuti mikrogliia aktivatsiooni, pakkudes põletikuvastast ravi ja depressiivseid sümptomeid ..
Kaitse diabeetilise neerukahjustuse eest
Neerutuubulite epiteeli apoptoosi pärssimine: ARA-290 inhibeerib neerutuubulite epiteelirakkude apoptoosi, vähendades programmeeritud rakusurma ja kaitstes neerurakke.
Neerufunktsiooni markerite paranemine: ARA-290 vähendab diabeetiliste rottide uriini albumiini eritumise kiirust, leevendab neerude patoloogilisi kahjustusi, parandab neerufunktsiooni ja aeglustab diabeetilise nefropaatia progresseerumist.
Süsteemse erütematoosluupuse (SLE) ravi
Autoantikehade tootmise ja immuunkompleksi ladestumise pärssimine: ARA-290 inhibeerib oluliselt seerumi antinukleaarsete antikehade (ANA) ja kaheahelalise DNA antikehade taset indutseeritud SLE hiirtel, vähendab IgG ja C3 ladestumist neerudes, leevendab nefriidi sümptomeid ja parandab haiguse progresseerumist [6].
Joonis 1 ARA290-ravi pärssis pristane-indutseeritud SLE hiirte põletikulist vastust. (A) Pärast joonisel 1 kirjeldatud töötlemist tuvastati seerumis IL-6, IL-10, MCP-1, IFN-γ, TNF-α, IL-12p70 ja TGF-β tasemed (n = 6). (B) Põletikulist makrofaagi F4/80 infiltratsiooni pärssis märkimisväärselt ARA 290 sekkumine võrreldes PBS-i kontrolliga. (C) Põrna ja lümfisõlmede kaal mõõdeti pärast ARA290-ga töötlemist SLE hiirtel (n = 6). Skaala ribad tähistavad 30 μm.
Allikas: PubMed [6]
Põletikuliste tsütokiinide taseme vähendamine: ARA-290 vähendab põletikuliste tsütokiinide IL-6, MCP-1 ja TNF-α kontsentratsiooni seerumis SLE hiirtel, vähendades põletikku ja leevendades haiguse sümptomeid [6].
Vähenenud apoptoos: ARA-290 vähendab apoptootiliste rakkude arvu neerudes, kaitseb neerurakke ja inhibeerib makrofaagide põletikulist aktivatsiooni, soodustades samal ajal nende apoptootiliste rakkude fagotsütoosi in vitro, reguleerides immuunsüsteemi ja säilitades SLE-ravi potentsiaali [6].
Kemoterapeutiliste ravimite toksilisuse leevendamine
DNA kahjustuste vähendamine: doksorubitsiini (DOX) indutseeritud tsütotoksilisuse mudelites vähendab ARA-290 märkimisväärselt DOX-i indutseeritud DNA kahjustusi, nagu saba DNA protsendi vähenemine komeedianalüüsides ja mikrotuumade sageduse vähenemine, kaitstes raku geneetilist materjali ja vähendades normaalsete rakkude kemoterapeutilisi kahjustusi [7].
Oksüdatiivse stressi ja põletiku leevendamine: ARA-290 leevendab DOX-i indutseeritud antioksüdantsete ensüümide aktiivsuse kahjustusi, vähendab põletikku ja apoptoosi ning kaitseb DOX-i poolt indutseeritud oksüdatiivse stressi ja rakukahjustuse eest, mis võib kaasa tuua ka südamerakke, et leevendada keemiaraviga patsientide kõrvaltoimeid [7].
Alzheimeri tõve ennetamine ja ravi
Aeglustunud patoloogiline progresseerumine ja parem tunnetus: ARA-290 varajane manustamine noortele APP/PS1 hiirtele (varajane Alzheimeri tõve mudel) aeglustab β-amüloidi (Aβ) patoloogilist progresseerumist ja parandab kognitiivset funktsiooni, rõhutades selle olulisust varases sekkumises [8].
Monotsüütide funktsiooni reguleerimine: ARA-290 stimuleerib spetsiifiliselt Ly6C⁻ patrullivate monotsüütide alamhulkade teket, suurendab nende ringlevat taset, soodustab Aβ kliirensit ajuveresoontest, vähendab aju Aβ koormust ja aeglustab haiguse progresseerumist. Siiski on see hilises staadiumis mudelites (vanuses APP/PS1 hiired) vähem efektiivne, mis rõhutab varajase sekkumise tähtsust [8].
Diabeedihaavade paranemise edendamine
Kiirendatud haavasulgumine: streptotsototsiini poolt indutseeritud diabeetiliste lõikehaava rottide mudelites kiirendab lokaalne ARA-290 manustamine märkimisväärselt haava sulgumist, lühendab reepitelisatsiooni aega ja parandab haavade paranemise efektiivsust [9] .
Kudede parandamise markerite reguleerimine: ARA-290 suurendab kollageeni ja valgu sisaldust parandavates kudedes, reguleerib seerumi insuliini, vere glükoosisisaldust, lipiidide taset, antioksüdantide seisundit ja põletikku soodustavate tsütokiinide taset, luues haavade paranemist soodustava mikrokeskkonna ja pakkudes uusi strateegiaid diabeetiliste jalahaavandite raviks [9].
Valu leevendamine
TRPV1 kanali aktiivsuse pärssimine: ARA-290 leevendab kapsaitsiini poolt indutseeritud mehaanilist allodüüniat, inhibeerides transientse retseptori potentsiaalse vanilloidi alatüübi 1 (TRPV1) kanali aktiivsust, suunates otseselt perifeerseid notsitseptoreid ja pakkudes uusi terapeutilisi sihtmärke ja lähenemisviise valu raviks [4].
Järeldus
ARA-290 on EPO-st tuletatud polüpeptiid, millel on põletikuvastane, apoptootiline ja antioksüdatiivne toime. See võib ravida valu diabeedi ja sarkoidoosi korral, soodustada närvikiudude taastumist, võidelda nefrotoksilisuse, SLE ja depressiooni vastu ning leevendada valu, antagoniseerides TRPV1. Alzheimeri tõve varase sekkumise ja muude valdkondade potentsiaaliga on sellel laialdased kliinilised rakendused.
Autori kohta
Kõik ülalmainitud materjalid on uurinud, toimetanud ja koostanud Cocer Peptides.
Teadusajakirja autor
Al-Onaizi, Mohammed on biomeditsiini alal sügavate teadmistega teadlane. Tal on tihedad sidemed mitmete tuntud akadeemiliste ja teadusasutustega, sealhulgas Dasmani Diabeedi Instituut (DDI), Kuveidi Ülikool, Lavali Ülikool, Lääne Ülikool (Lääne-Ontario Ülikool) ja Jeruusalemma Heebrea Ülikool. Tema uurimisvaldkonnad on laiaulatuslikud, hõlmates neuroteadusi ja neuroloogiat, biokeemiat ja molekulaarbioloogiat, immunoloogiat, psühhiaatriat ja muid bioteaduste ja biomeditsiini teemasid. Need distsipliinid on üliolulised inimese füsioloogiliste mehhanismide, haigusprotsesside ja uute ravimeetodite väljatöötamise sügavamaks mõistmiseks. Al-Onaizi, Mohammedi uurimistöö on saavutanud olulisi tulemusi alusteadustes ning pakkunud olulist teoreetilist tuge ja praktilisi juhiseid kliinilise meditsiini ja biomeditsiiniliste uuringute jaoks. Al-Onaizi, Mohammed on loetletud tsitaadi viites [8].
