ARA-290 16 mg

▎ ARA-290 struktuur

▎ ARA-290 uuring

Mis on ARA-290 uurimistöö taust?  

ARA-290 väljatöötamine sai alguse erütropoetiini (EPO) terapeutilise potentsiaali uurimisest. Teadlased leidsid, et EPO mitte ainult ei soodusta erütropoeesi, vaid omab ka kudesid kaitsvaid funktsioone, nagu põletikuvastane ja apoptoosivastane toime. Siiski võib EPO hematopoeetiline stimulatsioon suurendada vere viskoossust ja muid riske, piirates selle kasutamist mitteaneemiliste haiguste ravis. EPO kudesid kaitsvate toimete säilitamiseks, vältides samal ajal selle vereloome kõrvalmõjusid, hakkasid teadlased välja töötama derivaatpeptiide, mille tulemusel loodi ARA-290.  

Sügavama uurimistööga teadvustati järk-järgult ARA-290 ainulaadseid eeliseid mittehematopoeetilise peptiidina. See aktiveerib põletikuvastaseid ja kudede parandamise signaaliradasid, seondudes kaasasündinud parandusretseptoriga (IRR), näidates paljulubavat toimet diabeetiliste tüsistuste, neuropaatiate ja neerukahjustuste ravis. Need leiud panid aluse ARA-290 edasistele uuringutele ja kliinilistele rakendustele ning soodustasid uudsete EPO-st saadud peptiididel põhinevate ravistrateegiate väljatöötamist.  

Mis on ARA-290 toimemehhanism?  

Põletikuvastane toime: ARA-290 inhibeerib põletikuliste tsütokiinide sekretsiooni, vähendades seeläbi põletikulisi reaktsioone, nagu on näidatud mitmetes haigusmudelites. Näiteks süsteemse erütematoosluupuse (SLE) hiiremudelis vähendab see põletikuliste tsütokiinide IL-6, MCP-1 ja TNF-α kontsentratsiooni seerumis, parandades SLE sümptomeid {#Dahan, A, 2016} (Dahan A, 2016). Tsisplatiini poolt indutseeritud nefrotoksilisuse mudelis vähendab see põletikueelseid tsütokiine TNFα, IL6 ja IL1β, leevendades neerupõletikku ^[2] (Ghassemi-Barghi N, 2023). Selle põletikuvastane mehhanism võib hõlmata kaasasündinud parandusretseptori (IRR), erütropoetiini retseptori heterodimeeri ja β-tavalise (CD131) retseptori sihtimist. Seondumine IRR-iga aktiveerib allavoolu põletikuvastaseid signaaliradasid, vähendades seeläbi põletikku ^[1].

Anti-Apoptootiline toime: ARA-290 inhibeerib raku apoptoosi ja soodustab koerakkude ellujäämist. Diabeediga roti mudelis pärsib see neerutuubulite epiteelirakkude apoptoosi ja vähendab apoptootilise protsessi võtmeproteaaside ekspressiooni, avaldades seeläbi neerude kaitsvat toimet. Tsisplatiini poolt indutseeritud nefrotoksilisuse mudelites reguleerib see apoptoosiga seotud valkude, nagu Bax ja Bcl-2, ekspressiooni, inhibeerib kaspaas-3 aktiivsust, vähendab raku apoptoosi ja leevendab tsisplatiinist põhjustatud neerurakkude kahjustusi ^[2].  

Antioksüdatiivne toime: ARA-290 pärsib oksüdatiivse stressi kahjustusi ja vähendab kahjulike ainete, näiteks reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) tootmist. Diabeediga roti neerumudelis pärsib see neeru geeniekspressiooni, vähendab neerude ROS-i taset ja vähendab malondialdehüüdi (MDA) ekspressiooni, leevendades oksüdatiivsest stressist põhjustatud neerukahjustust. Ateroskleroosi uuringutes näitavad in vitro katsed, et ARA-290 inhibeerib ROS-i tootmist makrofaagides põletikulistes tingimustes, vähendades rakkude oksüdatiivse stressi kahjustusi.  

Immuunrakkude funktsiooni reguleerimine: ARA-290 reguleerib immuunrakkude, näiteks makrofaagide, funktsiooni. In vitro inhibeerib see makrofaagide põletikulist aktivatsiooni, soodustades samal ajal nende fagotsüütilist funktsiooni apoptootiliste rakkude suhtes, aidates säilitada immuunsüsteemi homöostaasi ja puhastada apoptootilisi rakke, et vältida nende kuhjumisest põhjustatud põletikku (Dahan A, 2016). Ateroskleroosi uuringutes inhibeerib ARA-290 makrofaagide migratsiooni ja vahtrakkude moodustumist, vähendades lipiidide ladestumist vaskulaarses intiimas ja aeglustades ateroskleroosi progresseerumist.

Neuroprotektiivne mehhanism: Tserebraalisheemia hiiremudelis avaldab ARA-290 neuroprotektiivset toimet β-ühise retseptori (βCR) kaudu. See vähendab oluliselt neuronaalset apoptoosi ja põletikuliste tsütokiinide taset ajukoes, parandades neuroloogilist funktsiooni. βCR-sihitud siRNA süstimine pärsib oluliselt ARA-290 neuroprotektiivset toimet, mis näitab, et βCR mängib selle mehhanismis võtmerolli ^[3].  

Valuvaigistav mehhanism: ARA-290 võib avaldada valuvaigistavat toimet, suunates otseselt perifeerseid notsitseptoreid. Uuringud näitavad, et see pärsib spetsiifiliselt TRPV1 kanali aktiivsust ja leevendab kapsaitsiini poolt indutseeritud mehaanilist allodüüniat, mis viitab sellele, et ARA-290 võib toimida uudse TRPV1 kanali antagonistina, pakkudes uusi teadmisi valuravist ^[4].  

Millised on ARA-290 rakendused?

Neuropaatiate ravi

Valu leevendamine ja sümptomite paranemine: ARA-290 leevendab tõhusalt neuropaatilist valu, eriti neuropaatiaga seotud haiguste korral, nagu ainevahetus ja sarkoidoos. Sarkoidoosiga patsientide kliinilistes uuringutes parandas ARA-290 märkimisväärselt neuropaatiat ja autonoomse närvi sümptomeid, parandas elukvaliteeti ja vähendas valuskoore, millel oli sarnane toime diabeetilise neuropaatiaga patsientidel. Selle mehhanism hõlmab seondumist kaasasündinud parandusretseptoriga (IRR), põletikuvastaste ja kudede parandamise radade aktiveerimist, neurogeense põletiku reguleerimist ja valu leevendamist ^{[1, 4].}.

Närvikiudude regenereerimise edendamine: ARA-290 soodustab närvikiudude taastumist. Sarkoidoosiga patsientidel kutsus 28 järjestikust päeva kestnud ravi ARA-290-ga esile sarvkesta väikeste närvikiudude taastumise, mis näitab spetsiifiliste närvikiudude paranemisvõimet ja potentsiaali parandada neuroloogilise funktsiooni, kuigi see ei mõjutanud epidermise närvikiude ^[1]..  

Nefrotoksilisuse vähendamine  

Vähenenud tsütotoksilisus ja genotoksilisus: tsisplatiiniga indutseeritud nefrotoksilisuse mudelites vähendab ARA-290 oluliselt tsisplatiinist põhjustatud tsütotoksilisust ja genotoksilisust, näiteks vähendab DNA kahjustuste parameetreid komeedianalüüsides ja mikrotuumade sagedust, kaitseb raku geneetilist materjali ja leevendab neerurakkude kahjustusi ^[1].

Oksüdatiivse stressi ja põletiku reguleerimine: ARA-290 parandab tsisplatiinist põhjustatud oksüdatiivset stressi, vähendades malondialdehüüdi (MDA) ja ROS taset ning suurendades antioksüdantsete ensüümide aktiivsust. Samuti leevendab see neerupõletikku, vähendades põletikueelseid tsütokiine (nt TNF-α, IL-6, IL-1β), kaitstes tsisplatiinist põhjustatud neerukahjustuse eest ^[1] .  

Apoptoosi inhibeerimine: ARA-290 inhibeerib tsisplatiini poolt indutseeritud apoptoosi, reguleerides apoptoosiga seotud geene ja valke (nt vähendades kaspaas-3 ja Baxi ekspressiooni, suurendades Bcl-2 ekspressiooni), säilitades neerurakkude ellujäämise ja säilitades potentsiaali ägeda neerukahjustusega patsientide raviks ^[1].  

Depressiivsete sümptomite paranemine  

Depressioonitaolise käitumise leevendamine: Kroonilise ettearvamatu kerge stressi ja kroonilise sotsiaalse lüüasaamise stressiga hiiremudelites parandas igapäevane ARA-290 manustamine depressioonilaadset käitumist, mis on võrreldav tavalise antidepressandi fluoksetiiniga. ARA-290 avaldas antidepressiivset toimet, mõjutamata oluliselt perifeerset hemoglobiini või punaseid vereliblesid ^[5].  

Immuunrakkude ja põletiku reguleerimine: ARA-290 pöörab tagasi kroonilise stressist tingitud CD11b⁺Ly6Ghi neutrofiilide ja CD11b⁺Ly6Chi monotsüütide sageduse ja arvu suurenemise luuüdis ja ajukelmetes, samuti mikrogliia aktivatsiooni, pakkudes põletikuvastast ravi ja depressiivseid sümptomeid ^..  

Kaitse diabeetilise neerukahjustuse eest  

Neerutuubulite epiteeli apoptoosi pärssimine: ARA-290 pärsib neerutuubulite epiteelirakkude apoptoosi, vähendades programmeeritud rakusurma ja kaitstes neerurakke.  

Neerufunktsiooni markerite parandamine: ARA-290 vähendab diabeetiliste rottide uriini albumiini eritumise kiirust, leevendab neerude patoloogilisi kahjustusi, parandab neerufunktsiooni ja aeglustab diabeetilise nefropaatia progresseerumist.  

Süsteemse erütematoosluupuse (SLE) ravi  

Autoantikehade tootmise ja immuunkompleksi ladestumise pärssimine: ARA-290 inhibeerib märkimisväärselt seerumi antinukleaarsete antikehade (ANA) ja kaheahelalise DNA antikehade taset indutseeritud SLE hiirtel, vähendab IgG ja C3 ladestumist neerudes, leevendab nefriidi sümptomeid ja parandab haiguse progresseerumist ^[6].  

Joonis 1 ARA290 ravi pärssis pristane-indutseeritud SLE hiirte põletikulist vastust. (A) Pärast joonisel 1 kirjeldatud töötlemist tuvastati seerumis IL-6, IL-10, MCP-1, IFN-γ, TNF-α, IL-12p70 ja TGF-β tasemed (n = 6). (B) Põletikulise makrofaagi F4/80 infiltratsiooni pärssis märkimisväärselt ARA 290 sekkumine võrreldes PBS-i kontrolliga. (C) Põrna ja lümfisõlmede kaal mõõdeti pärast ARA290-ga töötlemist SLE hiirtel (n = 6). Skaala ribad tähistavad 30 μm.

Allikas: PubMed ^[6]

Põletikuliste tsütokiinide taseme vähendamine: ARA-290 vähendab põletikuliste tsütokiinide IL-6, MCP-1 ja TNF-α kontsentratsiooni seerumis SLE hiirtel, vähendades põletikku ja leevendades haiguse sümptomeid ^[6].  

Vähenenud apoptoos: ARA-290 vähendab apoptootiliste rakkude arvu neerudes, kaitseb neerurakke ja inhibeerib makrofaagide põletikulist aktivatsiooni, soodustades samal ajal nende apoptootiliste rakkude fagotsütoosi in vitro, reguleerides immuunsüsteemi ja säilitades SLE-ravi potentsiaali ^[6].  

Kemoterapeutiliste ravimite toksilisuse leevendamine  

DNA kahjustuste vähendamine: doksorubitsiini (DOX) indutseeritud tsütotoksilisuse mudelites vähendab ARA-290 märkimisväärselt DOX-i indutseeritud DNA kahjustusi, nagu saba DNA protsendi vähendamine komeedianalüüsides ja mikrotuumade sagedus, kaitstes raku geneetilist materjali ja vähendades normaalsete rakkude kemoterapeutilisi kahjustusi ^[7].  

Oksüdatiivse stressi ja põletiku leevendamine: ARA-290 leevendab DOX-i indutseeritud antioksüdantsete ensüümide aktiivsuse kahjustusi, vähendab põletikku ja apoptoosi ning kaitseb DOX-i poolt indutseeritud oksüdatiivse stressi ja rakukahjustuse eest, mis võib kaasa tuua ka südamerakke, et leevendada keemiaraviga patsientide kõrvaltoimeid ^[7].  

Alzheimeri tõve ennetamine ja ravi  

Aeglustatud patoloogiline progresseerumine ja parem tunnetus: ARA-290 varajane manustamine noortele APP/PS1 hiirtele (varajane Alzheimeri tõve mudel) aeglustab β-amüloidi (Aβ) patoloogilist progresseerumist ja parandab kognitiivset funktsiooni, tuues esile selle olulisuse varases sekkumises ^[8].

Monotsüütide funktsiooni reguleerimine: ARA-290 stimuleerib spetsiifiliselt Ly6C⁻ patrullivate monotsüütide alamhulkade teket, suurendab nende ringlevat taset, soodustab Aβ kliirensit ajuveresoontest, vähendab aju Aβ koormust ja aeglustab haiguse progresseerumist. Siiski on see hilises staadiumis mudelites (vanuses APP/PS1 hiired) vähem efektiivne, mis rõhutab varajase sekkumise tähtsust ^[8].  

Diabeedihaavade paranemise edendamine

Kiirendatud haavasulgumine: streptotsototsiini poolt indutseeritud diabeetiliste lõikehaava rottide mudelites kiirendab lokaalne ARA-290 manustamine oluliselt haava sulgumist, lühendab reepitelisatsiooni aega ja parandab haavade paranemise efektiivsust ^[9] .  

Kudede parandamise markerite reguleerimine: ARA-290 suurendab kollageeni ja valgu sisaldust parandavates kudedes, reguleerib seerumi insuliini, vere glükoosisisaldust, lipiidide taset, antioksüdantide seisundit ja põletikueelset tsütokiini taset, luues haavade paranemist soodustava mikrokeskkonna ja pakkudes uusi strateegiaid diabeetiliste jalahaavandite raviks ^[9].  

Valu leevendamine  

TRPV1 kanali aktiivsuse pärssimine: ARA-290 leevendab kapsaitsiini poolt indutseeritud mehaanilist allodüüniat, inhibeerides transientse retseptori potentsiaalse vanilloidi alatüübi 1 (TRPV1) kanali aktiivsust, suunates otseselt perifeerseid notsitseptoreid ja pakkudes uusi terapeutilisi sihtmärke ja lähenemisviise valu raviks ^[4].  

Järeldus  

ARA-290 on EPO-st tuletatud polüpeptiid, millel on põletikuvastane, apoptootiline ja antioksüdatiivne toime. See võib ravida valu ainevahetuses ja sarkoidoosis, soodustada närvikiudude taastumist, võidelda nefrotoksilisuse, SLE ja depressiooni vastu ning leevendada valu, antagoniseerides TRPV1. Alzheimeri tõve varase sekkumise ja muude valdkondade potentsiaaliga on sellel laialdased kliinilised rakendused.

Autori kohta

Kõik ülalmainitud materjalid on uurinud, toimetanud ja koostanud Cocer Peptides.

Teadusajakirja autor

Al-Onaizi, Mohammed on biomeditsiini alal sügavate teadmistega teadlane. Tal on tihedad sidemed mitmete tuntud akadeemiliste ja uurimisasutustega, sealhulgas Dasmani Diabeedi Instituut (DDI), Kuveidi Ülikool, Lavali Ülikool, Lääne Ülikool (Lääne-Ontario Ülikool) ja Jeruusalemma Heebrea Ülikool. Tema uurimisvaldkonnad on laiaulatuslikud, hõlmates neuroteadusi ja neuroloogiat, biokeemiat ja molekulaarbioloogiat, immunoloogiat, psühhiaatriat ja muid bioteaduste ja biomeditsiini teemasid. Need distsipliinid on üliolulised inimese füsioloogiliste mehhanismide, haigusprotsesside ja uute ravimeetodite väljatöötamise sügavamaks mõistmiseks. Al-Onaizi, Mohammedi uurimistöö on saavutanud olulisi tulemusi alusteadustes ning on andnud olulist teoreetilist tuge ja praktilisi juhiseid kliinilise meditsiini ja biomeditsiiniliste uuringute jaoks. Al-Onaizi, Mohammed on loetletud tsitaadi viites [8].

▎ Asjakohased tsitaadid

[1] Dahan A, Brines M, Niesters M jt. Kaasasündinud parandusretseptorite sihtimine neuropaatia raviks [J]. Pain Reports, 2016, 1(1):e566.DOI:10.1097/PR9.0000000000000566.

[2] Ghassemi-Barghi N, Ehsanfar Z, Mohammadrezakhani O jt. Mehaaniline lähenemine erütropoetiini/CD131 heteroretseptori spetsiifilise ligandi ARA290 kaitsvale toimele tsisplatiinist põhjustatud nefrotoksilisuse, apoptoosi ja põletikuteede vastu[J]. Põletik, 2023, 46 (1): 342-358.DOI: 10.1007/s10753-022-01737-7.

[3] Wang R, Yang Z, Huang Y jt. Erütropoetiinist tuletatud peptiid ARA290 vahendab ajukoe kaitset $eta$-tavalise retseptori kaudu ajuisheemiaga hiirtel [J]. CNS Neuroscience & Therapeutics, 2024, 30. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:268414491.

[4] Zhang W, Yu G, Zhang M. ARA 290 leevendab patofüsioloogilist valu, suunates TRPV1 kanali: Immuunsüsteemi ja notsitseptsiooni integratsioon [J]. Peptiidid, 2016,76:73-79.DOI:10.1016/j.peptiidid.2016.01.003.

[5] Xu G, Zou T, Deng L jt. Mitterütropoeetiline erütropoetiini mimeetiline peptiid ARA290 leevendab hiirte kroonilist stressist põhjustatud depressioonitaolist käitumist ja põletikku [J]. Frontiers in Pharmacology, 2022, 13:896601.

DOI:10.3389/fphar.2022.896601.

[6] Huang B, Jiang J, Luo B jt. Mitte-erütropoeetiline erütropoetiinist tuletatud peptiid kaitseb hiiri süsteemse erütematoosluupuse eest [J]. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2018, 22(7):3330-3339.DOI:10.1111/jcmm.13608.

[7] Shokrzadeh M, Etebari M, Ghassemi-Barghi N. Mitte-erütropoeetiline erütropoetiinist tuletatud peptiid ARA290 nõrgendab doksorubitsiini poolt põhjustatud genotoksilisust ja oksüdatiivset stressi[J]. Toksikoloogia in vitro, 2020, 66:104864.

DOI:10.1016/j.tiv.2020.104864.

[8] Al-Onaizi MA, Thériault P, Lecordier S jt. Varajane monotsüütide modulatsioon mitteerütropoeetilise peptiidi ARA 290 poolt aeglustab AD-sarnase patoloogia progresseerumist [J]. Aju käitumine ja immuunsus, 2022, 99:363-382.

DOI:10.1016/j.bbi.2021.07.016.

[9] Mashreghi M, Bayrami Z, Sichani N jt. In vivo uurimine kaasasündinud paranemisretseptori spetsiifilise ligandi ARA290 haavade paranemise aktiivsuse kohta, kasutades diabeetilise loommudeli [M]. 2023.DOI:10.21203/rs.3.rs-2520194/v1.

KÕIK SELLEL VEEBISAIDIL ESITATUD ARTIKLID JA TOOTETEAVE ON AINULT TEABE LEVITAMISEKS JA HARIDUSEL.  

Sellel veebisaidil pakutavad tooted on mõeldud eranditult in vitro uuringuteks. In vitro uuringud (ladina keeles *klaasis*, mis tähendab klaasnõudes) tehakse väljaspool inimkeha. Need tooted ei ole farmaatsiatooted, neid ei ole heaks kiitnud USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) ning neid ei tohi kasutada mis tahes haigusseisundi, haiguse või vaevuse ennetamiseks, raviks või ravimiseks. Seadusega on rangelt keelatud viia neid tooteid inim- või loomakehasse mis tahes kujul.