|
1 komplekt (10 viaali)
| Kogus: | |
|---|---|
▎ PT 141 Struktuur
Allikas: PubChem |
Järjestus: Ac-Nle-tsüklo(DHFRWK)-OH Molekulaarvalem: C 50H 68N 14O10 Molekulmass: 1025,2g/mol CASi number: 189691-06-3 PubChem CID: 9941379 Sünonüümid: Bremelanotiid |
▎ PT 141 Research
Milline on PT 141 uurimistöö taust?
PT 141 on sünteetiline peptiidi analoog ja melanokortiini retseptorite agonist, sealhulgas peamiselt MC3R ja MC4R, mis ekspresseeritakse valdavalt kesknärvisüsteemis [1] . PT 141 avastamine on toonud uusi lootusi seksuaalhäirete ravis. Varased uuringud selle kohta näitasid, et PT 141 manustamine rottidele ja ahvilistele viis peenise erektsioonini. Pärast süsteemset manustamist rottidele demonstreeriti neuronite aktiveerumist hüpotalamuses c-Fos immunoreaktiivsuse suurenemisega. Kesknärvisüsteemi samas piirkonnas asuvad neuronid võtaksid vastu roti peenise kavernooskehasse süstitud pseudorabiesviiruse [1] . PT 141 võib ravida seksuaalseid düsfunktsioone. Uuringud on näidanud, et pärast PT 141 manustamist normaalsetele meestele ja erektsioonihäiretega patsientidele ilmnes erektsiooniaktiivsuse kiire ja annusest sõltuv tõus. Need tulemused viitavad sellele, et PT 141-l on suur potentsiaal seksuaalhäirete uue ravivahendina [1].
Mis on mehhanism, mille abil PT 141 mõjutab melanokortiini retseptoreid?
Spetsiifiline mehhanism, mille abil PT 141 (Bremelanotiid) toimib melanokortiini retseptoritele, on üsna keeruline ja selle mehhanismi üksikasjalik kirjeldus on järgmine:
Melanokortiini retseptori süsteem koosneb melanokortiini peptiididest, ainulaadsetest retseptoritest, lisavalkudest ja endogeensetest antagonistidest. Melanokortiini peptiidid on väikesed peptiidhormoonid, mida on uuritud erinevates füsioloogilistes ja patoloogilistes tingimustes. Praegu on teada viis tüüpi melanokortiini retseptoreid, mis on jaotunud kesknärvisüsteemis ja mõnedes perifeersetes kudedes. G-valguga seotud melanokortiini retseptorid edastavad tavaliselt signaale adenülaattsüklaasi ja muude allavoolu signaaliradade kaudu. Sõltuvalt ligandist, melanokortiini retseptori pinnaekspressioonist, retseptori hõivatuse ajast, seotud valkudest, rakutüübist ja muudest parameetritest on signaalirajad keerulised ja pleiotroopsed. Kuigi kõik viis melanokortiini retseptorit on seotud G-ga, võib neid aeg-ajalt siduda ka Gq või Gi-ga [2].
PT 141 seondumine melanokortiini retseptoritega:
PT 141 on peptiidi analoog. Melanokortiini retseptori agonistina võib see seostuda kesksete melanokortiini retseptoritega. PT 141 kui α-melanotsüüte stimuleeriva hormooni sünteetiline peptiidanaloog on melanokortiini retseptorite, sealhulgas MC3R ja MC4R, agonist, mis ekspresseeritakse peamiselt kesknärvisüsteemis [1] .
Mõju emastele rottidele:
Emastel rottidel stimuleerib PT 141 selektiivselt kurameerimiskäitumist, mõjutamata seejuures lordoosi, rütmi või muud seksuaalset käitumist. PT 141 ei põhjusta süsteemset motoorset aktivatsiooni ega mõjuta seksuaalsete hüvede tajumist. See näitab, et keskne melanokortiini süsteem on oluline naiste seksuaalsoovi reguleerimisel. Selektiivset farmakoloogilist toimet emaste rottide isuäratavale seksuaalkäitumisele ei ole kunagi varem teatatud, mistõttu on PT 141 potentsiaalselt esimene tuvastatud ravim, mis on võimeline ravima emaste seksuaalsoovi häireid [3].
Mõju rottidele ja ahvilistele: PT 141 manustamine rottidele ja ahvilistele põhjustab peenise erektsiooni. PT 141 süsteemne manustamine aktiveerib neuroneid rottide hüpotalamuses, mis väljendub c-Fos immunoreaktiivsuse suurenemisena. Hüpotalamuse samas piirkonnas asuvad neuronid võtavad vastu pseudorabiesviiruse, mis on süstitud roti peenise kavernooskehasse [3].
Mõju meestele:
PT 141 manustamine normaalsetele meestele ja erektsioonihäiretega patsientidele põhjustab erektsiooniaktiivsuse kiiret ja annusest sõltuvat suurenemist. Tulemused viitavad sellele, et PT 141-st peaks saama uus seksuaalse düsfunktsiooni ravimeetod [3].
Mõju naistele: Seksuaalse erutuse häirega premenopausis naistel teatas pärast Bremelanotiidi (st PT 141) üheannuselist intranasaalset manustamist rohkem naisi mõõdukast või kõrgest seksuaalsest soovist. Võrreldes platseeboga, ilmnes pärast Bremelanotiidiga ravi genitaalide erutuse suhtes ilmsem positiivsete vastuste suundumus. Naiste seas, kes üritasid seksuaalvahekorda 24 tunni jooksul pärast ravi, oli oluliselt rohkem naisi pärast Bremelanotiidi kasutamist seksuaalse erutuse tasemega rohkem rahul kui platseeboga. Kuid pärast Bremelanotiidi manustamist ei toimunud pornograafiliste videote vaatamisel vaginaalses vasokongesioonis olulisi muutusi [4].
Kokkuvõtteks võib öelda, et melanokortiini retseptori agonistina tekitab PT 141 melanokortiini retseptoritega seondudes erinevaid füsioloogilisi toimeid loommudelitel ja inimestel, mängides eriti olulist rolli seksuaalfunktsiooni reguleerimisel.
PT-141 annuse-vastuse mõju seksuaalkäitumisele kahetasandilistes kambrites. (Ülemine) Mõju pakkumistele naistel, kes on saanud östrogeeni ja progesterooni (EP) või ainult östrogeeni (ainult E). Post hoc testid näitasid, et nii 100- kui ka 200-g/kg doosid suurendasid taotluste arvu oluliselt võrreldes soolalahusega töödeldud kontrollidega (P väärtused ＜0,05). (Keskmine) Mõju stimulatsioonile ainult EP või E-ga ettevalmistatud naistel. (Alumine) Mõju lordoosi jagatistele emasloomadel, keda on eelproovitud ainult EP või E-ga. Andmed tähendavad SEM-i. *, P ＜0,05 kontrollist.
Allikas: PubMed [3]
Millised on PT 141 potentsiaalsed eelised meeste madala seksuaaliha ja erektsiooniraskuste korral?
Erektsioonifunktsiooni parandamine:
Paljud uuringud on näidanud, et PT 141-l on teatud terapeutiline toime meeste erektsioonihäirete korral. Näiteks leiti mõnes kliinilises uuringus, et see võib esile kutsuda peenise erektsiooni [5] (Shadiack AM, 2007). IIb faasi uuringus erektsioonihäiretega meessoost diabeetikutega määrati patsiendid juhuslikult saama platseebot või erinevaid PT 141 annuseid. Tulemused näitasid, et suuremate PT 141 annustega (12,5 mg ja 15 mg) rühmades paranes märkimisväärselt erektsioonifunktsiooni (EFII) erektiilse funktsiooni (EFII) domeeni erinevus erektsioonist. platseeborühm [5] .
Mehhanism, mille abil PT 141 parandab erektsioonifunktsiooni, võib olla seotud selle rolliga melanokortinergilise ravimina, mis seondub melanokortiini retseptoritega kesknärvisüsteemis, eriti hüpotalamuses. See seondumine võib reguleerida erektsiooniga seotud närviradasid, soodustades seega peenise erektsiooni [5] .
Hea talutavus ja ohutus:
Bremelanotiidi kliinilise kogemuse kohaselt on melanokortiini agonistide (nagu Bremelanotide) manustamine hästi talutav [6] . Seda ei seostata praeguste erektsioonihäirete raviks kasutatavate fosfodiesteraas-5 inhibiitorite puhul täheldatud hüpotensiooniga.
Kliinilise toime uuringud:
Hindamine tervetel meessoost isikutel ja erektsioonihäiretega patsientidel:
Pärast subkutaanset manustamist tervetele meessoost isikutele ja erektsioonihäiretega patsientidele, kes teatasid ebapiisavast ravivastusest Viagrale, hinnati tsüklilist heptapeptiidi melanokortiini analoogi PT 141 [7] (Rosen RC, 2004). Tervetele meessoost isikutele manustati annuseid vahemikus 0,3 kuni 10 mg ja suuremad kui 1,0 mg annused põhjustasid statistiliselt olulise erektsioonivastuse. ED-ga patsiendid said platseebot, 4 või 6 mg PT 141 ristlõikes visuaalse seksuaalse stimulatsiooni (VSS) juuresolekul. Mõlema annuse korral oli PT 141 poolt esile kutsutud erektsioonivastus statistiliselt oluline. PT 141 oli mõlemas uuringus ohutu ja hästi talutav. Patsientidel, kellel ei olnud PDE5 inhibiitoritele adekvaatset vastust, viitavad PT 141 erektsioonipotentsiaal, talutavus ja võime põhjustada märkimisväärset erektsiooni, et PT 141 võib pakkuda teist võimalust ED raviks potentsiaalselt paljudele patsientidele.
Sildenafiiliga kombineerimise mõju:
Üheksateistkümnele erektsioonihäirega patsiendile, kes ise teatasid ravivastusest Viagrale või Levitrale, manustati 25 mg sildenafiili ja 7,5 mg intranasaalset PT 141, 25 mg sildenafiili ja intranasaalset platseebot ning platseebotablette ja intranasaalset platseebosprei randomiseeritud ristuva disainiga [8] (D005). RigiScan hindas erektsioonireaktsiooni kahele 30-minutilisele visuaalsele seksuaalsele stimulatsioonile. Tulemused näitasid, et PT 141 ja sildenafiili kombinatsioonist põhjustatud erektsioonireaktsioon oli oluliselt suurem kui sildenafiili üksi tekitatud reaktsioon. Kombinatsioon oli ohutu ja hästi talutav, põhjustamata uusi kõrvaltoimeid ega suurendanud kõrvaltoimete esinemissagedust ega raskust. Järeldus on, et intranasaalsete PT 141 ja fosfodiesteraas 5 inhibiitorite kombinatsioon võib pakkuda ravivõimalust patsientidele, kes on ebaefektiivsed või kes taluvad halvasti monoteraapia suuremaid annuseid.
PT 141 kasutamine on paljudes aspektides väga oluline, tuues eriti palju uusi lootusi seksuaaltervise valdkonnas. Premenopausis naiste jaoks, kes kannatavad omandatud ja generaliseerunud hüpoaktiivse seksuaaliha häire (HSDD) all, on PT 141 suur läbimurre. Varem kannatasid sellised patsiendid oma igapäevaelus sageli madalast seksuaalsoovist põhjustatud psühholoogilist survet, mis mõjutas tõsiselt nende emotsionaalset seisundit ja intiimsuhteid partneritega. PT 141 ilmumine on seda olukorda muutnud. Reguleerides ajus seksuaalreaktsiooniga seotud radu, parandab see oluliselt patsientide seksuaalset soovi. Kliiniliste uuringute andmed näitavad, et pärast Bremelanotiidi kasutamist on naiste seksuaalfunktsiooni indeksi – soovi domeen (FSFI-D) ja naiste seksuaalse distressi skaala 13. punkti skoori – soov/erutus/orgasm (FSDS-DAO) keskmistes muutustes ilmsed erinevused algtasemest uuringu lõpuni (EOS).
See peegeldab intuitiivselt selle positiivset mõju patsientide seksuaalse soovi suurendamisel ja sellega seotud stressi leevendamisel, parandades oluliselt HSDD-ga menopausieelsete naiste elukvaliteeti ning aidates neil taastada enesekindlust ja elurõõmu.
Lisaks näitab PT 141 potentsiaalset positiivset mõju meeste seksuaalfunktsiooni häiretele. Seoses meeste madala seksuaaliha parandamisega teatasid paljud patsiendid pärast selle kasutamist märkimisväärset suurenemist, sest nad suutsid taastada huvi seksuaaltegevuse vastu. Ja mis puudutab erektsiooniraskusi, siis mõne patsiendi erektsioonifunktsioon on pärast kasutamist teatud määral paranenud, suurendades peenise erektsiooni mõju, võimaldades neil seksuaalelus sujuvamalt sooritada seksuaalkäitumist ja parandada seksuaalkogemust.
See leevendab kahtlemata pikka aega seksuaalhäiretega kimpus olnud meesterühma füüsilist ja vaimset koormust, parandab seksuaalfunktsiooni probleemidest tingitud psühholoogilisi traumasid ning aitab säilitada ka peresuhete harmooniat ja stabiilsust.
Meditsiiniuuringute makroskoopilisest vaatenurgast pakub PT 141 kasutamine väärtuslikke praktilisi tõendeid inimeste seksuaaltervisega seotud mehhanismide põhjalikuks uurimiseks.
Selle toimemehhanismi uurimisprotsess on ajendanud teadlasi põhjalikumalt uurima seksuaalreaktsiooniga seotud aju närviradu, melanokortiini retseptoreid jm, edendades seksuaaltervise valdkonna alusuuringute edenemist, pannes aluse rohkemate seksuaalhäirete ravimeetodite ja ravimite väljatöötamisele, rikastades veelgi meditsiinilist väljakutset seksuaaltervise probleemidele, astudes kindla sammu edasi seksuaaltervise probleemide suunas, astudes edasi.
Autori kohta
Kõik ülalmainitud materjalid on uurinud, toimetanud ja koostanud Cocer Peptides.
Teadusajakirja autor Pfaus JG on silmapaistev akadeemik, kes on seotud mitme maineka institutsiooniga, sealhulgas Praha Karli Ülikool, Tšehhi Riiklik Vaimse Tervise Instituut, Universidad Veracruzana, Concordia ülikool Kanadas, Rockefelleri ülikool ja Briti Columbia ülikool. Tema uurimistöö hõlmab laia spektrit erialasid, keskendudes peamiselt käitumisteadustele, neuroteadustele ja neuroloogiale, psühholoogiale, endokrinoloogiale ja ainevahetusele ning uroloogiale ja nefroloogiale.
Käitumisteaduste valdkonnas uurib Pfaus keerulisi käitumisviise ja nende aluseks olevaid mehhanisme. Tema töö Neurosciences & Neurology süveneb närvisüsteemi struktuuri ja funktsiooni, aidates kaasa neuroloogiliste häirete ja kognitiivsete protsesside mõistmisele. Psühholoogias võivad tema uuringud uurida käitumismustreid ja vaimseid protsesse, pakkudes teadmisi inimeste käitumisest ja vaimsest tervisest. Endokrinoloogias ja ainevahetuses uurib ta hormonaalsüsteeme ja metaboolseid protsesse, seostades potentsiaalselt neid bioloogilisi funktsioone käitumisega. Tema töö uroloogias ja nefroloogias võiks keskenduda kuseteede ja neerude füsioloogilistele ja patoloogilistele aspektidele, võib-olla uurida, kuidas need süsteemid suhtlevad teiste kehaliste funktsioonide ja käitumisega.
James G. Pfaus on oma karjääri jooksul tõenäoliselt avaldanud arvukalt töid ja andnud märkimisväärse panuse teadusringkondadesse, sillutades lõhesid erinevate teadusvaldkondade vahel ja edendades interdistsiplinaarseid uuringuid. Tema töö mitte ainult ei edenda nende erialade teoreetilist mõistmist, vaid sellel on ka praktiline mõju tervishoiule ja terapeutiliste sekkumiste arendamisele. Pfaus JG on loetletud tsitaadi viites [3].
