ARA-290 16mg

▎ ARA-290 Egitura

Iturria: PubChem

Sekuentzia: XEQLERALNSS Formula molekularra: C 51H 84N 16O21 Pisu molekularra: 1257,3 g/mol CAS zenbakia: 1208243-50-8 PubChem CID: 91810664 Sinonimoak: Zibinetide

▎ ARA-290 Ikerketa

Zein da ARA-290-ren ikerketaren jatorria?  

ARA-290aren garapena eritropoietinaren (EPO) potentzial terapeutikoa aztertzean sortu zen. Zientzialariek aurkitu zuten EPOk eritropoesia sustatzen ez ezik, ehunen babeserako funtzioak ere badituela, hala nola, hanturaren aurkakoa eta apoptosiaren aurkakoa. Hala ere, EPOren estimulazio hematopoietikoak odolaren biskositatea eta beste arrisku batzuk areagotu ditzake, gaixotasun ez-anemikoak tratatzeko erabilera mugatuz. EPOaren ehunen babes-efektuak bere albo-ondorio hematopoietikoak saihesten dituen bitartean, ikertzaileak peptido deribatuak diseinatzen hasi ziren, ARA-290 sortuz.  

Ikerketa sakonagoarekin, ARA-290-k peptido ez-hematopoietiko gisa duen abantaila paregabeak aitortu ziren pixkanaka. Hanturaren aurkako eta ehunen konponketa seinaleztapen bideak aktibatzen ditu berezko konponketa-hartzailearekin (IRR) lotuz, diabetikoen konplikazioak, neuropatiak eta giltzurrunetako lesioak tratatzeko efektu itxaropentsuak erakutsiz. Aurkikuntza hauek ARA-290ren ikerketa eta aplikazio kliniko gehiagorako oinarriak ezarri zituzten eta EPOtik eratorritako peptidoetan oinarritutako estrategia terapeutiko berrien garapena sustatu zuten.  

Zein da ARA-290aren ekintza-mekanismoa?  

Hanturaren aurkako efektua: ARA-290-k hanturazko zitokinen jariapena inhibitzen du, eta, ondorioz, hanturazko erantzunak murrizten ditu, hainbat gaixotasun-ereduetan frogatu den bezala. Adibidez, lupus eritematoso sistemikoaren (SLE) saguaren eredu batean, IL-6, MCP-1 eta TNF-α hanturazko zitokinen serum kontzentrazioa murrizten du, SLE sintomak hobetuz {#Dahan, A,2016} (Dahan A, 2016). Cisplatinoak eragindako nefrotoxikotasun-eredu batean, TNFα, IL6 eta IL1β proinflamatorio zitokinak murrizten ditu, giltzurrunetako hantura arinduz ^[2] (Ghassemi-Barghi N, 2023). Bere hanturaren aurkako mekanismoak berezko konponketa-hartzailea (IRR), eritropoietina-hartzailearen heterodimero bat eta β-ohiko (CD131) hartzailea bideratzea izan dezake. IRRri lotzeak beheranzko hanturaren aurkako seinaleztapen bideak aktibatzen ditu, eta, ondorioz, hantura beherantz erregulatzen du ^[1].

Efektu anti-apoptotikoa: ARA-290-k zelulen apoptosia inhibitzen du eta ehun-zelulen biziraupena sustatzen du. Arratoi diabetikoen eredu batean, giltzurrun-hodi-zelulen epitelio-zelulen apoptosia kentzen du eta prozesu apoptotikoko proteasen gakoen adierazpena murrizten du, horrela giltzurruneko babes-efektuak eragiten ditu. Cisplatinoak eragindako nefrotoxikotasun ereduetan, Bax eta Bcl-2 bezalako apoptosiarekin lotutako proteinen adierazpena erregulatzen du, Caspase-3 jarduera inhibitzen du, zelulen apoptosia murrizten du eta cisplatinoak eragindako giltzurrun-zelulen kaltea arintzen du ^[2].  

Efektu antioxidatzailea: ARA-290-k estres oxidatiboaren kaltea inhibitzen du eta substantzia kaltegarrien ekoizpena murrizten du, hala nola oxigeno-espezie erreaktiboak (ROS). Arratoi diabetikoko giltzurruneko eredu batean, giltzurruneko geneen adierazpena kentzen du, giltzurruneko ROS maila murrizten du eta malondialdehidoaren (MDA) adierazpena murrizten du, estres oxidatiboak eragindako giltzurruneko kaltea arintzeko. Aterosklerosiaren ikerketetan, in vitro esperimentuek erakusten dute ARA-290ak makrofagoetan ROS ekoizpena inhibitzen duela hanturazko baldintzetan, zelulen estres oxidatiboaren kaltea murrizten duela.  

Immunitate-zelulen funtzioaren erregulazioa: ARA-290-k makrofagoak bezalako zelula immuneen funtzioa erregulatzen du. In vitro, makrofagoen hanturazko aktibazioa inhibitzen du zelula apoptotikoekiko funtzio fagozitikoa sustatzen duen bitartean, sistema immunologikoaren homeostasia mantentzen eta zelula apoptotikoak garbitzen laguntzen du, haien metaketak eragindako hantura saihesteko (Dahan A, 2016). Aterosklerosiaren ikerketan, ARA-290-k makrofagoen migrazioa eta apar-zelulen eraketa inhibitzen ditu, intima baskularretako lipidoen deposizioa murrizten du eta aterosklerosiaren progresioa moteltzen du.

Neurobabes-mekanismoa: Garun-iskemiaren sagu-eredu batean, ARA-290-k neurobabes-efektuak eragiten ditu β-errezeptore arruntaren bidez (βCR). Garuneko ehunetan neuronen apoptosia eta hanturazko zitokina mailak nabarmen murrizten ditu, funtzio neurologikoa hobetuz. βCR zuzendutako siRNA injekzioak ARA-290-ren efektu neurobabesgarriak nabarmen inhibitzen ditu, eta βCR-k bere mekanismoan funtsezko eginkizuna duela adierazten du ^[3].  

Mekanismo analgesikoa: ARA-290-k efektu analgesikoak izan ditzake nozizeptore periferikoei zuzenean zuzenduta. Ikerketek erakusten dute TRPV1 kanalaren jarduera bereziki inhibitzen duela eta kapsaizinak eragindako alodinia mekanikoa arintzen duela, ARA-290 TRPV1 kanalaren antagonista berri gisa balio dezakeela iradokitzen du, minaren tratamendurako ikuspegi berriak emanez ^[4].  

Zeintzuk dira ARA-290aren aplikazioak?

Neuropatien tratamendua

Mina arintzea eta sintomak hobetzea: ARA-290-k mina neuropatikoa modu eraginkorrean arintzen du, batez ere, diabetesa eta sarkoidosia bezalako neuropatia duten gaixotasunetan. Sarkoidosi gaixoen saiakuntza klinikoetan, ARA-290-k neuropatia eta nerbio autonomoen sintomak nabarmen hobetu zituen, bizi-kalitatea hobetu eta minaren puntuazioak murriztu zituen, neuropatia diabetikoko pazienteetan antzeko ondorioekin. Bere mekanismoak berezko konponketa-hartzailearekin (IRR) lotzea dakar, hanturaren aurkako eta ehunen konponketa bideak aktibatzea, hantura neurogenikoa erregulatzea eta mina arintzea ^{[1, 4]}.

 

Nerbio-zuntzen birsorkuntzaren sustapena: ARA-290-k nerbio-zuntzaren birsorkuntza sustatzen du. Sarkoidosi gaixoetan, ARA-290 tratamenduaren 28 egun jarraian korneako nerbio-zuntz txikien birsorkuntza eragin zuen, nerbio-zuntz espezifikoen konponketa-ahalmena eta funtzio neurologikoa hobetzeko ahalmena frogatuz, nahiz eta ez zuen eraginik izan nerbio-zuntz epidermikoetan ^[1].  

Nefrotoxikotasunaren murrizketa  

Zitotoxikotasuna eta genotoxikotasuna gutxitzea: cisplatinoak eragindako nefrotoxikotasun-ereduetan, ARA-290-k nabarmen murrizten ditu cisplatinoak eragindako zitotoxikotasuna eta genotoxikotasuna, hala nola, DNAren kalte-parametroak murrizten ditu kometetan eta mikronukleoen maiztasunean, material genetikoa babestu eta giltzurrun-zelulen kaltea arintzen ^[1].

 

Estres oxidatiboa eta hantura erregulatzea: ARA-290-k cisplatinoak eragindako estres oxidatiboa hobetzen du, malondialdehido (MDA) eta ROS mailak murriztuz eta entzimaren jarduera antioxidatzailea hobetuz. Giltzurruneko hantura ere arintzen du hanturazko zitokinak gutxituz (adibidez, TNF-α, IL-6, IL-1β), cisplatinoak eragindako giltzurrun-lesioaren aurka babestuz ^[1] .  

Apoptosiaren inhibizioa: ARA-290-k cisplatinoak eragindako apoptosia inhibitzen du apoptosiarekin lotutako geneak eta proteinak erregulatuz (adibidez, Caspase-3 eta Bax adierazpena gutxituz, Bcl-2 adierazpena handituz), giltzurrun-zelulen biziraupena mantenduz eta giltzurruneko lesio akutua duten pazienteak tratatzeko potentziala edukiz ^[1].  

Depresioaren sintomak hobetzea  

Depresioaren antzeko jokabidea arintzea: ezusteko kronikoko estres arinaren eta gizarte porrotaren estres kronikoaren saguaren ereduetan, ARA-290 eguneroko administrazioak depresioaren antzeko portaera hobetu zuen, fluoxetina antidepresibo arruntaren parekoa. ARA-290-k antidepresibo-efektuak eragin zituen hemoglobina periferikoa edo globulu gorriak nabarmen eragin gabe ^[5].  

Immunitate-zelulen eta hanturaren erregulazioa: ARA-290-k estresak eragindako CD11b⁺Ly6Ghi neutrofiloen eta CD11b⁺Ly6Chi monozitoen maiztasunaren eta kopuruaren igoera kronikoa alderantzikatzen du hezur-muinean eta meningeetan, baita mikroglialaren aktibazioa ere, depresioaren sintomak arintzen ditu eta depresioaren aurkako tratamendu-bideen efektu berriak arintzen ditu ^..  

Giltzurrun Diabetikoen Kalteen Aurkako Babesa  

Giltzurrun-tubular-epitelio-apoptosiaren inhibizioa: ARA-290-k giltzurrun-hodi-zelulen epitelio-zelulen apoptosia inhibitzen du, programatutako zelulen heriotza murriztuz eta giltzurrun-zelulak babestuz.  

Giltzurrun-funtzioaren markatzaileen hobekuntza: ARA-290-k arratoi diabetikoetan gernu-albuminaren kanporatze-tasa murrizten du, giltzurruneko kalte patologikoa arintzen du, giltzurrun-funtzioa hobetzen du eta nefropatia diabetikoaren progresioa atzeratzen du.  

Lupus Eritematoso Sistemikoaren (LES) tratamendua  

Autoantigorputz Ekoizpenaren eta Konplexu Immunitarioen Deposizioaren inhibizioa: ARA-290-k nabarmen inhibitzen ditu serumaren antigorputz antinuklearra (ANA) eta kate bikoitzeko DNAren antigorputz maila induzitutako SLE saguetan, IgG eta C3 deposizioa murrizten du giltzurrunetan, nefritisaren sintomak arintzen ditu eta gaixotasunaren progresioa hobetzen du ^[6].  

1. irudia ARA290 tratamenduak hanturazko erantzuna kendu zuen pristanoak eragindako SLE saguetan. (A) IL-6, IL-10, MCP-1, IFN-γ, TNF-α, IL-12p70 eta TGF-β serumean 1. irudian deskribatutako tratamenduaren ondoren detektatu ziren (n = 6). (B) F4/80 makrofago hanturazko infiltrazioa nabarmen kendu zuen ARA 290 esku-hartzeak PBS kontrolarekin alderatuta. (C) Barearen eta nodo linfatikoen pisuak ARA290 tratamenduaren ondoren neurtu ziren SLE saguetan (n = 6). Eskala barrek 30 μm adierazten dute.

Iturria: PubMed ^[6]

Hanturazko zitokina maila murriztea: ARA-290-k IL-6, MCP-1 eta TNF-α hanturazko zitokinen serum kontzentrazioa murrizten du SLE saguetan, hantura murrizten eta gaixotasunaren sintomak arintzen ditu ^[6].  

Apoptosia gutxitu: ARA-290-k giltzurrunetako zelula apoptotikoen kopurua murrizten du, giltzurrun-zelulak babesten ditu eta makrofagoen hantura-aktibazioa inhibitzen du, zelula apoptotikoen fagozitosia in vitro sustatzen du, sistema immunologikoa erregulatzen du eta SLE tratamendurako potentziala mantentzen du ^[6].  

Droga kimioterapeutikoen toxikotasuna arintzea  

DNAren kaltea murriztea: doxorubizinak (DOX) eragindako zitotoxikotasun-ereduetan, ARA-290-k nabarmen murrizten du DOXek eragindako DNAren kaltea, hala nola buztaneko DNAren ehunekoa murriztea kometaren saiakuntzetan eta mikronukleoen maiztasuna, material genetikoa babestuz eta zelula normalen kalte kimioterapeutikoa murriztea ^[7].  

Estres oxidatiboa eta hantura arintzea: ARA-290-k DOX-ek eragindako entzimaren jarduera antioxidatzailearen narriadura arintzen du, hantura eta apoptosia murrizten ditu eta DOX-ek eragindako estres oxidatiboaren eta zelulen kaltearen aurka babesten du, potentzialki bihotz-zelulak barne, kimioterapiako pazienteetan ondorio kaltegarriak arintzeko ^[7].  

Alzheimer gaixotasunaren prebentzioa eta tratamendua  

Progresio patologiko moteldua eta ezagutza hobetua: APP/PS1 sagu gazteetan ARA-290 administrazio goiztiarrak (Alzheimerren eredu goiztiarra) β-amiloidearen (Aβ) progresio patologikoa moteltzen du eta funtzio kognitiboa hobetzen du, esku-hartze goiztiarrako duen garrantzia nabarmenduz ^[8].

Monozitoen funtzioaren erregulazioa: ARA-290-k bereziki estimulatzen du Ly6C⁻ monozitoen azpimultzoen sorrera, zirkulazio maila handitzen du, garuneko odol-hodietatik Aβ garbiketa sustatzen du, garuneko Aβ zama murrizten du eta gaixotasunaren progresioa atzeratzen du. Hala ere, ez da hain eraginkorra etapa berantiarreko ereduetan (APP/PS1 sagu zaharrak), esku-hartze goiztiarraren garrantzia azpimarratuz ^[8].  

Zauri diabetikoen sendaketaren sustapena

Zaurien itxiera bizkortua: estreptozotozinak eragindako zauri ebakitzaile diabetikoen arratoi-ereduetan, ARA-290 tokiko aplikazioak nabarmen azkartzen du zauria ixtea, reepitelializazio denbora laburtzen du eta zauriak sendatzeko eraginkortasuna hobetzen du ^[9] .  

Ehunen konponketa-markatzaileen erregulazioa: ARA-290-k kolageno- eta proteina-edukia handitzen du konponketa-ehunetan, serum intsulina, odol-glukosa, lipido-maila, antioxidatzaile-egoera eta hanturazko zitokina-maila erregulatzen ditu, zauriak sendatzeko lagungarria den mikroingurune bat sortuz eta oin diabetikoaren ultzerak tratatzeko estrategia berriak eskaintzen ditu ^[9].  

Mina Arintzea  

TRPV1 kanalaren jardueraren inhibizioa: ARA-290-k kapsaizinak eragindako alodinia mekanikoa arintzen du 1. azpimota vanilloide potentzialaren (TRPV1) kanalaren jarduera inhibituz, nozizeptore periferikoei zuzenean zuzenduta eta minaren tratamendurako helburu eta ikuspegi terapeutiko berriak eskainiz ^[4].  

Ondorioa  

ARA-290 EPOtik eratorritako polipeptido bat da, efektu antiinflamatorioak, antiapoptotikoak eta antioxidatzaileak dituena. Diabetesaren eta sarkoidosiaren mina tratatu dezake, nerbio-zuntzen birsorkuntza sustatu, nefrotoxikotasunari, SLEari, depresioari aurre egin eta mina arintzen du TRPV1 antagonizatuz. Alzheimerraren esku-hartze goiztiarrean eta beste esparru batzuetan potentzialarekin, aplikazio klinikorako aukera zabalak ditu.

Egileari buruz

Aipatutako materialak Cocer Peptides-ek ikertu, editatu eta bildu ditu.

Aldizkari Zientifikoa Egilea

Al-Onaizi, Mohammed biomedikuntzaren arloan esperientzia sakona duen jakintsua da. Ospe handiko hainbat erakunde akademiko eta ikertzailerekin harreman estuak ditu, besteak beste, Dasman Diabetes Institute (DDI), Kuwait University, Laval University, Western University (University of Western Ontario) eta Hebrew University of Jerusalem. Bere ikerketa-interesak zabalak dira, Neurozientziak eta Neurologia, Biokimika eta Biologia Molekularra, Immunologia, Psikiatria eta Bizitza Zientzietako eta Biomedikuntzako beste gai batzuk hartzen ditu barne. Diziplina hauek funtsezkoak dira giza mekanismo fisiologikoak, gaixotasun-prozesuak eta tratamendu berrien garapena sakonago ezagutzeko. Al-Onaizi, Mohammed-en ikerketak emaitza esanguratsuak lortu ditu oinarrizko zientzietan eta ezinbesteko laguntza teorikoa eta orientazio praktikoa eman ditu medikuntza klinikorako eta ikerketa biomedikorako.. Al-Onaizi, Mohammed aipamenaren erreferentzian ageri da [8].

▎ Aipamen garrantzitsuak

[1] Dahan A, Brines M, Niesters M, et al. Berezko konponketa-hartzailea bideratzea neuropatia tratatzera[J]. Minaren txostenak, 2016,1(1):e566.DOI:10.1097/PR9.0000000000000566.

[2] Ghassemi-Barghi N, Ehsanfar Z, Mohammadrezakhani O, et al. ARA290-ren, Eritropoietina/CD131 Heterohartzailearen Ligando Espezifikoa, Cisplatinoak eragindako Nefrotoxikotasunaren, Apoptosiaren eta Hantura-Bideen Inplikazioaren aurkako Ikuspegi Mekanistikoa. Hantura, 2023,46(1):342-358.DOI:10.1007/s10753-022-01737-7.

[3] Wang R, Yang Z, Huang Y, et al. Eritropoietinatik eratorritako ARA290 peptidoak garuneko ehunen babesa egiten du $eta$-errezeptore arruntaren bidez [J]. CNS Neuroscience & Therapeutics, 2024,30. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:268414491.

[4] Zhang W, Yu G, Zhang M. ARA 290-k mina fisiopatologikoa arintzen du TRPV1 kanala bideratuz: sistema immunologikoaren eta nozizepzioaren arteko integrazioa [J]. Peptidoak, 2016,76:73-79.DOI:10.1016/j.peptides.2016.01.003.

[5] Xu G, Zou T, Deng L, et al. Eritropoietina ez eritropoietikoa ARA290 peptido mimetikoak estresak eragindako depresioaren antzeko portaera eta hantura kronikoak hobetzen ditu saguetan[J]. Mugak Farmakologian, 2022,13:896601.

DOI:10.3389/fphar.2022.896601.

[6] Huang B, Jiang J, Luo B, et al. Eritropoietinatik eratorritako peptido ez-eritropoetikoak saguak lupus eritematoso sistemikotik babesten ditu [J]. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2018,22(7):3330-3339.DOI:10.1111/jcmm.13608.

[7] Shokrzadeh M, Etebari M, Ghassemi-Barghi N. Eritropoietinatik eratorritako peptido ez-eritropoetiko batek, ARA290, atenuatzen du doxorubizina eragindako genotoxikotasuna eta estres oxidatiboa [J]. Toxicology in Vitro, 2020,66:104864.

DOI:10.1016/j.tiv.2020.104864.

[8] Al-Onaizi MA, Thériault P, Lecordier S, et al. ARA 290 peptido ez-eritropoietikoak monozitoen modulazio goiztiarrak AD antzeko patologiaren progresioa moteltzen du [J]. Brain Behavior and Immunity, 2022,99:363-382.

DOI:10.1016/j.bbi.2021.07.016.

[9] Mashreghi M, Bayrami Z, Sichani N, et al. ARA290 berezko konponketa-hartzailerako ligando espezifikoaren zauriak sendatzeko jarduerari buruzko ikerketa in vivo bat, animalia diabetikoen eredu bat erabiliz [M]. 2023.DOI:10.21203/rs.3.rs-2520194/v1.

WEB GUNE HONETAN EMATEN DITUZTEN ARTIKULU ETA PRODUKTUEN INFORMAZIO GUZTIAK INFORMAZIOA HABALTZEKO ETA HEZKUNTZA HELBURUKO BAKARRIK DIRA.  

Webgune honetan eskaintzen diren produktuak in vitro ikerketarako soilik dira. In vitro ikerketa (latinez: *in glass*, beira-ontzietan esanahia) giza gorputzetik kanpo egiten da. Produktu hauek ez dira farmazia, ez ditu AEBko Elikagaien eta Droga Administrazioak (FDA) onartu eta ez dira erabili behar gaixotasun, gaixotasun edo gaixotasunik saihesteko, tratatzeko edo sendatzeko. Legeak erabat debekatuta dago produktu horiek gizakien edo animalien gorputzean edozein modutan sartzea.