|
1 sarja (10 injektiopulloa)
| Määrä: | |
|---|---|
▎ Cagrilintide-rakenne
Lähde: PubChem |
Järjestys: Pyr-KCNTATCATQRLAEFLRHSSNNFGPILPPTNVGSNTP CAS: 1415456-99-3 Kaava: C 174H 269N 45O 52S2 MW 4409 g/mol |
▎ Cagrilintide Research
Molekyyli tausta
Cagrilintide on synteettinen, pitkävaikutteinen asyloitu amyliinianalogi, joka koostuu 37 aminohaposta C20-rasvahappomodifikaatiolla. Se toimii ei-selektiivisenä agonistina amyliinireseptoreissa (AMY1R, AMY2R ja AMY3R) ja kalsitoniinireseptoreissa (CTR). PubChem listaa Cagrilintiden CID:llä 171397054, jonka molekyylikaava on C194H312N54O59S2 ja jonka molekyylipaino on noin 4409 g/mol.[7]
Tutkimuksen edistyminen
Käyttämällä yksitumaista RNA-sekvensointia (snRNA-seq) Ludwig et ai. rakensi transkriptomisen atlasin, joka käsitti yli 530 000 solua rottien, hiirten ja makakien kaudaalisesta aivorungosta ja yhdisti tämän spatiaaliseen transkriptomiikkaan. Tutkijat käyttivät kagrilintidialtistusta tutkiakseen hermosolupopulaatioita dorsaalisessa vagaalisessa kompleksissa (DVC). He raportoivat akuuteista transkriptiovasteista alueen postreman Calcr/Ramp3-hermosoluissa ja pidemmän altistuksen jälkeen rotilla lisännyt Prlh-ilmentymistä NTS Calcr/Prlh-hermosoluissa. Seurantakokeet tukivat näiden hermosolupopulaatioiden roolia rottamallissa havaituissa pitkän aikavälin ravinnon saanti- ja ruumiinpainovasteissa. Löydökset kuvaavat lajien välisiä hermopiirejä ja transkriptomisia vasteita käytetyissä koeolosuhteissa.[2]
Kuva 1: Lajien välinen yksiytiminen transkriptominen atlas selän vagaalikompleksista mainitussa tutkimuksessa.[2]
Lähdekuvassa on yhteenveto in vivo -tutkimuksen suunnittelusta ruokavalion aiheuttamilla liikalihavilla rotilla ja hiirillä, hoitamattomilla makakeilla, UMAP:n määrittämillä hermosolu- ja gliapopulaatioilla sekä kunkin populaation panos eri lajeihin. Täydelliset ryhmämääritykset, solujen lukumäärät ja analyyttiset menetelmät on raportoitu alkuperäisessä julkaisussa.[2]
Carvas et ai. tutki amyliinireseptorin alatyyppien osuutta kagrilintidivasteisiin käyttämällä urospuolisia villityypin ja RAMP1/3-poistohiiriä, joita pidettiin runsasrasvaisella ruokavaliolla. Kolmen viikon tutkimuksen aikana eläimet saivat vehikkeliä, lohen kalsitoniinia tai kagrilintidia. Kirjoittajat raportoivat eroista ruumiinpaino- ja ravinnonsaantimittauksissa villityypin ja RAMP1/3-poistohiirten välillä sekä muutoksia cFos-signalaatiossa dorsaalisessa vagaalisessa kompleksissa ja lateraalisessa parabrakiaalisessa tumassa. Bulkki-RNA-sekvensointia käytettiin myös geenien ilmentymismallien tutkimiseen valituilla aivoalueilla. Tulokset tukivat AMY1R:n ja AMY3R:n osallistumista tässä hiirimallissa havaittuihin kagrilintidivasteisiin.[3]
Kuva 2. Mainitussa tutkimuksessa kagrilintidiannoksen valintaan käytetty runsasrasvaisella ruokavaliolla ruokittujen villityypin hiirten ravinnon saanti- ja painomittauksia käytettiin.[3]
Lähdeluku vertaa päivittäistä ja viikoittaista ravinnonsaantia, päivittäistä ruumiinpainoa ja kumulatiivista painonmuutosta ajoneuvo- ja kagrilintiditutkimusryhmissä. Ryhmäkoot, annokset, tilastolliset menetelmät ja täydelliset kokeelliset menettelyt on raportoitu alkuperäisessä julkaisussa.[3]
Petersen et ai. käytti ruokavalion aiheuttamaa liikalihavuusmallia urosrotilla vertaillakseen kagrilintidia ja GLP-3:a yksinään ja yhdistelmänä yhdessä semaglutidia tai GLP-2:ta sisältävien yhteensopivan annoksen vertailuyhdistelmien kanssa. Tutkijat mittasivat ruumiinpainoa, ravinnon saantia, rasvakudosmassaa, kiertäviä metabolisia markkereita, plasman proteomiikkaa ja aivojen transkriptomisia vasteita. He ilmoittivat suuremmista muutoksista kehon painossa ja ruuan saannissa kagrilintidi-GLP-3-yhdistelmällä kuin ekvimolaarisilla monoterapioilla tutkimusolosuhteissa, sekä eroja kolesterolissa, triglyserideissä, insuliinissa, plasmaproteiineissa ja keskushermosolujen geeniohjelmissa. Koska tämä oli yhdistelmätutkimus, raportoituja löydöksiä ei pitäisi katsoa pelkästään kagrilintideksi.[4]
Vera Wulfmeyer ja kollegat käyttivät ex vivo munuaistiehytmallia 20 urospuolisesta Zucker Diabetic Fatty (ZDF) -rotista, mukaan lukien laiha kontrollit ja lihavat diabeettiset eläimet, tutkiakseen kagrilintidiin liittyvää munuaissignalointia. Kortikaali- ja ydintiehyefraktiot altistettiin vehikkelille, kagrilintidille tai lohen kalsitoniinille fosfodiesteraasin estämisen jälkeen, ja solunsisäinen cAMP mitattiin. Kirjoittajat raportoivat fosforylaatiomuutoksista, joihin liittyi ioninkuljettajia, kuten NKCC2 ja NCC, terveiden rotan tubuluksissa ja merkittävästä cAMP-lisäyksestä aivokuoren tubuluksissa diabeettisista ZDF-rotista kagrilintidialtistuksen jälkeen, kun taas terveillä rotilla ei ollut samaa cAMP-vastetta. Julkaisu on konferenssin tiivistelmä, joka kuvaa alustavia ex vivo -löydöksiä, ja fosfoproteomiset analyysit on raportoitu olevan käynnissä julkaisuhetkellä.[5]
Cao et ai. käytti kryoelektronimikroskoopia ja molekyylidynamiikka lähestymistapoja aktiivisiin AMY1R-, AMY2R-, AMY3R- ja CTR-komplekseihin sitoutuneen kagrilintidin karakterisoimiseksi. Kirjoittajat raportoivat amyliinin kaltaisesta sitoutumismuodosta yhdessä reseptorispesifisen konformaatiodynamiikan kanssa kalsitoniiniperheen reseptoreissa.[6] Gu et ai. itsenäisesti määritellyt AMY1R:ään ja CTR:ään sitoutuneen kagrilintidin kryo-EM-rakenteet ja kuvasivat molekyylikontakteja, jotka liittyvät ei-selektiiviseen Gs-kytketyn reseptorin aktivaatioon. Nämä rakennetutkimukset määrittelevät peptidi-reseptori-vuorovaikutuksia koeolosuhteissa eivätkä sinänsä vahvista kliinistä tehoa tai turvallisuutta.[1]
Kuva 3. Mainitussa rakennetutkimuksessa amyliinireseptoreihin ja kalsitoniinireseptoriin sitoutuneen kagrilintidin aminohapposekvenssien kohdistus ja kryo-EM-rakenteet.[6]
Lähdekuvassa näkyy kagrilintidisekvenssi ja lipidimodifikaatio yhdessä aktiivisten, Gs-kytkettyjen AMY1R-, AMY2R-, AMY3R- ja CTR-kompleksien kanssa. Rakenteelliset kohdistukset ja reseptorikomponentit on esitetty tutkimuksen tekijöiden raportoimalla tavalla.[6]
Tutkimuksen rajoitukset
Yllä tiivistetyissä tutkimuksissa käytetään erilaisia prekliinisiä ja analyyttisiä järjestelmiä, mukaan lukien jyrsijämalleja, ex vivo munuaistiehyitä, transkriptomista profilointia ja puhdistettuja reseptorikomplekseja. Näiden järjestelmien tulokset eivät ole suoraan vaihdettavissa keskenään. Cagrilintide-GLP-3-tutkimuksessa arvioitiin yhdistelmää, eikä se siksi voi määrittää kagrilintidin riippumatonta vaikutusta jokaiseen raportoituun tulokseen.[4] Munuaistutkimus julkaistiin konferenssin tiivistelmänä alustavilla ex vivo -löydöillä, eikä siinä arvioitu pitkäaikaista kertymistä munuaisiin, kliinistä turvallisuutta tai ihmisen munuaistuloksia.[5]
Cagrilintide on modifioitu amyliinianalogi, kun taas natiivi amyliini tunnetaan aggregoitumisalttiisuudestaan joissakin biologisissa olosuhteissa. Kagrilintidin rakennemuutos suunniteltiin osittain vähentämään fibrillaatiota, mutta tässä mainitut tutkimukset eivät vahvista itsenäisesti toimitetun tutkimusmateriaalin pitkäaikaista turvallisuutta, farmakokinetiikkaa tai kliinistä suorituskykyä. Tulkinnan tulee pysyä sidoksissa kussakin julkaisussa raportoituun tarkkaan molekyylimuotoon, kokeelliseen malliin ja tutkimusolosuhteisiin.[1,5,6]
COCER Peptides esittelee Cagrilintidea ainoastaan laboratoriotutkimukseen ja analyyttiseen käyttöön. Sitä ei ole tarkoitettu ihmis- tai eläinlääkintäkäyttöön. Tämä COCER-peptidimateriaali ei ole FDA:n hyväksymä lääkevalmiste. Yllä kuvattu tutkimus tiivistää kolmansien osapuolien julkaisuissa raportoidut havainnot, eikä se ole lausunto kliinisestä tehosta, turvallisuudesta, diagnoosista, hoidosta, ehkäisystä tai käyttöohjeesta.
