|
1 sarja (10 injektiopulloa)
| Määrä: | |
|---|---|
▎ Oksitosiinirakenne
Lähde: PubChem |
Järjestys: CYIQNCPLG Molekyylikaava: C 43H 66N 12O 12S2 Molekyylipaino: 1007,2 g/mol CAS-numero: 50-56-6 PubChem CID: 439302 Synonyymit: Endopituitrina |
▎ Oksitosiinitutkimus
Mikä on oksitosiinin tutkimustausta?
Lisääntymiseen liittyvien ilmiöiden varhaiset havainnot:
Jo muinaisina aikoina ihmiset havaitsivat, että naisen kohtu supistui säännöllisesti synnytyksen aikana, ja tämä supistuminen oli ratkaisevaa sikiön synnylle. Tuolloin oli kuitenkin epäselvää, mikä aine välitti tämän supistumisen. Lääketieteen kehittyessä ihmiset alkoivat vähitellen tutkia synnytykseen ja lisääntymiseen liittyviä fysiologisia mekanismeja, mikä loi pohjan myöhemmälle oksitosiinin keksimiselle.
Eläinkokeet ja alustava löytö:
Vuonna 1906 brittiläinen fysiologi Henry Hallett Dale havaitsi eläinten lisääntymisfysiologiaa tutkiessaan, että aivolisäkkeen uutteet voivat aiheuttaa kohdun sileiden lihasten supistumista. Tämä löytö aloitti syvällisen tutkimuksen aivolisäkkeen ja lisääntymisfysiologian välisestä suhteesta. Myöhemmin tutkijat päättivät useiden kokeiden avulla, että aivolisäkkeessä oli tiettyä ainetta, jolla oli vaikutusta kohdun supistumisen ja maidon poistumisen edistämiseen maitorauhasista.
Eristäminen ja nimeäminen:
Vuonna 1953 Vincent du Vigneaud eristi onnistuneesti oksitosiinin lehmien aivolisäkkeen takalohkosta ja määritti sen kemiallisen rakenteen, joka on 9 aminohaposta koostuva polypeptidi. Hänelle myönnettiin Nobelin kemian palkinto vuonna 1955 hänen erinomaisesta panoksestaan biokemian alalla, erityisesti saavutuksistaan peptidihormonien tutkimuksessa. Siitä lähtien oksitosiini on tunnustettu selväksi kemialliseksi aineeksi, ja sen lähde on myös tunnistettu selvästi aivolisäkkeen takalohkoksi.
Geenitason tutkimus:
Molekyylibiologian tekniikoiden kehityksen myötä tiedemiehet ovat tutkineet oksitosiinin lähdemekanismia perusteellisesti. Havaittiin, että oksitosiinia syntetisoivat neuronit hypotalamuksen paraventrikulaarisessa ytimessä ja supraoptisessa ytimessä. Nämä neuronit syntetisoivat oksitosiiniprekursorin geenin transkriptio- ja translaatioprosessien kautta, ja sitten sarjan prosessointi- ja modifikaatioprosessin jälkeen lopulta muodostuu bioaktiivinen oksitosiini. Synteesin jälkeen oksitosiini kuljetetaan neuronien aksoneja pitkin neurohypofyysiseen (aivolisäkkeen takalohkoon) varastointia varten. Kun elimistö tarvitsee sitä, se vapautuu verenkiertoon fysiologisten vaikutustensa aikaansaamiseksi.
Mikä on oksitosiinin vaikutusmekanismi?
1. Synnytyksen ja kohdun supistumisen vaikutusmekanismi
Reseptoriasetus:
Oksitosiinireseptori (OTR) kuuluu G-proteiiniin kytkettyjen reseptorien rodopsiinityyppiseen (luokka 1) superperheeseen [1] . Raskauden ja synnytyksen aikana muutokset reseptorin ilmentymisessä, herkkyys ja paikallinen oksitosiinipitoisuus säätelevät sen toimintaa. Esimerkiksi synnytyksen aikana endogeenisen oksitosiinitason nousu lisää oksitosiinireseptorien ilmentymistä, mikä lisää myometriumin herkkyyttä oksitosiinille.
Kalsiumionisäädöt:
Reseptoriaktivaation jälkeen sarja signaalitapahtumia laukaistaan kohdun supistumisen stimuloimiseksi, pääasiassa lisäämällä solunsisäistä kalsiumionien (Ca²⁺) pitoisuutta [1] . Tämä sisältää inositoli-tris-fosfaattivälitteisen kalsiumin varaston vapautumisen, varastokäyttöisen Ca²⁺ -syötön ja jännitekäyttöisen Ca²⁺ -syötön. Nämä muutokset kalsiumioneissa aiheuttavat myometriumisolujen supistumista, mikä helpottaa sikiön synnytystä.
2. Sosiaalista käyttäytymistä koskeva toimintamekanismi
Neuraalinen säätely:
Oksitosiinia tuottaa pääasiassa hypotalamus, ja sillä on tärkeä rooli nisäkkäiden sosiaalisessa käyttäytymisessä, mukaan lukien vanhempien käyttäytyminen, sosiaalisten suhteiden muodostuminen ja kokemusten hallinta vastauksena stressiin [2] . Se reagoi stressitekijöihin ja sillä on rooli keskus- ja autonomisen hermoston säätelyssä, mukaan lukien vaikutukset immuuni- ja sydän- ja verisuonitoimintoihin. Tällä hetkellä uskotaan, että oksitosiini voi vaikuttaa sosiaaliseen käyttäytymiseen säätelemällä aivojen hermopiirejä. Esimerkiksi sosiaalisten suhteiden muodostumisprosessissa oksitosiini voi edistää hermosolujen toimintaa tietyillä aivoalueilla, mikä lisää luottamusta ja läheisyyden tunnetta muihin.
3. Analgesian toimintamekanismi
Fysiologisten prosessien säätely:
Oksitosiini voi lievittää jännitystä ja kipua ilman muita haittavaikutuksia [3] . Nykyiset tutkimukset osoittavat, että oksitosiini voi vaikuttaa kipua lievittävästi säätelemällä kivun johtumisreittiä hermostossa. Se voi esimerkiksi estää kipusignaalien välittymistä tai säädellä kivun havaitsemiseen ja tunnereaktioihin liittyvien aivojen alueiden toimintaa.
4. Migreenin toimintamekanismi
Reseptorin ilmaisu ja toiminto:
Migreenin tutkimuksessa havaittiin, että oksitosiinireseptori (OTR) ilmentyy laajasti rottien kolmoissuonijärjestelmässä [4] . Erityisesti kolmoishermosolmussa OTR ilmentyy pääasiassa Aδ-sensorisissa neuroneissa ja kuiduissa, ja pieni määrä OTR:itä C-kuituhermosoluissa lokalisoituu yhdessä kalsitoniinigeeniin liittyvän peptidin (CGRP) kanssa. OTR ilmentyy myös kolmoishermon kaudaalisessa ytimessä. Oksitosiini ei kuitenkaan vaikuta kaliumionien aiheuttamaan CGRP:n vapautumiseen eristetyistä kolmoishermosolmuista tai kolmoishermosolmukkeen afferenteista kuiduista kovakalvossa.
Verisuonitoiminta:
Perifeeriset kallovaltimot supistuvat vasteena oksitosiinille in vitro, ja tämä vaste voidaan estää OTR-antagonisti L368899:llä. Lisäksi oksitosiini-immunoreaktiivisuutta havaittiin kolmoishermosolmun satelliittigliasoluista, mutta oksitosiini-mRNA:ta ei havaittu kolmoishermosolmussa. Siksi kiertävä oksitosiini vaikuttaa todennäköisimmin kivun johtumiseen vaikuttamalla kolmoishermosolmukkeen OTR:iin, mikä voi auttaa selittämään hormonien vaikutusta migreeniin ja tarjota uuden kohteen hoitoon [4].
Lähde: PubMed [3]
Mitkä ovat oksitosiinin sovellukset?
1. Sovellukset synnytystyöhön
Synnytyksen edistäminen:
Synnytyksessä oksitosiinia voidaan käyttää vahvistamaan kohdun supistuksia ja edistämään synnytystä. Joillekin synnyttäjille, joilla on kohdun atonia, eksogeeninen oksitosiini voi auttaa saavuttamaan onnistuneen emättimen synnytyksen. Esimerkiksi joillakin synnyttäneillä, joilla on erityisiä sairauksia, kuten äidillä, jolla on preeklampsia, raskausajan aineenvaihdunta, kalvojen ennenaikainen repeämä, tarve stimuloida synnytystä, kun kohtu ei ole aktiivinen, ja väistämätön tai epätäydellinen keskenmeno toisella raskauskolmanneksella, Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto on hyväksynyt oksitosiinin prenataaliseen käyttöön [5] (FDA).
2. Kroonisen kivun hoito
Aikuisilla, joilla on krooninen neuropaattinen, lantion ja tuki- ja liikuntaelinten kipu, oksitosiinin intranasaalinen antaminen voi parantaa kipua ja toimintaa. Plasebokontrolloidussa, kolmoissokkoutetussa, peräkkäisessä, yksilöiden välisessä jakotutkimuksessa potilaat antoivat itse kolme erilaista annosta oksitosiini-nenäsumutetta (24 IU, 48 IU ja lumelääke) kahdesti päivässä 2 viikon ajan. Ensisijaisia tuloksia olivat kipu ja kipuun liittyvät häiriöt, ja toissijaisia seurauksia olivat tunnetoiminnat, unihäiriöt ja kokonaisvaikutelma muutoksesta. Hoitoaikomusanalyysissä arvioidaan, paranevatko kipu ja fyysinen toiminta hoidon jälkeen [6].
3. Vaikutus sarkopeeniseen liikalihavuuteen vanhuksilla
Vanhuksilla oksitosiinilla voi olla terapeuttinen vaikutus sarkopeeniseen liikalihavuuteen. Kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa, satunnaistetussa kontrolloidussa kokeessa 21 vanhempaa aikuista (67,5 ± 5,4 vuotta), lihavia (30 - 43 kg/m²), istumista (alle 2 rasittavaa harjoitusta viikossa) ja hidasta kävelyä (alle 1 m/s, koska intraoksykopenasinan merkki) osoitti (24 IU, 4 kertaa päivässä 8 viikon ajan) oli hyvin siedetty ilman vakavia haittavaikutuksia. Oksitosiini lisäsi merkittävästi koko kehon vähärasvaista massaa 2,25 kg, mikä osoitti merkittävää eroa plaseboon verrattuna (P <,01), ja sillä oli suuntaus vähentää rasvamassaa. Se myös vähensi merkittävästi plasman matalatiheyksisten lipoproteiinien kolesterolia -19,3 mg/dl (P = 0,023). Painoindeksissä, ruokahalupisteissä, verensokerissa, plasman korkean tiheyden lipoproteiinissa, triglyserideissä tai masennusoireissa ei kuitenkaan ollut merkittäviä muutoksia [7].
4. Vaikutus migreeniin
Viimeaikaiset kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että oksitosiinilla on estävä vaikutus migreeniin ja päänsärkyyn. Tutkimukset ovat osoittaneet, että oksitosiinireseptori (OTR) ilmentyy laajasti rottien kolmoissuonijärjestelmässä. Kolmoishermosolmussa (TG) OTR:n ilmentymistä havaittiin erityisesti useimmissa A-delta-aistihermosoluissa ja -syissä. OTR ilmentyy myös kolmoishermon kaudaalisessa ytimessä, joka on TG-afferenttien säikeiden keskeinen kohde. Pieni määrä TG:n C-kuituaistineuroneja ilmentää OTR:ää ja lokalisoituu yhdessä neuropeptidin kalsitoniinigeeniin liittyvän peptidin (CGRP) kanssa. Oksitosiinilla ei kuitenkaan ole vaikutusta kaliumionien aiheuttamaan CGRP:n vapautumiseen eristetyistä TG- tai TG-afferenteista kuiduista kovakalvossa. In vitro toinen perifeerinen TG-kohde, kallovaltimo, supistuu vasteena oksitosiinille, ja tämä vaste voidaan estää OTR-antagonistilla L368899. Oksitosiini-immunoreaktiivisuutta havaittiin TG-satelliittigliasoluissa, mutta oksitosiini-mRNA:ta ei havaittu TG:ssä. Siksi verenkierrossa oleva oksitosiini vaikuttaa todennäköisimmin OTR:iin TG:ssä, mikä vaikuttaa kivun välittymiseen [4].
5. Vaikutukset maha-suolikanavan motiliteettiin ja eritysaktiivisuuteen
Oksitosiinilla (OT) on useita mahdollisia vaikutuksia ruoansulatuskanavan motiliteetin ja eritystoiminnan säätelyssä. Tutkimukset osoittavat, että OT voi parantaa kasvaimia estävän lääkkeen vinkristiinin (VCR) aiheuttamia maha-suolikanavan motiliteettihäiriöitä, mukaan lukien hidastunut maha-suolikanavan kulkeutuminen ja eristettyjen paksusuolen segmenttien heikentynyt vaste sähkökentän stimulaatioon. Eksogeeninen OT-esikäsittely voi merkittävästi parantaa maha-suolikanavan motiliteetin estoa videonauhurilla ja myenteeristen hermosolujen vaurioita. Lisäksi OT voi myös säädellä mahalaukun tyhjenemistä ja ruoansulatuskanavan motiliteettia. Aktivoimalla hypotalamus-vagaalisen oksitosinergisen hermopiirin se voi estää stressin aiheuttamia viivästyneitä mahalaukun tyhjenemis- ja motiliteettiongelmia sekä lisätä mahalaukun sävyä ja motiliteettia [8] . Mitä tulee suoliston peristaltiikkaan, OT/OTR-signaalilla on säätelevä vaikutus suoliston peristaltiaan. OTR knockout (OTRKO) -hiirten maha-suolikanavan kulkuaika on nopeampi kuin villityypin hiirillä, ja OT voi estää enteerisen hermoston (ENS) riippuvaisen paksusuolen liikkuvan motorisen kompleksin, joka syntyy in vitro [9] . Ruoansulatuskanavan eritystoimintojen osalta OT säätelee suolen limakalvon läpäisevyyttä ja solujen lisääntymistä, sillä on rooli suoliston limakalvon ylläpidossa ja sillä on suojaava vaikutus paksusuolentulehdukselta [9] . Nämä tutkimustulokset osoittavat, että OT/OTR-signaalilla on tärkeä rooli ruoansulatuskanavan eri toiminnoissa, mukaan lukien maha-suolikanavan motiliteetti, eritystoiminnot ja limakalvon suojaus.
Yhteenvetona voidaan todeta, että oksitosiini edistää kohdun sileän lihaksen supistumista ja maidon erittymistä rintarauhasista lisääntymisjärjestelmässä ja samalla säätelee sosiaalista käyttäytymistä, tunteita ja stressireaktioita hermostossa. Lisäksi oksitosiini säätelee myös maha-suolikanavan motiliteettia ja eritystoimintaa, parantaa kemoterapialääkkeiden aiheuttamia maha-suolikanavan motiliteettihäiriöitä, edistää mahalaukun tyhjenemistä, estää mahahapon eritystä sekä suojaa mahahaavoja ja paksusuolentulehdusta vastaan. Sen monitoiminnallisuus tekee siitä tärkeitä sovelluksia lisääntymiseen ja aineenvaihduntaan.
Tietoja kirjoittajasta
Kaikki edellä mainitut materiaalit ovat Cocer Peptidesin tutkimia, toimittamia ja kokoamia.
Tieteellisen lehden kirjoittaja
Yang L on Huazhongin tiede- ja teknologiayliopiston tutkija. Hänen tutkimuksensa kattaa useita avainalueita, kuten neurotieteet ja neurologia, farmakologia ja farmasian, tutkimuksen ja kokeellisen lääketieteen, onkologian sekä biokemian ja molekyylibiologian. Hän on edistänyt merkittävästi näillä aloilla akateemisen ja tutkimustoiminnan kautta. Yang L on lueteltu viitteessä [3].
