|
1 sarja (10 injektiopulloa)
| Määrä: | |
|---|---|
▎ PE 22-28 Rakenne
Lähde: PubChem |
Järjestys: GVSWGLR Molekyylikaava: C 35H 55N 11O9 Molekyylipaino: 773,9 g/mol CAS-numero: 1801959-12-5 PubChem CID: 165437303 Synonyymit: PE 22-28 (asetaatti) |
▎ PE 22-28 Tutkimus
Mikä on PE 22-28:n tutkimustausta?
PE 22-28 -tutkimus sai alkunsa masennuksen terapeuttisten kohteiden tutkimisesta. Vuonna 2006 TREK-1-proteiini tunnistettiin mahdolliseksi masennuksen hoidon kohteeksi. Tutkimukset osoittivat, että TREK-1-geenin poistaminen hiiristä paransi serotoniinin neurotransmission tehokkuutta, teki niistä vastustuskykyisiä masennukselle ja vähensi merkittävästi kortikosteronitasoja stressissä, mikä osoittaa, että tämän kanavan estämistä voitaisiin käyttää masennuksen hoidossa. Myöhemmät tutkimukset havaitsivat, että Sortilin-proteiini säätelee TREK-1-kanavan aktiivisuutta, ja Sortilin ja TREK-1 ilmentyvät voimakkaasti masennukseen liittyvillä aivoalueilla, mikä tarjoaa suunnan masennuslääkkeiden kehitykselle.
Tätä taustaa vasten tutkijat suunnittelivat peptidin Spadin (PE 12-28) vuonna 2010 testatakseen sen TREK-1-kanavan säätelyä ja masennuslääkepotentiaalia. Spadinin lyhyiden analogien perusteellisilla tutkimuksilla 7-aminohappopeptidi PE 22-28 (Mini-Spadin) syntetisoitiin onnistuneesti vuonna 2017. Sen tutkimus- ja kehitysmatka edustaa jatkuvaa TREK-1-kanavan tehokkaiden estäjien etsimistä masennuksen hoitoon.
Mikä on PE 22-28:n vaikutusmekanismi?
Tehosteet TREK-1-kanavalla
Korkea spesifisyys ja affiniteetti: In vitro -tutkimukset, joissa käytettiin patch-clamp-tekniikoita hTREK-1/HEK-soluilla, osoittivat, että PE 22-28:lla on parempi spesifisyys ja affiniteetti TREK-1-kanavalle verrattuna Spadiniin. Erityisesti PE 22-28:n IC50 (puolet maksimaalisesta estävästä pitoisuudesta) on 0,12 nM, kun taas Spadinin IC50 on 40-60 nM. Tämä osoittaa, että PE 22-28 voi sitoutua tehokkaammin TREK-1-kanavaan ja säätelee siten sen toimintaa [1].
Kanavan aktiivisuuden säätely: Samoissa koeolosuhteissa tutkimukset ovat osoittaneet, että erilaiset modifikaatiot PE 22-28:n N- tai C-päässä voivat ylläpitää tai eliminoida TREK-1-kanavan aktiivisuuden vaikuttamatta sen affiniteettiin TREK-1-kanavaan. Tämä viittaa siihen, että TREK-1-kanavan aktiivisuutta voidaan säädellä tarkasti modifioimalla PE 22-28:n päitä, mikä tarjoaa suunnan sen terapeuttisten vaikutusten optimoimiseksi edelleen. Esimerkiksi spesifiset modifikaatiot voivat tehostaa sen estävää vaikutusta kanavaan, mikä säätelee tehokkaammin siihen liittyviä hermoston signalointireittejä [1].
Vaikutukset in vivo masennuslääkkeiden käyttäytymismalleissa
Pakkouintitesti: Pakkouintitestissä, masennuskäyttäytymismallissa, PE 22-28:lla ja sen johdannaisilla hoidetut hiiret osoittivat liikkumattomuusajan merkittävää lyhenemistä. Liikkumattomuusaika on tärkeä indikaattori masennuksen kaltaisesta käyttäytymisestä hiirillä; vähentynyt liikkumattomuusaika viittaa masennuksen kaltaisen käyttäytymisen lievitykseen, mikä viittaa siihen, että PE 22-28 ja sen johdannaiset voivat parantaa masennukseen liittyvää käyttäytymistä in vivo ja niillä on masennuslääkettä [1].
Uutuus-suppressoitu ruokintatesti: Uutuus-suppressoidun ruokintatestissä 4 päivän subkroonisen hoidon jälkeen PE 22-28 vähensi merkittävästi hiirten viivettä kuluttaa ruokapellettejä. Uutuus-suppressoitu ruokintatesti heijastaa ahdistuneisuus- ja masennustiloja hiirillä; Lyhentynyt latenssi osoittaa ahdistuksen ja masennuksen lievitystä, mikä vahvistaa edelleen PE 22-28:n masennusta estävää vaikutusta in vivo [1].
Kuva 1 Spadin-analogispesifisyys. (A–D) PE 22-28:aa käytettiin edustavana peptidinä spadin-analogien spesifisyyden testaamiseen verrattuna muihin K2P-kanaviin, TREK-2 (A), TRAAK (B), TRESK (C) ja TASK-1 (D).
Lähde: PubMed [1]
Vaikutukset neurogeneesiin ja synaptogeneesiin
Neurogeneesin induktio: Vain 4 päivän hoidon jälkeen PE 22-28 ja sen analogit voivat indusoida neurogeneesiä, ja G/A-PE 22-28:lla on erityisen merkittävä vaikutus. Neurogeneesi on ratkaisevan tärkeä hermoston normaalin toiminnan ylläpitämiselle ja mielenterveyshäiriöistä selviytymiselle, ja masennuspotilailla on usein heikentynyt neurogeneesi. PE 22-28 voi edistää neurogeneesiä, auttaa korjaamaan vaurioituneita hermotoimintoja ja parantamaan masennusoireita [1].
Synaptogeneesin tehostaminen: Hiiren aivokuoren neuroneissa PE 22-28 ja sen johdannaiset tehostavat synaptogeneesiä mitattuna PSD-95:n (postsynaptisen tiheyden proteiinin 95) lisääntyneillä ekspressiotasoilla. Lisääntynyt PSD-95:n ilmentyminen osoittaa lisääntynyttä synaptista määrää tai toimintaa. Synaptogeneesin tehostaminen voi parantaa tiedonsiirtoa hermosolujen välillä ja optimoida hermopiirin toimintaa, millä on suuri merkitys masennusoireiden lievittämisessä [1].
Ylivoimainen vaikutuksen kesto: Verrattuna Spadiniin PE 22-28:n ja sen analogien vaikutusaika on parantunut merkittävästi, ja se on pidentynyt Spadinin 7 tunnista 23 tuntiin. Pidempi vaikutuksen kesto antaa PE 22-28:lle mahdollisuuden säädellä vakaammin TREK-1-kanavaa ja edistää neurogeneesiä ja synaptogeneesiä in vivo, mikä ylläpitää tehokkaammin masennuslääkkeitä, vähentää annostelutiheyttä ja parantaa potilaan hoitomyöntyvyyttä [1].
Mitkä ovat PE 22-28:n sovellukset?
Masennuslääkkeet: Masennus on mielenterveyshäiriö, joka vaikuttaa moniin ihmisiin maailmanlaajuisesti, ja olemassa olevat masennuslääkkeet kärsivät viivästyneistä alkamisista ja vakavista sivuvaikutuksista. PE 22-28:lla ja sen johdannaisilla on merkittävää potentiaalia masennuksen hoidossa. Tutkimukset ovat osoittaneet, että masennuskäyttäytymismalleissa, kuten pakkouintitestissä, Spadin-analogeilla (mukaan lukien PE 22-28) hoidetut hiiret osoittivat merkittävästi vähentynyttä liikkumattomuutta, mikä osoittaa parantuneen masennukseen liittyvän käyttäytymisen. Uutuussuppressoidussa ruokintatestissä 4 päivän subkroonisen hoidon jälkeen PE 22-28 vähensi merkittävästi ruokapellettien kulutuksen latenssia, mikä vahvisti entisestään sen lievittävän masennusoireita. Vain 4 päivän hoidon jälkeen PE 22-28 ja sen analogit voivat indusoida neurogeneesiä, jolloin G/A-PE 22-28:lla on huomattava vaikutus. Hiiren aivokuoren neuroneissa ne myös tehostavat synaptogeneesiä mitattuna lisääntyneellä PSD-95:n ilmentymisellä. Verrattuna edelliseen endogeeniseen Spadin-peptidiin, jolla oli masennuslääkeaktiivisuutta, PE 22-28:lla on parempi spesifisyys ja affiniteetti TREK -kanavaa kohtaan (IC₅0 0,12 nM vs. 40-60 nM Spadinilla) ja merkittävästi pidempi vaikutusaika, mikä tekee masennusta 7:stä yli 223 tuntiin. -1 .
Mahdollinen laajentuminen hermoston sairauksien hoitoon: Ottaen huomioon PE 22-28:n positiiviset vaikutukset neurogeneesiin ja synaptogeneesiin, sillä voi olla potentiaalisia sovelluksia muiden hermoston sairauksien hoidossa. Hermostoa rappeuttavien sairauksien, kuten Alzheimerin ja Parkinsonin taudin, patogeneesi liittyy läheisesti neurogeneesin ja synaptisen toiminnan poikkeavuksiin. PE 22-28 voi tarjota uusia ideoita ja menetelmiä näiden sairauksien hoitoon säätelemällä neurogeneesiä ja synaptista plastisuutta.
Mahdollisuus yhdistää muihin hoitoihin: Masennushoidossa yksittäinen lääkehoito ei välttämättä täytä kaikkien potilaiden tarpeita. PE 22-28:aa voidaan harkita yhdistelmänä olemassa olevien masennuslääkkeiden kanssa, sillä se hyödyntää sen nopeaa alkamista ja positiivisia vaikutuksia hermoston plastisuuteen kompensoimaan perinteisten masennuslääkkeiden viivästynyttä vaikutusta ja mahdollisesti vähentämään perinteisiä lääkeannoksia, mikä vähentää sivuvaikutuksia. Lisäksi se voidaan yhdistää psykoterapian, kuten kognitiivisen käyttäytymisterapian, kanssa parantamaan potilaan oireita sekä farmakologisesta että psykologisesta interventiosta, mikä parantaa hoidon tehokkuutta.
Johtopäätös
Yhteenvetona voidaan todeta, että PE 22-28:lla on merkittävä sovelluspotentiaali lääketieteen alalla, tällä hetkellä ensisijaisesti mahdollisena ehdokasmolekyylinä masennuksen hoitoon. Se voi parantaa masennuksen kaltaista käyttäytymistä, indusoida neurogeneesiä ja tarjoaa nopeamman alkamisen ja pitkäaikaisempia vaikutuksia perinteisiin masennuslääkkeisiin verrattuna.
Tietoja kirjoittajasta
Kaikki edellä mainitut materiaalit ovat Cocer Peptidesin tutkimia, toimittamia ja kokoamia.
Tieteellisen lehden kirjoittaja
Djillani, Alaeddine on arvostettu biotieteiden ja lääketieteen tutkija. Hän tekee yhteistyötä tunnettujen instituutioiden, kuten Washingtonin yliopiston, Universite Cote d'Azurin ja Universite Paris Saclayn kanssa, ja hänen tutkimuksensa kattaa monenlaisia tieteenaloja, mukaan lukien farmakologian ja farmasian, solubiologian, neurotieteet ja neurologian, biokemian ja molekyylibiologian sekä fysiologian. Nämä alueet ovat ratkaisevan tärkeitä elämän perusprosessien, sairauksien mekanismien ja uusien lääkkeiden kehittämisen ymmärtämisessä. Hänen työnsä on tuottanut merkittäviä tuloksia perustieteissä ja tarjoaa elintärkeää teoreettista ja käytännön ohjausta lääketieteellisiin sovelluksiin ja kliiniseen käytäntöön. Tämä korostaa hänen poikkeuksellista kykyään ja laajaa vaikutusvaltaansa tieteidenvälisessä tutkimuksessa. Djillani, Alaeddine on lueteltu lainausviitteessä [1].
