Cagrilintide 5 mg

▎ Structure du Cagrilintide

▎ Recherche sur le cagrilintide

Contexte moléculaire

Le cagrilintide est un analogue synthétique de l'amyline acylée à action prolongée composé de 37 acides aminés avec une modification diacide gras en C20. Il agit comme un agoniste non sélectif des récepteurs de l'amyline (AMY1R, AMY2R et AMY3R) et du récepteur de la calcitonine (CTR). PubChem répertorie le Cagrilintide sous le CID 171397054, avec la formule moléculaire C194H312N54O59S2 et un poids moléculaire d'environ 4409 g/mol.[7]

Progrès de la recherche

En utilisant le séquençage d'ARN mononucléaire (snRNA-seq), Ludwig et al. construit un atlas transcriptomique comprenant plus de 530 000 cellules du tronc cérébral caudal de rats, de souris et de macaques et l'a combiné avec la transcriptomique spatiale. Les enquêteurs ont utilisé l'exposition au cagrilintide pour examiner les populations neuronales du complexe vagal dorsal (DVC). Ils ont rapporté des réponses transcriptionnelles aiguës dans les neurones Calcr/Ramp3 de la zone postrema et, après une exposition plus longue chez le rat, une expression accrue de Prlh dans les neurones NTS Calcr/Prlh. Des expériences de suivi ont confirmé le rôle de ces populations neuronales dans les réponses à long terme en matière d'apport alimentaire et de poids corporel observées dans le modèle de rat. Les résultats décrivent les réponses des circuits neuronaux et transcriptomiques entre espèces dans les conditions expérimentales utilisées.[2]

Fig. 1 : Atlas transcriptomique mononucléaire inter-espèces du complexe vagal dorsal dans l'étude citée.[2]
La figure source résume la conception de l'étude in vivo chez des rats et des souris obèses induits par l'alimentation, des macaques non traités, des populations neuronales et gliales définies par l'UMAP et la contribution de chaque population à travers les espèces. Les définitions complètes des groupes, les numéros de cellules et les méthodes analytiques sont rapportés dans la publication originale.[2]

Carvas et coll. ont étudié la contribution des sous-types de récepteurs de l'amyline aux réponses au cagrilintide en utilisant des souris mâles sauvages et knock-out RAMP1/3 maintenues avec un régime riche en graisses. Au cours de l'étude de 3 semaines, les animaux ont reçu un véhicule, de la calcitonine de saumon ou du cagrilintide. Les auteurs ont rapporté des différences dans les mesures de poids corporel et de consommation alimentaire entre les souris knock-out de type sauvage et RAMP1/3, ainsi que des modifications de la signalisation cFos dans le complexe vagal dorsal et le noyau parabrachial latéral. Le séquençage en masse de l’ARN a également été utilisé pour examiner les modèles d’expression génique dans certaines régions du cerveau. Les résultats soutiennent l'implication d'AMY1R et d'AMY3R dans les réponses au cagrilintide observées dans ce modèle murin.[3]

Fig2. Mesures de la prise alimentaire et du poids corporel utilisées pour sélectionner une dose de cagrilintide chez des souris de type sauvage nourries avec un régime riche en graisses dans l'étude citée.[3]
Le chiffre source compare l'apport alimentaire quotidien et hebdomadaire, le poids corporel quotidien et l'évolution cumulée du poids corporel dans les groupes d'étude sur le véhicule et le cagrilintide. La taille des groupes, les doses, les méthodes statistiques et les procédures expérimentales complètes sont rapportées dans la publication originale.[3]

Petersen et coll. ont utilisé un modèle d'obésité induite par l'alimentation chez des rats mâles pour comparer le cagrilintide et le GLP-3 seuls et en association, ainsi que des associations de comparateurs à doses assorties contenant du sémaglutide ou du GLP-2. Les enquêteurs ont mesuré le poids corporel, la consommation alimentaire, la masse du tissu adipeux, les marqueurs métaboliques circulants, la protéomique plasmatique et les réponses transcriptomiques cérébrales. Ils ont signalé des changements plus importants dans le poids corporel et la prise alimentaire avec l'association cagrilintide-GLP-3 qu'avec les monothérapies équimolaires dans les conditions de l'étude, ainsi que des différences dans les programmes de cholestérol, de triglycérides, d'insuline, de protéines plasmatiques et de gènes neuronaux centraux. Puisqu'il s'agissait d'une étude combinée, les résultats rapportés ne doivent pas être attribués au cagrilintide seul.[4]

Vera Wulfmeyer et ses collègues ont utilisé un modèle de tubule rénal ex vivo provenant de 20 rats mâles Zucker Diabetic Fatty (ZDF), y compris des témoins maigres et des animaux diabétiques obèses, pour explorer la signalisation rénale associée au cagrilintide. Les fractions des tubules corticaux et médullaires ont été exposées au véhicule, au cagrilintide ou à la calcitonine de saumon après inhibition de la phosphodiestérase, et l'AMPc intracellulaire a été mesuré. Les auteurs ont rapporté des changements de phosphorylation impliquant des transporteurs d'ions tels que NKCC2 et NCC dans les tubules de rats sains et une augmentation significative de l'AMPc dans les tubules corticaux des rats diabétiques ZDF après exposition au cagrilintide, alors que les rats sains ne présentaient pas la même réponse à l'AMPc. La publication est un résumé de conférence décrivant les résultats préliminaires ex vivo, avec des analyses phosphoprotéomiques signalées comme étant en cours au moment de la publication.[5]

Cao et coll. utilisé des approches de cryomicroscopie électronique et de dynamique moléculaire pour caractériser le cagrilintide lié aux complexes actifs AMY1R, AMY2R, AMY3R et CTR. Les auteurs ont rapporté un mode de liaison de type amyline ainsi qu'une dynamique conformationnelle spécifique au récepteur à travers les récepteurs de la famille de la calcitonine.[6] Gu et coll. déterminé indépendamment les structures cryo-EM du cagrilintide lié à AMY1R et CTR et décrit les contacts moléculaires associés à l'activation non sélective des récepteurs couplés au Gs. Ces études structurelles définissent les interactions peptide-récepteur dans des conditions expérimentales et n'établissent pas en elles-mêmes l'efficacité ou la sécurité clinique.[1]

Fig3. Alignement des séquences d'acides aminés et structures cryo-EM du cagrilintide lié aux récepteurs de l'amyline et au récepteur de la calcitonine dans l'étude structurelle citée.[6]
La figure source montre la séquence du cagrilintide et la modification lipidique ainsi que les complexes actifs AMY1R, AMY2R, AMY3R et CTR couplés au Gs. L'alignement structurel et les composants du récepteur sont présentés tels que rapportés par les auteurs de l'étude.[6]

Limites de la recherche

Les études résumées ci-dessus utilisent différents systèmes précliniques et analytiques, notamment des modèles de rongeurs, des tubules rénaux ex vivo, un profilage transcriptomique et des complexes récepteurs purifiés. Les résultats de ces systèmes ne sont pas directement interchangeables. L'étude cagrilintide-GLP-3 a évalué une association et ne peut donc pas déterminer la contribution indépendante du cagrilintide à chaque résultat rapporté.[4] L'étude sur les reins a été publiée sous forme de résumé de conférence avec des résultats préliminaires ex vivo et n'a pas évalué l'accumulation rénale à long terme, la sécurité clinique ou les résultats sur les reins humains.[5]

Le cagrilintide est un analogue modifié de l'amyline, alors que l'amyline native est connue pour sa propension à s'agréger dans certaines conditions biologiques. La modification structurelle du cagrilintide a été conçue en partie pour réduire la fibrillation, mais les études citées ici n'établissent pas la sécurité à long terme, la pharmacocinétique ou les performances cliniques du matériel de recherche fourni de manière indépendante. L'interprétation doit rester liée à la forme moléculaire exacte, au modèle expérimental et aux conditions d'étude rapportés dans chaque publication.[1,5,6]

COCER Peptides présente le Cagrilintide uniquement pour la recherche en laboratoire et l'usage analytique. Il n'est pas destiné à un usage humain ou vétérinaire. Ce matériau COCER Peptides n’est pas un produit médicamenteux approuvé par la FDA. La recherche décrite ci-dessus résume les résultats rapportés dans des publications tierces et ne constitue pas une déclaration d'efficacité clinique, de sécurité, de diagnostic, de traitement, de prévention ou une instruction d'utilisation.

▎ Citations pertinentes

Références

[1] Gu Y, Yuan Q, Li X et al. Aperçus structurels et mécanistiques de la double activation du cagrilintide dans les récepteurs de l'amyline et de la calcitonine [J]. Acta Pharmacologica Sinica, 2026,47(1):162-172.

DOI : 10.1038/s41401-025-01635-2.

[2] Ludwig MQ, Coester B, Gordian D et al. Un atlas inter-espèces du complexe vagal dorsal révèle des médiateurs neuronaux des effets du cagrilintide sur le bilan énergétique [J]. Diabète naturel, 2026,8(6):1350-1367.

DOI : 10.1038/s42255-026-01539-3.

[3] Carvas AO, Leuthardt A, Kulka P et al. Le cagrilintide abaisse le poids corporel grâce aux récepteurs cérébraux de l'amyline 1 et 3[J]. eBioMedicine, 2025, 118 : 105836.

DOI : 10.1016/j.ebiom.2025.105836.

[4] Petersen J, Merrild C, Holm SK et al. La thérapie combinée cagrilintide et GLP-3 améliore la perte de poids et les résultats métaboliques chez les rats mâles obèses [J]. Diabète naturel, 2026.

DOI : 10.1038/s42255-026-01603-y.

[5] Wulfmeyer V, Billing A, Bhayana S et al. #2426 Exploration du mécanisme d'action du cagrilintide dans le rein[J]. Transplantation par dialyse en néphrologie, 2025,40 (Supplément_3) : gfaf116.1902.

DOI : 10.1093/ndt/gfaf116.1902.

[6] Cao J, Belousoff MJ, Johnson RM et al. Caractéristiques structurelles et dynamiques de la liaison du cagrilintide aux récepteurs de la calcitonine et de l'amyline [J]. Nature Communications, 2025,16:3388.

DOI : 10.1038/s41467-025-58680-y.
[7] NCBI PubChem. Cagrilintide. PubChem CID 171397054.

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