|
1 sett (10 hettuglös)
| Magn: | |
|---|---|
▎ Retatrutid uppbygging
Heimild: PubChem |
Röð: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK⁴AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; Sameindaformúla: C 221H 342N 46O68 Mólþyngd: 4731 g/mól CAS númer: 2381089-83-2 PubChem CID: 171390338 Samheiti: LY3437943 |
▎ Retatrutid Research
Hver er rannsóknarbakgrunnur Retatrutid?
Alþjóðlegt algengi offitu og sykursýki af tegund 2 heldur áfram að aukast, sem veldur verulegri lýðheilsuáskorun. Núverandi eins eða tvímarkandi lyf hafa takmarkanir á verkun og öryggi. Byggt á kenningunni um samvirknistjórnun með mörgum markmiðum í gegnum insúlínásinn í meltingarvegi, hafa rannsóknir leitt í ljós aukahlutverk GLP-1, GIP og glúkagons í efnaskiptastjórnun, sem gefur fræðilegan grunn fyrir þróun fjölviðtakaörva.
Vísindamenn hönnuðu og hagræddu Retatrutid með hliðsjón af fyrri reynslu af tvíþættri lyfjaþróun, byggt á byggingareiginleikum og merkjaaðferðum þessara þrefaldu viðtaka. Með því að virkja samtímis GLP-1R, GIPR og GCGR, nær það öflugri blóðsykursstjórnun og þyngdartapi.
Hver er verkunarmáti Retatrutid?
Viðtakaörvandi
Retatrutid virkar sem þrefaldur viðtakaörvi sem miðar að GLP-1, GCGR og GIP viðtaka [1].
GLP-1 viðtakaörvandi: GLP-1 er inkretínhormón sem er seytt af L-frumum í þörmum. Við tengingu við GLP-1 viðtaka stuðlar Retatrutid að insúlínseytingu á glúkósastyrkháðan hátt. Meðan á blóðsykurshækkun stendur, binst Retatrutid GLP-1 viðtökum og virkjar niðurstreymis boðleiðir sem hvetja β-frumur í brisi til að seyta insúlíni og lækka blóðsykursgildi. Það hindrar einnig seytingu glúkagons og dregur úr glúkósaframleiðslu í lifur, sem kemur enn frekar á stöðugleika blóðsykurs. GLP-1 viðtakaörvandi seinkar einnig magatæmingu, eykur mettun og dregur úr fæðuinntöku, sem hjálpar til við þyngdarstjórnun [2].
GCGR viðtakaörvandi: Glúkagon virkar venjulega við blóðsykursfall til að hækka blóðsykursgildi. Örvandi verkun Retatrutid á GCGR er flókin. Í fituvef stuðlar það að fitusundrun og eykur fitusýruoxun og eykur þar með orkueyðslu. Í lifrinni getur miðlungsmikill GCGR örvandi stjórnað ferlum eins og glúkógenmyndun og hámarkar efnaskiptavirkni lifrar. Þetta kemur í veg fyrir að of mikil glúkósamyndun valdi blóðsykurshækkun á sama tíma og viðheldur nægjanlegum stöðugleika blóðsykurs til að mæta orkuþörf líkamans [1].
GIP viðtakaörvandi: GIP, annað incretin hormón, er seytt af K frumum í skeifugörn og jejunum eftir máltíðir. GIP viðtakaörvandi Retatrutid eykur seytingu insúlíns, samverkandi við GLP-1 til að bæta glúkósastjórnun. Aftur á móti getur virkjun GIP viðtaka haft áhrif á fituefnaskipti og orkujafnvægi. Rannsóknir Brzozowska P benda til þess að GIP stuðli að glúkósaupptöku og lípíðmyndun í fitufrumum. Hins vegar, undir áhrifum Retatrutid, er GIP merking mótuð til að hámarka orkunýtingu frekar en að stuðla eingöngu að fitugeymslu og hjálpa þannig þyngdarstjórnun [1].
Mynd 1 Verkunarháttur Retatrutid [3].
Alhliða reglugerð um efnaskiptaferla
Reglugerð um orkuskipti: Með því að virkja viðtakana þrjá sem nefndir eru hér að ofan stjórnar Retatrutid alhliða orkuefnaskiptum. Það stuðlar að fitusundrun, eykur inngöngu fitusýru í hvatbera fyrir β-oxun og eykur orkunotkun. Það dregur úr fitumyndun með því að hindra fitusýruupptöku og þríglýseríðmyndun í fitufrumum og breytir þar með orkugeymslu líkamans og eyðslujafnvægi til að auðvelda þyngdartap. Í viðeigandi dýrarannsóknum og klínískum rannsóknum af Jastreboff AM, jók gjöf Retatrutid orkueyðslu og minnkaði smám saman líkamsfituinnihald hjá offitusjúklingum [4].
Reglugerð um umbrot glúkósa: Retatrutid stjórnar blóðsykri í gegnum margar leiðir. Fyrir utan að örva insúlínseytingu með virkjun GLP-1 og GIP viðtaka, hefur það áhrif á umbrot glúkósa í lifur með því að stjórna GCGR. Það bælir of mikla glúkósamyndun í lifur, dregur úr glúkósaframleiðslu og eykur samtímis upptöku og nýtingu glúkósa í útlægum vefjum og viðheldur þannig eðlilegu blóðsykursgildi. Þetta er sérstaklega mikilvægt fyrir offitusjúklinga með sykursýki af tegund 2, sem stjórnar blóðsykri á áhrifaríkan hátt og bætir sykursýki [2].
Umbrotsstjórnun í lifur: Innan lifrarinnar stjórnar Retatrutid ekki aðeins umbrotum glúkósa heldur hefur það einnig áhrif á fituefnaskipti. Það dregur úr nýmyndun og uppsöfnun þríglýseríða í lifur, bætir fituhrörnun í lifur og hefur hugsanlegt lækningalegt gildi fyrir óáfengan fitulifur (NAFLD). Í klínískum rannsóknum sem tóku þátt í þátttakendum með efnaskiptatruflanir tengdar fitulifrarsjúkdóm (MDAFLD), dró Retatrutid verulega úr fituinnihaldi í lifur, sem sýnir jákvæð stjórnunaráhrif þess á efnaskipti í lifur [5].
Áhrif á starfsemi meltingarvegar
Retatrutid seinkar magatæmingu með því að virkja GLP-1 viðtaka. Hægari magatæming lengir dvalartíma fæðu í maga, veldur viðvarandi mettun og dregur úr fæðuinntöku í kjölfarið. Samtímis getur það haft áhrif á seytingu hormóna í meltingarvegi og hreyfanleika þarma, stjórnað frekar meltingu í meltingarvegi og frásog næringarefna, og þar með haft alhliða áhrif á orkuinntöku og líkamsþyngd [2].
Hver er samverkandi aðferðin milli örvandi áhrifa Retatrutid á GLP-1, GCGR og GIP viðtaka?
Samvirkni í reglugerð um orkuefnaskipti
Aukin orkueyðsla: Virkjun GCGR stuðlar að glýkógenólýsu og glúkógenmyndun til að hækka blóðsykursgildi. Það eykur einnig orkunotkun með því að auka fituefnaskipti og bæla fæðuinntöku með miðlægri mettun. GLP-1R örvar örva insúlínseytingu og hafa hjarta- og taugaverndandi áhrif, en draga jafnframt úr orkuinntöku með því að seinka magatæmingu og bæla matarlyst. Þó GIPR virkjun í fituvef stuðli að fitusöfnun, dregur miðlæg virkjun þess úr fæðuinntöku og dregur úr þyngdaraukningu. Retatrutid miðar samtímis á þessa þrjá viðtaka og kemur á nýju jafnvægi milli orkuinntöku og eyðslu. Þetta nær á skilvirkari hátt orkuskorti og auðveldar þar með þyngdartap.
Að stjórna fituefnaskiptum: GCGR örvandi eykur fituefnaskipti, en GIPR virkjun í fituvef hefur einnig áhrif á fituefnaskipti. GLP-1R örvar geta haft óbeint áhrif á fituefnaskipti með aðferðum eins og að bæta insúlínnæmi. Samvirk virkni þeirra stjórnar betur nýmyndun, niðurbroti og flutningi fitu, dregur úr fitusöfnun og bætir fitudreifingu. Til dæmis sýndu rannsóknir á offitusjúklingum að eftir notkun Retatrutid í nokkurn tíma lækkaði líkamsfituprósenta og fitusnið batnaði að einhverju leyti, sem bendir til samverkandi áhrifa þess við að stjórna fituefnaskiptum [6].
Samverkandi áhrif á glúkósastjórnun
Aukin insúlínseyting: GLP-1R örvar lækka blóðsykur með því að bindast GLP-1 viðtökum og stuðla að insúlínseytingu. GIP örvar á sama hátt β-frumur í brisi til að framleiða insúlínseytingaráhrif svipuð þeim sem framkallast af fæðuinntöku. Retatrutid, sem virkjar samtímis GLP-1R og GIPR, eykur verulega insúlínseytingu og lækkar þannig blóðsykursgildi á skilvirkari hátt. Þrátt fyrir að GCGR sé venjulega tengt hækkuðum blóðsykri, geta áhrif þess - eins og að stuðla að orkueyðslu - óbeint stuðlað að stöðugleika glúkósa þegar það verkar með samverkandi viðtökum eins og GLP-1R. Ennfremur vinnur sameinuð notkun GLP-1 og GCGR sértækt á móti blóðsykurshækkunaráhættu af völdum GCGR, sem gerir nákvæmari og skilvirkari sykurstjórnun.
Að stjórna glúkósajafnvægi: Samvirk virkjun þessara þriggja viðtaka nær út fyrir aðeins insúlínseytingu til að ná yfir alhliða stjórnun glúkósajafnvægis. Með því að hafa áhrif á upptöku, nýtingu og geymslu glúkósa í mörgum vefjum, þar á meðal lifur, vöðvum og fitu, heldur Retatrutid blóðsykri innan tiltölulega stöðugs bils og kemur í veg fyrir verulegar sveiflur. Í rannsókn Nicholls S sem tók þátt í sykursýkisjúklingum af tegund 2 leiddi gjöf Retatrutid til marktækrar lækkunar á blóðrauðagildum blóðrauða, sem gefur til kynna jákvæð áhrif þess á langtíma blóðsykursstjórnun og sýnir fram á samverkandi áhrif viðtaka þriggja við stjórnun glúkósajafnvægis [6].
Samvirk virkjun merkjaflutningsleiða
Algeng boðleiðarvirkjun: GLP-1R, GCGR og GIPR gefa fyrst og fremst merki í gegnum G (Gαs) prótein. Þegar Retatrutid verkar á þessa þrjá viðtaka, rennur það saman til að virkja sameiginlegar niðurstreymisleiðir eins og cAMP-PKA leiðina. Þessi sameiginlega leiðarvirkjun eykur skilvirkni og virkni merkjaflutnings, og eykur stjórnunaráhrif á efnaskipti frumna og lífeðlisfræðilega virkni.
Samræma aðskildar leiðir: Meðan hann deilir sameiginlegum leiðum, virkjar hver viðtaki einnig einstök boðnet. Retatrutid stjórnar þessum aðgreindu ferlum á samverkandi hátt meðan á viðtakavirkjun stendur, sem gerir samræmda efnaskiptastjórnun kleift.
Samvirk stjórnun á starfsemi meltingarvegar
Áhrif á seytingu hormóna í meltingarvegi: GLP-1R örvar örva GLP-1 seytingu en GIPR örvar stjórna losun GIP. Þessi hormón í meltingarvegi gegna mikilvægu hlutverki við að stilla hreyfanleika, meltingu og frásog í meltingarvegi. Með því að virkja báða viðtakana samtímis veitir Retatrutid víðtækari stjórnun á seytingu hormóna í meltingarvegi og hefur þar með áhrif á starfsemi meltingarvegar. Það getur dregið úr hraðri upptöku næringarefna með því að stilla magatæmingarhraða og hreyfanleika þarma, aðstoða við þyngdar- og blóðsykursstjórnun.
Að bæta efnaskiptaumhverfi meltingarvegar: Með því að stjórna seytingu hormóna í meltingarvegi eykur Retatrutid einnig efnaskiptaumhverfið í meltingarveginum. Það stuðlar að vexti og umbrotum gagnlegra þarmabaktería og mótar virkni þarmahindrana. Þessar breytingar geta haft frekari áhrif á efnaskiptaástand líkamans. Með því að vinna með samverkandi áhrifum á orkuefnaskipti og blóðsykursstjórnun, stuðla þessir aðferðir sameiginlega að lækningalegum áhrifum gegn offitu og tengdum efnaskiptasjúkdómum.
Hver eru notkun Retatrutid?
Offitumeðferð
Veruleg áhrif á þyngdartap: Margar klínískar rannsóknir sýna fram á virkni Retatrutid við offitumeðferð. Í 2. stigs tvíblindri, slembiraðaðri samanburðarrannsókn með lyfleysu frá Jastreboff AM, þar sem 338 fullorðnir tóku þátt, fengu þátttakendur vikulega Retatrutid í mismunandi skömmtum eða lyfleysu í 48 vikur. Niðurstöður sýndu að í viku 24 náði 1 mg hópurinn að meðaltali 7,2% þyngdartapi, 4 mg samsetti hópurinn missti 12,9%, 8mg hópurinn missti 17,3% og 12 mg hópurinn missti 17,5%, en lyfleysuhópurinn missti aðeins 1,6%. Í viku 48 náði 1 mg hópurinn að meðaltali 8,7% þyngdartapi, 4 mg samsetti hópurinn missti 17,1%, 8mg hópurinn missti 22,8%, 12 mg hópurinn missti 24,2% og lyfleysuhópurinn missti 2,1%. Meðal þátttakenda sem fengu 4mg, 8mg og 12mg Retatrutid náðu 92%, 100% og 100% 5% eða meira þyngdartapi, í sömu röð. 75%, 91% og 93% náðu 10% eða meira þyngdartapi. og 60%, 75% og 83% náðu 15% eða meira þyngdartapi, samanborið við 27%, 9% og 2% í lyfleysuhópnum. Þessar upplýsingar sýna með óyggjandi hætti fram á virkni Retatrutid í þyngdartapi hjá offitusjúklingum [4].
Sykursýkismeðferð af tegund 2
Virkni blóðsykursstjórnunar: Rannsóknir Lopez DC o.fl. benda til þess að Retatrutid hafi jákvæð áhrif á blóðsykursstjórnun hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2. Í rannsókn þar sem 353 þátttakendur tóku þátt, lækkaði Retatrutid glýkrað hemóglóbín (HbA1c) um 1,64% samanborið við lyfleysu. Þetta sýnir virkni Retatrutid við að lækka blóðsykursgildi hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 og stuðlar þar með að bættum klínískum árangri [7].
Kostur samsetts verkunar: Retatrutid verkar á marga viðtaka, sem býður upp á einstakan yfirburði fram yfir einn-viðtaka örva í gegnum sameinaða örva vélbúnaðinn. Það lækkar ekki aðeins blóðsykur með því að örva insúlínseytingu heldur eykur það einnig insúlínnæmi, sem gerir líkamsfrumum kleift að nýta insúlín á skilvirkari hátt fyrir alhliða blóðsykursstjórnun. Þyngdarlækkandi áhrif þess bæta enn frekar efnaskiptastöðu hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2, þar sem offita er mikilvægur áhættuþáttur fyrir ástandið og þyngdartap auðveldar betri blóðsykursstjórnun [5].
Meðferð við óáfengum fitulifursjúkdómum
Minnkun á lifrarfituinnihaldi: Retatrutid sýndi fram á getu til að draga úr lifrarfituinnihaldi hjá sjúklingum með efnaskiptatruflanir tengdar fitulifrarsjúkdóm (MDAFLD) og lifrarfituinnihald ≥10%. Í slembiraðaðri, tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu var 98 þátttakendum úthlutað af handahófi til að fá vikulegar inndælingar undir húð af Retatrutid (1 mg, 4 mg, 8 mg eða 12 mg) eða lyfleysu í 48 vikur. Niðurstöður sýndu að í viku 24 var meðalbreyting á fituinnihaldi í lifur miðað við upphafsgildi -42,9% í 1 mg hópnum, -57,0% í 4mg hópnum, -81,4% í 8mg hópnum og -82,4% í 12mg hópnum, samanborið við +0,3% í lyfleysuhópnum. Þessar niðurstöður benda til þess að Retatrutid dregur verulega úr fituinnihaldi í lifur, sem sýnir hugsanlegt lækningalegt gildi fyrir óáfengan lifrarfitusjúkdóm [8].
Að bæta efnaskiptavirkni lifrar: Retatrutid eykur efnaskiptastarfsemi lifrar með því að stjórna orku- og fituefnaskiptum. Það stuðlar að oxun og niðurbroti lifrarfitu, dregur úr fitusöfnun í lifur, stjórnar bólguviðbrögðum og oxunarálagi innan lifrarinnar og hefur ákveðin hamlandi áhrif á framvindu NAFLD og verndar þannig lifrarheilbrigði sjúklinga.
Niðurstaða
Sem þrefaldur viðtakaörvi GLP-1R/GIPR/GCGR, hefur Retatrutid efnaskiptastjórnunaráhrif með fjölmarks samvirkni. Áhrif þess fela í sér að virkja GLP-1R til að bæla matarlyst og seinka magatæmingu og draga þannig úr orkuinntöku; virkja GIPR til að auka insúlínseytingu og bæta insúlínnæmi; og virkja GCGR til að stuðla að fitusundrun og orkueyðslu en stjórna umbrotum glúkósa og fitu í lifur til að draga úr fitusöfnun. Þessi þrefalda samvirkni nær yfir alhliða áhrifum þar á meðal öflugri blóðsykursstjórnun, verulegu þyngdartapi og bættum fitu- og lifrarfituumbrotum. Kjarnagildi þess liggur í offitumeðferð, þar sem hægt er að ná fram skammtaháðri þyngdarlækkun með að hámarki 48 vikna tapi upp á 24,2%. Fyrir sykursýki af tegund 2 lækkar það á áhrifaríkan hátt glýkrað blóðrauða og bætir blóðsykursjafnvægi. Í fitulifur sem tengist efnaskiptatruflunum dregur það verulega úr fituinnihaldi í lifur, sem sýnir öfluga virkni gegn mörgum efnaskiptasjúkdómum.
Um höfundinn
Ofangreint efni er allt rannsakað, ritstýrt og tekið saman af Cocer Peptides.
Höfundur vísindatímarits
Arun J. Sanyal er lifrarlæknir og vísindamaður sem sérhæfir sig í lifrarsjúkdómum, einkum óáfengum fitulifursjúkdómum (NAFLD) og óáfengri fitulifrarbólgu (NASH). Hann er tengdur læknadeild Virginia Commonwealth University, þar sem hann hefur verið deildarmeðlimur síðan 1989. Sanyal hefur skrifað um það bil 1.000 rit í leiðandi tímaritum eins og Cell Metabolism, Nature Medicine, The New England Journal of Medicine og The Lancet. Yfir 104.000 sinnum hefur verið vitnað í verk hans, sem endurspeglar veruleg áhrif hans á sviði lifrarlækningar. Hann hefur verið stöðugt fjármagnaður af National Institute of Health síðan 1995 og er aðalrannsakandi fjögurra virkra NIH styrkja. Sanyal hefur einnig hlotið viðurkenningu fyrir forystu sína í klínískum rannsóknum og framlag hans til þróunar lækningaaðferða fyrir lifrarsjúkdóma. Arun J. Sanyal er skráð í tilvísun tilvitnunar [5].
