ARA-290 16 mg

▎ ARA-290 Struttura

▎ ARA-290 Ricerca

Sfondo molecolare

ARA290 (noto anche come Cibinetide) è un peptide sintetico di 11 aminoacidi progettato dalla regione superficiale dell'elica B dell'eritropoietina. PubChem registra la sequenza come pGlu-Glu-Gln-Leu-Glu-Arg-Ala-Leu-Asn-Ser-Ser (XEQLERALNSS), con la formula molecolare C51H84N16O21 e un peso molecolare di 1257,3 g/mol.[1,9]

Progressi della ricerca
Nolan M. Winicki e colleghi hanno condotto uno studio sugli animali della durata di 15 mesi combinando coorti longitudinali (n = 48) e trasversali (n = 144) di ratti Fischer 344 × Brown Norvegia. Nel disegno dello studio sono stati inclusi l'ecocardiografia, le misurazioni della pressione arteriosa dell'arteria coda, il peso corporeo, il punteggio di fragilità, i marcatori infiammatori dei tessuti, il rimodellamento del ventricolo sinistro, le misurazioni dei cardiomiociti isolati e le analisi di sopravvivenza. Gli autori hanno riportato differenze di gruppo nel tempo nei marcatori infiammatori cardiaci, nell'autofagia dei cardiomiociti e nell'accumulo di lipofuscina, nelle risposte alla transizione della permeabilità mitocondriale, nella pressione sanguigna, nella frazione di eiezione ventricolare sinistra, nel peso corporeo e nelle misure di fragilità nelle condizioni del modello di invecchiamento.[2]

Fig1. Misurazioni ecocardiografiche riportate nello studio longitudinale sull'invecchiamento ARA290, inclusi volume ventricolare sinistro, frazione di eiezione, ispessimento della parete posteriore e ispessimento del setto interventricolare.[2]

Le curve lisce di Loess (rosso = soluzione salina, blu = ARA290) con intervalli di confidenza al 95% (grigio) rappresentano cambiamenti associati all'età nel volume ventricolare sinistro (A), frazione di eiezione (B), percentuale di ispessimento della parete posteriore (C) e percentuale di ispessimento del setto interventricolare (D). Vengono mostrate le interazioni gruppo per tempo statisticamente significative riportate dagli autori (*P <0,05).[2]

Guixian Liu e colleghi hanno creato un modello di lesione da schiacciamento del nervo sciatico di ratto utilizzando 86 ratti sperimentali e hanno confrontato gruppi di studio normali, con lesioni, EPO e ARA290. Sono stati utilizzati esperimenti sul tessuto nervoso e sulle cellule di Schwann per esaminare l'infiltrazione di cellule infiammatorie, l'attivazione dell'inflammasoma NLRP3, la fosforilazione di NF-kB e le specie reattive dell'ossigeno. Gli autori hanno riportato una ridotta attivazione dell'inflammasoma NLRP3 nelle cellule di Schwann nei gruppi EPO e ARA290 e hanno associato queste osservazioni a una minore fosforilazione di NF-kB e a specie reattive dell'ossigeno nelle condizioni sperimentali descritte.[3]

Fig2. Espressione e localizzazione dell'EPOR valutate nelle cellule di Schwann e nel nervo sciatico di ratto nello studio di Liu et al.[3]

(A) I nervi sciatici del ratto del gruppo di controllo sono stati esposti per solo 1 minuto e i nervi sciatici del gruppo lesionato sono stati pizzicati con una pinza ad angolo retto per 1 minuto. (B) Confronto tra la zampa sinistra e destra del nervo sciatico del ratto nel gruppo ferito e nel gruppo di controllo. (C) Colorazione HE dei nervi normali e feriti. Barra della scala: 100 μm. (D) I risultati della colorazione con immunofluorescenza mostrano l'infiltrazione di macrofagi e cellule di Schwann dopo la lesione del nervo. (E) L'EPOR era presente nelle cellule RSC96 e i livelli di espressione dell'EPOR aumentavano dopo la stimolazione con LPS (1 μg/mL per 24 ore) e ATP (5 nM per 30 minuti). (F) I risultati dell'esperimento Western blot hanno mostrato che l'EPOR esisteva nelle cellule di Schwann del ratto e che l'espressione dell'EPOR era sovraregolata 24 ore dopo la lesione del nervo. (G) I risultati della colorazione con immunofluorescenza hanno mostrato che EPOR era localizzato nelle cellule di Schwann del nervo sciatico di ratto. Barra della scala: 50 μm. I dati sono espressi come media ± DS di tre esperimenti indipendenti. (n = 9) ∗ P < 0,05, ∗∗ P < 0,01, ∗∗∗ P < 0,001 (test t di Student in (G) e ANOVA unidirezionale in (D – F)).

Farzaneh Motafeghi e colleghi hanno esaminato l'ARA290 nelle cellule PC12 esposte al cadmio. La vitalità cellulare è stata valutata mediante test MTT, il danno al DNA mediante test della cometa, marcatori di stress ossidativo mediante misurazioni dell'attività di ROS, MDA, GSH, TAC e SOD e apoptosi mediante colorazione TUNEL. Rispetto ai controlli esposti al cadmio, gli autori hanno riportato una maggiore vitalità cellulare, un danno al DNA inferiore, ROS e MDA inferiori, attività GSH, TAC e SOD più elevate, un minor numero di cellule TUNEL-positive e misurazioni inferiori di TNF-alfa, IL-1beta e IL-6 nelle cellule pretrattate con ARA290.[4] Questi risultati sono stati ottenuti in un modello di cellule in coltura.

Guanglei Xu e colleghi hanno stabilito modelli murini di stress lieve cronico imprevedibile (CUMS) e di stress da sconfitta sociale cronica (CSDS) e hanno confrontato ARA290, fluoxetina e gruppi di controllo. I ricercatori hanno misurato gli endpoint comportamentali insieme al sangue periferico, al midollo osseo e alle popolazioni di cellule mieloidi meningee e all'attivazione microgliale. Gli autori hanno riportato differenze nelle misure comportamentali associate allo stress e nelle frequenze o nel numero dei neutrofili CD11b+Ly6Ghi e dei monociti CD11b+Ly6Chi nei gruppi ARA290, mentre gli effetti sulle misure dei globuli rossi periferici sono stati descritti come marginali.[5]

Fig3. Misurazioni delle cellule eritroidi e mieloidi del midollo osseo riportate nello studio sui topi CUMS che confrontava i gruppi di controllo, stress, fluoxetina e ARA290.[5]

(A) Strategia di gating rappresentativa. (B) Frequenza e numero di cellule eritroidi Ter119+ o CD71+. (C) Frequenza e numero di cellule mieloidi CD45+CD11b+. (D) Frequenza e numero di neutrofili CD11b+CD11c-Ly6Ghi, monociti CD11b+CD11c-Ly6Chi e cellule dendritiche convenzionali CD11b+CD11c+ (cDC). I valori statistici sono riportati nella pubblicazione originale.[5]
Alay Nanavati e colleghi hanno riportato un precedente studio in una conferenza su ratti maschi Fischer 344 × Brown Norvegia di 18 mesi assegnati ad ARA290 o gruppi salini. Le misurazioni longitudinali includevano peso corporeo, ecocardiografia, elettrocardiografia e indice di fragilità. Gli autori hanno riportato differenze di gruppo nei cambiamenti legati all'età nella frequenza cardiaca basale, nella modulazione autonomica, nella frazione di eiezione, nel peso corporeo e nelle misurazioni della fragilità durante il periodo di studio.[6] Poiché questo rapporto è stato pubblicato come abstract della conferenza, i dettagli metodologici e i risultati disponibili sono più limitati rispetto alla successiva pubblicazione integrale.[2]

Suri Gime e colleghi hanno riportato un piccolo studio in una conferenza che ha coinvolto nove topi TGAC8+ assegnati a un gruppo ARA290 (n = 5) o a un gruppo salino (n = 4). Le misurazioni ecocardiografiche della frazione di eiezione, dell'accorciamento frazionario e del volume sistolico sono state seguite per sette mesi. Gli autori hanno riportato interazioni significative gruppo per tempo per queste misurazioni sistoliche, mentre al basale non erano presenti differenze significative tra i gruppi.[7] La piccola dimensione del campione e il formato del solo abstract limitano la quantità di informazioni disponibili per l’interpretazione.

Limitazioni della ricerca

Gli studi riassunti sopra utilizzano diversi sistemi sperimentali, tra cui cellule PC12 in coltura, modelli di lesioni nervose di ratto, modelli di topo con stress cronico, coorti di ratti invecchiati e un piccolo studio su topi transgenici. I risultati di questi sistemi non sono direttamente intercambiabili. Le specie, l'ambiente tissutale, l'esposizione sperimentale, la durata dello studio e la selezione dell'endpoint possono tutti influenzare le osservazioni riportate e i risultati preclinici non possono da soli stabilire la sicurezza o l'efficacia clinica.[2-7]

Anche l'interpretazione meccanicistica varia tra gli studi citati. ARA290 viene comunemente discusso in relazione alla segnalazione del recettore dell'eritropoietina e del recettore beta comune (CD131), mentre i singoli esperimenti esaminano diversi percorsi a valle, tra cui NLRP3, NF-kB, stress ossidativo, cellule infiammatorie e risposte associate al recettore beta comune.[1,3,5,8] Questi risultati dovrebbero essere interpretati all'interno del modello e dei metodi utilizzati in ciascuna pubblicazione piuttosto che come prova di un unico meccanismo in tutti i tessuti o condizioni.

COCER Peptides fornisce ARA290 esclusivamente come materiale di ricerca di laboratorio. Non è destinato all'uso umano o veterinario, alla somministrazione, alla diagnosi, al trattamento, alla prevenzione o a qualsiasi altra applicazione clinica. La ricerca descritta in questa pagina riassume i risultati riportati in pubblicazioni di terze parti e non rappresenta una dichiarazione di sicurezza clinica o efficacia per alcun materiale COCER Peptides.

▎ Citazioni rilevanti

Riferimenti

[1] Dahan A, Brines M, Niesters M, et al. Mirare al recettore della riparazione innata per trattare la neuropatia[J]. Rapporti DOLORE, 2016,1(1):e566.

DOI:10.1097/pr9.0000000000000566.

[2] Winicki NM, Nanavati AP, Morrell CH, et al. Un piccolo peptide non ematopoietico derivato dall'eritropoietina riduce l'infiammazione cardiaca, attenua il declino della funzione cardiaca associato all'età e prolunga la durata della salute[J]. Frontiere nella medicina cardiovascolare, 2023,9:1096887.

DOI:10.3389/fcvm.2022.1096887.

[3] Liu G, Li W, Jiang S, et al. ARA290, un'alternativa all'eritropoietina, inibisce l'attivazione dell'inflammasoma NLRP3 nelle cellule di Schwann dopo lesione del nervo sciatico[J]. Giornale europeo di farmacologia, 2025,997:177610.

DOI:10.1016/j.ejphar.2025.177610.

[4] Motafeghi F, Fakhri BMS, Ghassemi Barghi N. Meccanismi di ARA290 nel contrastare la neurotossicità innescata dal cadmio nelle cellule PC12[J]. Ricerca tossicologica, 2025,14(1):tfaf023.

DOI:10.1093/toxres/tfaf023.

[5] Xu G, Zou T, Deng L, et al. Il peptide mimetico dell'eritropoietina non eritropoietico ARA290 migliora il comportamento simile alla depressione indotto dallo stress cronico e l'infiammazione nei topi[J]. Frontiere in Farmacologia, 2022,13:896601.

DOI:10.3389/fphar.2022.896601.

[6] Nanavati A, Moen J, Axsom J, et al. ARA290, un piccolo peptide non ematopoietico derivato dall'eritropoietina, prolunga la durata della salute e attenua il declino associato all'età nella struttura e nella funzione del cuore[J]. Il diario FASEB, 2018,32(S1):lb288.

DOI:10.1096/fasebj.2018.32.1_supplement.lb288.

[7] Gime S, Winicki N, Ahmet I, et al. Abstract Mo112: ARA290, un piccolo derivato peptidico non eritropoietico dell'eritropoietina, migliora il deterioramento funzionale del cuore in un modello di stress cardiaco cronico[J]. Ricerca sulla circolazione, 2024,135(Suppl 1):AMo112.

DOI:10.1161/res.135.suppl_1.mo112.

[8] Wang RL, Yang ZH, Huang YY, et al. Il peptide ARA290 derivato dall'eritropoietina media la protezione del tessuto cerebrale attraverso il recettore beta-comune nei topi con ictus ischemico cerebrale[J]. Neuroscienze e terapie del sistema nervoso centrale, 2024,30(3):e14676.

DOI:10.1111/cns.14676.

[9] PubChem. Cibinetide. PubChem CID 91810664. Centro nazionale per l'informazione sulle biotecnologie.

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