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▎ Ricerca Vesugen
Sfondo molecolare
Vesugen è una denominazione commerciale utilizzata nella letteratura pubblicata per il tripeptide sintetico Lys-Glu-Asp (KED). PubChem elenca l'acido lisil-glutamil-aspartico con CID 87571363, con la sequenza KED, formula molecolare C15H26N4O8 e un peso molecolare di circa 390,39 g/mol. Gli studi pubblicati hanno esaminato la KED in sistemi di coltura cellulare, animale e di modellazione molecolare; i risultati rimangono specifici per le condizioni sperimentali in cui sono stati generati.[9]
Progresso della ricerca
V. Kh. Khavinson e colleghi hanno esaminato Vesugen e il peptide D-7 in colture cellulari tessuto-specifiche ottenute da animali giovani e vecchi e in colture di cellule endoteliali vascolari dissociate. Gli autori hanno riportato un aumento dell’espressione della proteina Ki-67 associata alla proliferazione dopo l’esposizione al peptide. L'analisi del docking molecolare è stata utilizzata anche per modellare le possibili interazioni di Vesugen e D-7 con la regione promotrice del gene MKI67. Nel modello computazionale, entrambi i peptidi contattavano una sequenza CATC all'interno della regione del promotore principale riportata. Poiché questa parte dello studio era basata sul docking molecolare, supporta un modello di interazione proposto piuttosto che una dimostrazione sperimentale diretta del legame del peptide al DNA genomico nelle cellule.[2]
Vladimir Khavinson e colleghi hanno studiato i peptidi KED ed EDR in un modello murino 5xFAD e in relativi esperimenti neuronali. Il KED è stato somministrato per via intraperitoneale a topi 5xFAD di età compresa tra 2 e 4 mesi nell'ambito del protocollo di studio. Gli autori hanno riferito che la KED tendeva ad aumentare la neuroplasticità dell'ippocampo e che KED ed EDR erano associati alla conservazione delle misurazioni della colonna dendritica nel modello sperimentale. La modellazione molecolare e il docking del DNA-peptide sono stati utilizzati per esplorare possibili interazioni dipendenti dalla sequenza come meccanismo proposto. Queste osservazioni sono state generate in un modello murino geneticamente modificato e in sistemi computazionali e non stabiliscono effetti sugli esseri umani.[3]
Fig1. Nello studio citato sono state riportate misurazioni del potenziamento dell'ippocampo a lungo termine in topi wild-type e 5xFAD esposti a soluzione fisiologica, EDR o KED.[3]
La figura sorgente mostra l'andamento temporale della pendenza del fEPSP prima e dopo l'induzione dell'LTP e la relativa pendenza del fEPSP utilizzata per stimare la plasticità. Le definizioni dei gruppi, l'analisi statistica e le condizioni sperimentali complete sono riportate nella pubblicazione originale.[3]
NI Chalisova e colleghi hanno studiato Lys-Glu-Asp in colture organotipiche di tessuti del sistema neuroimmunoendocrino e in un modello di apprendimento associativo delle api. Negli esperimenti di coltura tissutale, gli autori hanno riportato cambiamenti nei marcatori correlati alla proliferazione e all'apoptosi, comprese misurazioni più elevate di Ki-67 e inferiori di p53 nelle colture della ghiandola pineale, insieme a cambiamenti nell'espressione di CD5 e CD68. L’entità di alcune risposte differiva tra le colture derivate da animali più giovani e quelli più anziani. La pubblicazione riportava anche cambiamenti nelle misurazioni dell'apprendimento associativo nelle api mellifere. Questi risultati descrivono colture organotipiche e modelli comportamentali degli invertebrati piuttosto che risultati clinici.[1]
NS Linkova e colleghi hanno esaminato la composizione cellulare del tessuto linfoide pineale in colture organotipiche e hanno confrontato diversi peptidi corti. Gli autori hanno riferito che Vilon ed Epithalon hanno influenzato la differenziazione verso popolazioni linfocitarie selezionate, mentre il tripeptide Vesugen non ha alterato la capacità di differenziazione delle cellule immunitarie pineali ma è stato associato ad un aumento del potenziale proliferativo. Lo studio ha quindi riportato una risposta correlata alla proliferazione per Vesugen senza dimostrare gli stessi effetti di differenziazione osservati con i peptidi di confronto.[4]
NA Kraskovskaya e colleghi hanno utilizzato neuroni primari dell'ippocampo di topo esposti a condizioni sinaptotossiche legate all'amiloide come modello in vitro. Alla concentrazione riportata nella pubblicazione, l’EDR è stato associato ad un aumento del 71% del numero di spine di funghi, mentre il KED è stato associato ad un aumento di circa il 20% rispetto alla condizione modello. Queste misurazioni sono state ottenute in neuroni di topo in coltura e dovrebbero rimanere limitate al sistema sperimentale in vitro descritto dagli autori.[5]
LS Kozina e colleghi hanno valutato i peptidi regolatori corti Pinealon, Vesugen, Vilon ed Epitalon in diversi sistemi modello in vitro. Gli autori hanno riferito che i peptidi non hanno dimostrato attività antiossidante diretta nei test utilizzati ma hanno alterato le misurazioni della perossidazione lipidica nelle preparazioni di lipoproteine umane e aumentato la stabilità della membrana degli eritrociti contro l'emolisi osmotica. Hanno anche riportato cambiamenti nelle misurazioni delle specie reattive dell’ossigeno intracellulare e nella vitalità delle cellule neuronali, con differenze specifiche del peptide tra i sistemi testati. Il lavoro è stato condotto in vitro e non ha stabilito la farmacologia in vivo o gli effetti clinici.[6]
Elena Sakhenberg e colleghi hanno utilizzato un sistema di transdifferenziazione in vitro che combina microRNA, fattori di trascrizione e piccole molecole per generare cellule neuronali indotte da cellule staminali mesenchimali fetali. KED, EDR e AEDG sono stati valutati durante la fase successiva del processo. Gli autori hanno riferito che AEDG e KED erano associati a una diminuzione del 15% dell'espressione di p21 e a una diminuzione da 1,51 a 2,4 volte dell'attività della beta-galattosidasi nelle condizioni di studio. I peptidi non hanno modificato significativamente l'espressione di TUj-1 o LaminB1. Questi risultati sono stati ottenuti in un modello di differenziazione in vitro ingegnerizzato.[7]
Fig2. Morfologia cellulare dopo esposizione a peptidi corti durante l'esperimento di transdifferenziazione neuronale in vitro.[7]
La figura sorgente mostra immagini rappresentative al microscopio a contrasto di fase delle cellule neuronali indotte nella condizione di controllo e dopo l'esposizione AEDG, EDR o KED. Le condizioni colturali complete e i metodi analitici sono riportati nella pubblicazione originale.[7]
Sergio Caputi e colleghi hanno studiato AED, KED, KE, AEDG e una miscela dei quattro peptidi nelle cellule staminali del legamento parodontale umano coltivate in condizioni basali e neuroinduttive. Utilizzando l'immunofluorescenza e l'analisi Western blot, gli autori hanno riportato un'espressione più elevata di GAP43 e Nestin in condizioni selezionate di KED e miscela di peptidi. Le misurazioni dell'MTT hanno mostrato anche differenze dipendenti dal peptide e dal tempo nella proliferazione cellulare. Questi risultati sono stati ottenuti in cellule staminali umane in coltura e rappresentano risultati relativi alla differenziazione in vitro piuttosto che prove di effetti neurologici negli esseri umani.[8]
Fig3. Misurazioni della proliferazione MTT riportate nelle cellule staminali del legamento parodontale umano esposte ad AEDG, KE, AED, KED o alla miscela peptidica.[8]
La figura della fonte confronta le misurazioni della densità ottica a 24, 48 e 72 ore e dopo 1 settimana di coltura. I confronti statistici e le condizioni colturali complete sono riportati nella pubblicazione originale.[8]
Limitazioni della ricerca
Le prove riassunte sopra si basano prevalentemente su colture organotipiche, colture neuronali primarie, sistemi di cellule staminali, modelli animali e analisi di docking molecolare. Questi approcci affrontano diverse domande sperimentali e non sono direttamente intercambiabili. In particolare, il docking molecolare di KED con il promotore MKI67 è un modello computazionale e di per sé non dimostra un legame genomico diretto o un coinvolgimento del bersaglio nelle cellule viventi.[2] Gli studi citati inoltre non stabiliscono il profilo farmacocinetico, la biodisponibilità sistemica, la sicurezza a lungo termine o l’efficacia clinica di Vesugen/KED nell’uomo.
Un'altra limitazione è la concentrazione delle prove all'interno di gruppi di ricerca sovrapposti e la limitata replica indipendente dei meccanismi di bioregolazione dei peptidi proposti. KED ha anche prodotto risposte diverse tra i tipi di cellule: ad esempio, Vesugen ha aumentato il potenziale proliferativo senza alterare la differenziazione delle cellule immunitarie nelle colture pineali, mentre altri studi hanno riportato cambiamenti nei marcatori neuronali o delle cellule staminali.[4,7,8] L'interpretazione dovrebbe quindi rimanere legata all'esatta identità, modello, concentrazione ed endpoint del peptide riportati in ciascuna pubblicazione.
COCER Peptides presenta Vesugen (KED) esclusivamente per la ricerca di laboratorio e l'uso analitico. Non è destinato all'uso umano o veterinario. Questo materiale non è rappresentato come un prodotto farmaceutico, un medicinale, un integratore alimentare, un dispositivo medico o un prodotto veterinario approvato dalla FDA. La ricerca sopra descritta riassume i risultati riportati in pubblicazioni di terze parti e non costituisce una dichiarazione di efficacia clinica, sicurezza, diagnosi, trattamento, prevenzione o istruzioni per l'uso.
