კაგრილინტიდი 5 მგ

▎ კაგრილინტიდის სტრუქტურა

▎ კაგრილინტიდის კვლევა

მოლეკულური ფონი

კაგრილინტიდი არის სინთეზური, ხანგრძლივი მოქმედების აცილირებული ამილინის ანალოგი, რომელიც შედგება 37 ამინომჟავისგან C20 ცხიმოვანი დიაციდის მოდიფიკაციით. ის მოქმედებს როგორც არასელექტიური აგონისტი ამილინის რეცეპტორებზე (AMY1R, AMY2R და AMY3R) და კალციტონინის რეცეპტორებზე (CTR). PubChem ჩამოთვლის Cagrilintide-ს CID 171397054-ით, მოლეკულური ფორმულით C194H312N54O59S2 და მოლეკულური მასით დაახლოებით 4409 გ/მოლი.[7]

კვლევის პროგრესი

ერთბირთვიანი რნმ-ის თანმიმდევრობის გამოყენებით (snRNA-seq), ლუდვიგი და სხვ. ააშენა ტრანსკრიპტომიური ატლასი, რომელიც მოიცავს 530 000-ზე მეტ უჯრედს ვირთხების, თაგვებისა და მაკაკის კუდის ტვინის ღეროდან და შეუთავსა ეს სივრცულ ტრანსკრიპტომიკას. მკვლევარებმა გამოიყენეს კაგრილინტიდის ექსპოზიცია ნეირონების პოპულაციების გამოსაკვლევად დორსალურ ვაგალურ კომპლექსში (DVC). მათ აღნიშნეს მწვავე ტრანსკრიპციული პასუხები Calcr/Ramp3 ნეირონებში პოსტრემას მიდამოში და, ვირთხებში უფრო ხანგრძლივი ექსპოზიციის შემდეგ, გაიზარდა Prlh გამოხატულება NTS Calcr/Prlh ნეირონებში. შემდგომმა ექსპერიმენტებმა მხარი დაუჭირა ამ ნეირონების პოპულაციის როლს ვირთხების მოდელში დაფიქსირებული საკვების მიღებისა და სხეულის წონის გრძელვადიან რეაქციებში. დასკვნები აღწერს ჯვარედინი სახეობების ნერვულ წრედს და ტრანსკრიპტომურ პასუხებს გამოყენებულ ექსპერიმენტულ პირობებში.[2]

სურ. 1: ზურგის ვაგალური კომპლექსის ჯვარედინი ერთბირთვიანი ტრანსკრიპტომიური ატლასი ციტირებულ კვლევაში.[2]
წყაროს ფიგურა აჯამებს in vivo კვლევის დიზაინს დიეტით გამოწვეული სიმსუქნის ვირთხებსა და თაგვებში, არანამკურნალევ მაკაკებში, UMAP-ით განსაზღვრულ ნეირონულ და გლიურ პოპულაციებში და თითოეული პოპულაციის წვლილს სახეობებში. ჯგუფის სრული განმარტებები, უჯრედების ნომრები და ანალიტიკური მეთოდები მოხსენებულია თავდაპირველ პუბლიკაციაში.[2]

კარვასი და სხვ. გამოიკვლია ამილინის რეცეპტორების ქვეტიპების წვლილი კაგრილინტიდის პასუხებში მამრობითი ველური ტიპის და RAMP1/3 ნოკაუტ თაგვების გამოყენებით, რომლებიც ინარჩუნებდნენ ცხიმიან დიეტას. 3-კვირიანი კვლევის დროს ცხოველებმა მიიღეს სატრანსპორტო საშუალება, ორაგულის კალციტონინი ან კაგრილინტიდი. ავტორებმა განაცხადეს განსხვავებები სხეულის წონისა და საკვების მიღების გაზომვებში ველური ტიპის და RAMP1/3 ნოკაუტ თაგვებს შორის, ერთად cFos სიგნალის ცვლილება დორსალურ ვაგალურ კომპლექსში და გვერდითი პარაბრაქიალურ ბირთვში. ნაყარი რნმ-ის თანმიმდევრობა ასევე გამოიყენებოდა ტვინის შერჩეულ რეგიონებში გენის ექსპრესიის შაბლონების შესამოწმებლად. შედეგებმა მხარი დაუჭირა AMY1R-ისა და AMY3R-ის ჩართვას თაგვის ამ მოდელში დაფიქსირებულ კაგრილინტიდზე პასუხებში.[3]

ნახ2. ციტირებულ კვლევაში გამოყენებულია საკვების მიღებისა და სხეულის წონის გაზომვები კაგრილინტიდის დოზის შესარჩევად ველური ტიპის თაგვებში ცხიმიანი დიეტით კვებაზე.[3]
წყაროს ფიგურა ადარებს ყოველდღიური და ყოველკვირეული საკვების მიღებას, სხეულის დღიურ წონას და სხეულის წონის კუმულატიურ ცვლილებას ავტომობილისა და კაგრილინტიდის საკვლევ ჯგუფებში. ჯგუფის ზომები, დოზები, სტატისტიკური მეთოდები და სრული ექსპერიმენტული პროცედურები მოხსენებულია თავდაპირველ პუბლიკაციაში.[3]

პეტერსენი და სხვ. გამოიყენა დიეტით გამოწვეული სიმსუქნის მოდელი მამრ ვირთხებში კაგრილინტიდისა და GLP-3-ის ცალკე და კომბინაციით შესადარებლად, სემაგლუტიდის ან GLP-2-ის შემცველი შესაბამისი დოზის შედარების კომბინაციებთან ერთად. მკვლევარებმა გაზომეს სხეულის წონა, საკვების მიღება, ცხიმოვანი ქსოვილის მასა, მოცირკულირე მეტაბოლური მარკერები, პლაზმის პროტეომიკა და ტვინის ტრანსკრიპტომიური რეაქციები. მათ აღნიშნეს უფრო დიდი ცვლილებები სხეულის წონაში და საკვების მიღებაში კაგრილინტიდ-GLP-3 კომბინაციით, ვიდრე ექვიმოლარული მონოთერაპიის დროს კვლევის პირობებში, ქოლესტერინის, ტრიგლიცერიდების, ინსულინის, პლაზმის ცილების და ცენტრალური ნეირონული გენის პროგრამებში განსხვავებებით. ვინაიდან ეს იყო კომბინირებული კვლევა, მოხსენებული დასკვნები არ უნდა მიეკუთვნებოდეს მხოლოდ კაგრილინტიდს.[4]

ვერა ვულფმაიერმა და კოლეგებმა გამოიყენეს ex vivo თირკმლის მილაკების მოდელი 20 მამრი ცუკერის დიაბეტური ცხიმოვანი (ZDF) ვირთხებისგან, მათ შორის მჭლე კონტროლირებადი და სიმსუქნე დიაბეტით დაავადებული ცხოველები, რათა გამოიკვლიონ თირკმლის სიგნალიზაცია, რომელიც დაკავშირებულია კაგრილინტიდთან. კორტიკალური და მედულარული ტუბულური ფრაქციები ექვემდებარებოდა მანქანას, კაგრილინტიდს ან ორაგულის კალციტონინს ფოსფოდიესტერაზას ინჰიბიციის შემდეგ და გაზომილი იყო უჯრედშიდა cAMP. ავტორებმა განაცხადეს ფოსფორილირების ცვლილებები, რომლებიც მოიცავს იონურ გადამტანებს, როგორიცაა NKCC2 და NCC ჯანსაღი ვირთხების მილაკებში და cAMP-ის მნიშვნელოვანი ზრდა დიაბეტური ZDF ვირთხებიდან ქერქის მილაკებში კაგრილინტიდის ექსპოზიციის შემდეგ, ხოლო ჯანმრთელ ვირთხებს არ აჩვენეს იგივე cAMP პასუხი. პუბლიკაცია არის კონფერენციის აბსტრაქტი, რომელიც აღწერს წინასწარ ex vivo დასკვნებს, ფოსფოპროტეომიული ანალიზებით, რომელიც მოხსენებულია, როგორც მიმდინარეობდა გამოქვეყნების დროს.[5]

კაო და სხვ. გამოიყენა კრიოელექტრონული მიკროსკოპია და მოლეკულურ-დინამიკური მიდგომები აქტიურ AMY1R, AMY2R, AMY3R და CTR კომპლექსებთან დაკავშირებული კაგრილინტიდის დასახასიათებლად. ავტორებმა განაცხადეს ამილინის მსგავსი შეკავშირების რეჟიმი რეცეპტორისთვის სპეციფიკურ კონფორმაციულ დინამიკასთან ერთად კალციტონინის ოჯახის რეცეპტორებში.[6] გუ და სხვ. დამოუკიდებლად განსაზღვრა კაგრილინტიდის კრიო-EM სტრუქტურები, რომლებიც დაკავშირებულია AMY1R-თან და CTR-თან და აღწერილია მოლეკულური კონტაქტები, რომლებიც დაკავშირებულია არასელექტიური Gs-დაწყვილებული რეცეპტორის აქტივაციასთან. ეს სტრუქტურული კვლევები განსაზღვრავს პეპტიდ-რეცეპტორთა ურთიერთქმედებას ექსპერიმენტულ პირობებში და თავისთავად არ ადგენს კლინიკურ ეფექტურობას ან უსაფრთხოებას.[1]

სურ3. ციტირებულ სტრუქტურულ კვლევაში ამილინის რეცეპტორებთან და კალციტონინის რეცეპტორებთან შეკრული კაგრილინტიდის ამინომჟავური თანმიმდევრობის გასწორება და კრიო-EM სტრუქტურები.[6]
წყაროს ფიგურაში ნაჩვენებია კაგრილინტიდის თანმიმდევრობა და ლიპიდური მოდიფიკაცია აქტიურ, Gs-დაწყვილებულ AMY1R, AMY2R, AMY3R და CTR კომპლექსებთან ერთად. სტრუქტურული განლაგება და რეცეპტორების კომპონენტები წარმოდგენილია კვლევის ავტორების მიერ მოხსენებული.[6]

კვლევის შეზღუდვები

ზემოთ შეჯამებული კვლევები იყენებს სხვადასხვა პრეკლინიკურ და ანალიტიკურ სისტემებს, მათ შორის მღრღნელების მოდელებს, ex vivo თირკმლის ტუბულებს, ტრანსკრიპტომიური პროფილის და გაწმენდილი რეცეპტორების კომპლექსებს. ამ სისტემების შედეგები უშუალოდ ურთიერთშემცვლელი არ არის. cagrilintide-GLP-3 კვლევამ შეაფასა კომბინაცია და, შესაბამისად, არ შეუძლია განსაზღვროს კაგრილინტიდის დამოუკიდებელი წვლილი ყველა მოხსენებულ შედეგში.[4] თირკმელების კვლევა გამოქვეყნდა კონფერენციის აბსტრაქტად წინასწარი ex vivo დასკვნებით და არ აფასებდა თირკმელების ხანგრძლივ დაგროვებას, კლინიკურ უსაფრთხოებას ან ადამიანის თირკმელების შედეგებს.[5]

კაგრილინტიდი არის ამილინის მოდიფიცირებული ანალოგი, მაშინ როდესაც ადგილობრივი ამილინი ცნობილია ზოგიერთ ბიოლოგიურ პირობებში აგრეგაციის მიდრეკილებით. კაგრილინტიდის სტრუქტურული მოდიფიკაცია შემუშავებული იყო ნაწილობრივ ფიბრილაციის შესამცირებლად, მაგრამ აქ მოყვანილი კვლევები არ ადასტურებს დამოუკიდებლად მიწოდებული კვლევის მასალის გრძელვადიან უსაფრთხოებას, ფარმაკოკინეტიკას ან კლინიკურ ეფექტურობას. ინტერპრეტაცია უნდა დარჩეს მიბმული ზუსტ მოლეკულურ ფორმასთან, ექსპერიმენტულ მოდელთან და თითოეულ პუბლიკაციაში მოხსენებულ კვლევის პირობებთან.[1,5,6]

COCER Peptides წარმოადგენს Cagrilintide-ს მხოლოდ ლაბორატორიული კვლევისა და ანალიტიკური გამოყენებისთვის. ის არ არის განკუთვნილი ადამიანის ან ვეტერინარული გამოყენებისთვის. COCER Peptides-ის ეს მასალა არ არის FDA-ს მიერ დამტკიცებული წამლის პროდუქტი. ზემოთ აღწერილი კვლევა აჯამებს მესამე მხარის პუბლიკაციებში მოხსენებულ დასკვნებს და არ წარმოადგენს კლინიკურ ეფექტურობას, უსაფრთხოებას, დიაგნოზს, მკურნალობას, პრევენციას ან გამოყენების ინსტრუქციას.

▎ შესაბამისი ციტატები

ცნობები

[1] Gu Y, Yuan Q, Li X და სხვ. სტრუქტურული და მექანიკური შეხედულებები კაგრილინტიდის ორმაგ გააქტიურებაზე ამილინისა და კალციტონინის რეცეპტორებში [J]. Acta Pharmacologica Sinica, 2026,47(1):162-172.

DOI:10.1038/s41401-025-01635-2.

[2] ლუდვიგ MQ, Coester B, Gordian D, et al. დორსალური ვაგალური კომპლექსის ჯვარედინი სახეობების ატლასი ავლენს კაგრილინტიდის ზემოქმედების ნერვულ შუამავლებს ენერგეტიკულ ბალანსზე [J]. ბუნება დიაბეტი, 2026,8 (6):1350-1367.

DOI:10.1038/s42255-026-01539-3.

[3] Carvas AO, Leuthardt A, Kulka P, et al. კაგრილინტიდი ამცირებს სხეულის წონას ტვინის ამილინის რეცეპტორების 1 და 3[J] მეშვეობით. eBioMedicine, 2025,118:105836.

DOI:10.1016/j.ebiom.2025.105836.

[4] Petersen J, Merrild C, Holm SK, et al. Cagrilintide და GLP-3 კომბინირებული თერაპია აძლიერებს წონის დაკლებას და მეტაბოლურ შედეგებს სიმსუქნე მამრ ვირთხებში [J]. ბუნება დიაბეტი, 2026 წ.

DOI:10.1038/s42255-026-01603-y.

[5] Wulfmeyer V, Billing A, Bhayana S, et al. #2426 კაგრილინტიდის მოქმედების მექანიზმის შესწავლა თირკმელში[J]. Nephrology Dialysis Transplantation, 2025,40(Supplement_3):gfaf116.1902.

DOI:10.1093/ndt/gfaf116.1902.

[6] Cao J, Belousoff MJ, Johnson RM, et al. კაგრილინტიდის სტრუქტურული და დინამიური მახასიათებლები კალციტონინისა და ამილინის რეცეპტორებთან შეკავშირებისას [J]. Nature Communications, 2025, 16:3388.

DOI:10.1038/s41467-025-58680-y.
[7] NCBI PubChem. კაგრილინტიდი. PubChem CID 171397054.

ამ ვებსაიტზე მოწოდებული ყველა პროდუქტი, სტატია, ტექნიკური მასალა, პროდუქტის აღწერილობა და სხვა ინფორმაცია განკუთვნილია მხოლოდ ლეგიტიმური ლაბორატორიული კვლევისთვის, საინფორმაციო და ელექტრონული ინფორმაციისთვის.

Cocer Peptides-ის მიერ შემოთავაზებული პროდუქტები განკუთვნილია ექსკლუზიურად ინ ვიტრო და ლაბორატორიული კვლევისთვის და არ არის განკუთვნილი ადამიანის ან ვეტერინარული გამოყენებისთვის, ადამიანის მოხმარებისთვის, კლინიკური გამოყენებისთვის, დიაგნოსტიკური გამოყენებისთვის, თერაპიული გამოყენებისთვის, შერევისთვის, თვითშეყვანისთვის, ინექციისთვის ან ადამიანებში ან ცხოველებზე შეყვანისთვის. ეს პროდუქტები არ არის გამიზნული რაიმე დაავადების ან სამედიცინო მდგომარეობის დიაგნოსტიკის, მკურნალობის, განკურნების, შერბილების ან პროფილაქტიკისთვის და არც ადამიანის ან ცხოველის სხეულის სტრუქტურასა და ფუნქციაზე ზემოქმედება. თუ სხვაგვარად არ არის ნათქვამი, ამ ვებსაიტზე შემოთავაზებული პროდუქტები არ არის შეფასებული ან დამტკიცებული აშშ-ს სურსათისა და წამლების ადმინისტრაციის (FDA) მიერ ადამიანის ან ვეტერინარული გამოყენებისთვის. ნებისმიერი მითითება გამოქვეყნებულ კვლევებზე, ბიოქიმიურ გზებზე, მოლეკულურ მექანიზმებზე ან ექსპერიმენტულ დასკვნებზე მოწოდებულია მხოლოდ სამეცნიერო განხილვისა და კვლევის მიზნებისთვის და არ წარმოადგენს სამედიცინო რჩევას, თერაპიულ პრეტენზიებს, დოზირების მითითებებს ან გამოყენების ინსტრუქციას. შემსყიდველები მხოლოდ პასუხისმგებელნი არიან უზრუნველყონ ყველა პროდუქტის შეძენა, დამუშავება, შენახვა, გამოყენება და განკარგვა მოქმედი კანონების, რეგულაციების, ინსტიტუციური მოთხოვნებისა და ლაბორატორიის უსაფრთხოების სტანდარტების შესაბამისად.