კისპეპტინი 10 მგ

▎ კისპეპტინის სტრუქტურა

▎ კისპეპტინის კვლევა

მოლეკულური ფონი

კისპეპტინი-10 (KP-10) არის KISS1-დან მიღებული კისპეპტინის წინამორბედის 10-ამინომჟავის C-ტერმინალური ფრაგმენტი. მისი ამინომჟავების თანმიმდევრობა არის Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 (YNWNSFGLRF-NH2) და ის აკავშირებს G ცილასთან დაწყვილებულ რეცეპტორს KISS1R. PubChem ჩამოთვლის ადამიანის კისპეპტინ-10-ს CID 25240297-ით, მოლეკულური ფორმულით C63H83N17O14 და მოლეკულური მასით დაახლოებით 1302.4 გ/მოლი.[1,8]

კვლევის პროგრესი
Zhangsong Wu-მ და კოლეგებმა დაადგინეს KISS1R-Gq და KISS1R-Gi კომპლექსების კრიო-EM სტრუქტურები, რომლებიც დაკავშირებულია სინთეზურ აგონისტთან TAK448, KISS1R-Gq კომპლექსთან ერთად, რომელიც დაკავშირებულია ენდოგენურ KP54-თან. ფუნქციურმა ანალიზებმა იმავე კვლევაში აჩვენა, რომ KISS1R-ს შეუძლია დააკავშიროს Gi/o გზაზე, გარდა დადგენილი Gq/11 გზისა. ავტორებმა განაცხადეს სტრუქტურული განსხვავებები რეცეპტორების უჯრედგარე და უჯრედშიდა მარყუჟებში და Gα-ქვეგანყოფილების ინტერფეისში, რამაც შეიძლება ხელი შეუწყოს G- ცილის დაწყვილების სელექციურობას. ამ სტრუქტურულ კვლევაში გამოყენებული იყო KP54 და TAK448 ვიდრე KP-10, როგორც შეკრული ლიგანდები.[2]

ნახ1. KISS1R-G ცილოვანი კომპლექსების კრიო-EM სტრუქტურები მოხსენებული TAK448-ით და KP54-ით ციტირებულ კვლევაში.[2]

(A) KISS1R G-პროტეინის დაწყვილების სქემატური წარმოდგენა შესწავლილი წყარო კვლევაში. (B) NanoBiT G-პროტეინის დისოციაციის ანალიზები მითითებული G-პროტეინის წევრებისთვის TAK448 ექსპოზიციის შემდეგ. (CH) TAK448-KISS1R-Gq, TAK448-KISS1R-Gi და KP54-KISS1R-Gq კომპლექსების Cryo-EM მოდელები და რუქები. ექსპერიმენტული პირობები და სტატისტიკური დეტალები მოცემულია თავდაპირველ პუბლიკაციაში.[2]

ჯენი კლარკსონმა და ალან ჰერბისონმა შეისწავლეს კისპეპტინის ნეირონების პოპულაციების პოსტნატალური განვითარება და მათი პროგნოზები GnRH ნეირონების მიმართ თაგვებში. თაგვის კისპეპტინ-10-ის წინააღმდეგ წარმოქმნილი ანტიშრატის გამოყენებით, მათ დაადგინეს კისპეპტინ-იმუნორეაქტიული პოპულაციები ანტეროვენტრალურ პერივენტრიკულურ/პრეოპტიკურ პერივენტრიკულურ რეგიონში, დორსომედიალურ ჰიპოთალამუსსა და რკალისებურ ბირთვში. ავტორებმა აღნიშნეს ქალებში დომინანტური განსხვავება AVPV/PeN კისპეპტინის ნეირონების რიცხვში და დააფიქსირეს მჭიდრო კავშირი კისპეპტინის ბოჭკოებსა და GnRH ნეირონულ უჯრედებს შორის, რომლებიც წარმოიქმნება პოსტნატალური განვითარების დროს. ეს ნაშრომი ახასიათებდა ენდოგენურ ნეირონულ გამოხატვას და განვითარებას, ვიდრე გარედან მოწოდებული KP-10 მასალის ეფექტებს.[3]

ალექსანდრე ს. კაუფმანმა და კოლეგებმა გამოიყენეს ზრდასრული ველური ტიპის (WT) და GPR54/KISS1R ნოკაუტის (KO) თაგვები კისპეპტინ-რეცეპტორის სიგნალიზაციის როლის შესასწავლად სქესობრივ დიმორფულ ქცევასა და ნერვულ განვითარებაში. ჰორმონით ჩანაცვლებულმა GPR54 KO მამაკაცებმა და ქალებმა შეინარჩუნეს სქესის ტიპიური კოპულაციური ქცევა, ხოლო განსხვავებები შეინიშნებოდა ყნოსვით პარტნიორის უპირატესობასა და რამდენიმე სქესობრივ დიმორფულ ნერვულ მახასიათებელში. ავტორებმა დაასკვნეს, რომ GPR54 სიგნალიზაცია არ იყო საჭირო ზრდასრულთა კოპულაციური ქცევისთვის გამოყენებული ჰორმონის შემცვლელ პირობებში, მაგრამ ჩართული იყო შერჩეული სქესობრივი დიმორფული თვისებების განვითარებაში.[4]

ნახ2. GnRH-ნეირონის Fos-ის იმუნორეაქტიულობა და პლაზმური LH გაზომვები მოხსენებული იყო ინტრაცერებროვენტრიკულური კისპეპტინის ექსპოზიციის შემდეგ WT და GPR54 KO მამრ თაგვებში.[4]

*p <0.05 ავტომობილით დამუშავებული WT ჯგუფის წინააღმდეგ, როგორც მოხსენებული იყო თავდაპირველ კვლევაში.[4]

ოსკარ გონსალეს-ფლორესმა და კოლეგებმა გამოიკვლიეს კისპეპტინის შიდა ცერებროვენტრიკულური ექსპოზიცია ოვარიექტომიურ ვირთხებში ესტრადიოლის ბენზოატით. ავტორებმა გაზომეს ლორდოზის კოეფიციენტი და ლორდოზის რეფლექსის ინტენსივობა და შემდეგ გამოიყენეს KISS1R ანტაგონისტი Kiss-234, პროგესტერონის რეცეპტორის ანტაგონისტი RU486 და GnRH-1 რეცეპტორის ანტაგონისტი ანტიდი რეცეპტორის ჩართულობის შესამოწმებლად. კისპეპტინის ექსპოზიცია ასოცირებული იყო ლორდოზის უფრო მაღალ გაზომვებთან ვირთხების მოდელში, ხოლო ანტაგონისტის წინასწარი მკურნალობა ამცირებს პასუხს შერჩეულ დროში. აღმოჩენებმა მხარი დაუჭირა KISS1R-ის, პროგესტერონ-რეცეპტორის და GnRH-რეცეპტორების სიგნალიზაციის ჩართულობას კვლევის პირობებში.[5]

სურ3. ლორდოზის გაზომვები მოხსენებული იყო კისპეპტინის ექსპოზიციის შემდეგ KISS1R ანტაგონისტი Kiss-234-ით ან მის გარეშე ოვარიექტომიურ ვირთხებში.[5]

წყაროს კვლევამ შეადარა კისპეპტინი და საკონტროლო ჯგუფები და შეაფასა Kiss-234 წინასწარი მკურნალობის ეფექტი ლორდოზის კოეფიციენტზე და ლორდოზის რეფლექსის ინტენსივობაზე. ჯგუფის ზომები, კვლევის დოზები, დროის წერტილები და სტატისტიკური შედარება მოხსენებულია თავდაპირველ პუბლიკაციაში.[5]

სუვი ტ. რუჰონენმა და კოლეგებმა შექმნეს თაგვები კვერცხუჯრედის სელექციური წაშლით Gpr54/Kiss1r Gdf9-Cre ხაზის Gpr54 LoxP ხაზის გადაკვეთით. შედეგად OoGpr54−/− თაგვებმა გაიარეს ფენოტიპური, ჰისტოლოგიური, ჰორმონალური და მოლეკულური ანალიზები რამდენიმე პოსტნატალურ ასაკში. ავტორებმა აღნიშნეს ნორმალური პუბერტატის დასაწყისი, მაგრამ პროგრესირებადი ოვულატორული უკმარისობა ასაკთან ერთად, ჰისტოლოგიური ცვლილებების ჩათვლით და საკვერცხის გენის გამოხატვის პროფილების შეცვლა. იმის გამო, რომ ამ კვლევამ გამოიყენა რეცეპტორების დელეცია, ვიდრე კისპეპტინის პეპტიდის შეყვანა, მისი დასკვნები ეხება საკვერცხეების KISS1R სიგნალიზაციის ბიოლოგიურ როლს და არ არის პირდაპირი KP-10 ექსპოზიციის კვლევა.[6]

სურ4. პროგრესირებადი ოვულატორული ცვლილებები მოხსენებული თაგვებში კვერცხუჯრედის სელექციური Gpr54/Kiss1r დელეციით.[6]

პანელები (AF) აჩვენებს წარმომადგენლობითი საკვერცხის ჰისტოლოგიას კონტროლისა და OoGpr54−/− თაგვებისგან მითითებულ ასაკში. პანელი (G) აჯამებს OoGpr54−/− მდედრობითი სქესის პროპორციას ყვითელი სხეულების გარეშე, პანელი (H) წარმოადგენს შერჩეულ რნმ-ის თანმიმდევრობის დასკვნებს, ხოლო პანელი (I) აჩვენებს ესტროსის ციკლის გაზომვებს. ჯგუფის ზომები და სტატისტიკური მეთოდები მოცემულია თავდაპირველ პუბლიკაციაში.[6]

კვლევის შეზღუდვები

ზემოთ შეჯამებული კვლევები ყველა არ აფასებს იგივე კისპეპტინის მოლეკულურ ფორმას. KISS1 წინამორბედი შეიძლება დამუშავდეს რამდენიმე ბიოაქტიურ პეპტიდად, მათ შორის KP54, KP14, KP13 და KP10, რომლებიც იზიარებენ ერთსა და იმავე C-ტერმინალურ დეკაპეპტიდს, მაგრამ განსხვავდებიან სიგრძით და ფარმაკოკინეტიკური ქცევით. ვუს კვლევამ გამოიყენა KP54 და TAK448, ხოლო სხვა ციტირებულმა ნაშრომმა შეისწავლა კისპეპტინის ენდოგენური სიგნალიზაცია, რეცეპტორების ნოკაუტის მოდელები ან კისპეპტინის პრეპარატები, რომლებიც არ იყო შექმნილი, როგორც კომერციული KP-10 კვლევის მასალის პირდაპირი შედარება.[2,3,4,6,7]

KISS1R არის AG კლასის პროტეინთან დაწყვილებული რეცეპტორი და ყველაზე ცნობილია Gq/11 სიგნალიზაციისთვის, თუმცა ბოლო სტრუქტურული და ფუნქციური სამუშაოები ასევე მხარს უჭერს Gi/o-სთან დაწყვილებას სპეციფიკურ ექსპერიმენტულ პირობებში.[2] პეპტიდის იზოფორმის, რეცეპტორის გამოხატვის, სახეობების, ქსოვილის კონტექსტში, ექსპოზიციის მარშრუტსა და ექსპერიმენტულ დიზაინში განსხვავებები შეიძლება გავლენა იქონიოს დაკვირვებულ პასუხზე. მაშასადამე, თაგვებისა და ვირთხების მოდელების შედეგები უნდა დარჩეს მიბმული თითოეულ პუბლიკაციაში აღწერილ ზუსტ პეპტიდთან, რეცეპტორის მოდელთან და ექსპერიმენტულ პირობებთან.[2,7]

COCER Peptides წარმოადგენს კისპეპტინ-10-ს მხოლოდ ლაბორატორიული კვლევისა და ანალიტიკური გამოყენებისთვის. ის არ არის განკუთვნილი ადამიანის ან ვეტერინარული გამოყენებისთვის. ზემოთ აღწერილი კვლევა აჯამებს მესამე მხარის პუბლიკაციებში მოხსენებულ დასკვნებს და არ წარმოადგენს კლინიკურ ეფექტურობას, უსაფრთხოებას, დიაგნოზს, მკურნალობას, პრევენციას ან გამოყენების ინსტრუქციას.

▎ შესაბამისი ციტატები

ცნობები

[1] Xie Q, Kang Y, Zhang C და სხვ. კისპეპტინის როლი ჰიპოთალამურ-ჰიპოფიზურ-გონადალური ღერძის კონტროლსა და რეპროდუქციაში[J]. საზღვრები ენდოკრინოლოგიაში, 2022, 13: 925206.

DOI:10.3389/fendo.2022.925206.

[2] Wu Z, Chen G, Qiu C, et al. ლიგანდის ამოცნობის სტრუქტურული საფუძველი და კისპეპტინის რეცეპტორის [J] G ცილის ქვეტიპის სელექციურობა. Science Advances, 2024,10(33):eadn7771.

DOI:10.1126/sciadv.adn7771.

[3] Clarkson J, Herbison A E. კისპეპტინის ნეირონების პოსტნატალური განვითარება თაგვის ჰიპოთალამუსში; სექსუალური დიმორფიზმი და პროგნოზები გონადოტროპინის გამომყოფი ჰორმონის ნეირონებისკენ [J]. ენდოკრინოლოგია, 2006,147(12):5817-5825.

DOI:https://doi.org/10.1210/en.2006-0787

[4] Kauffman AS, Park JH, McPhie-Lalmansingh AA, et al. კისპეპტინის რეცეპტორი GPR54 საჭიროა ტვინისა და ქცევის სექსუალური დიფერენციაციისთვის [J]. ჟურნალი ნეირომეცნიერების, 2007, 27 (33): 8826-8835.

DOI:10.1523/JNEUROSCI.2099-07.2007წ.

[5] გონსალეს-ფლორეს ო, დომინგეს-ორდონეს რ, დელგადო-მაკუილ რჯ და სხვ. კისპეპტინის, პროგესტერონის და GnRH რეცეპტორების მონაწილეობა ლორდოზის ქცევაზე, რომელიც გამოწვეულია კისპეპტინით[J]. ფიზიოლოგია და ქცევა, 2024,283:114609.

DOI:10.1016/j.physbeh.2024.114609.

[6] Ruohonen ST, Gaytan F, Usseglio Gaudi A, et al. კისპეპტინის სიგნალიზაციის შერჩევითი დაკარგვა კვერცხუჯრედებში იწვევს პროგრესირებად ნაადრევ ოვულატორულ უკმარისობას [J]. ადამიანის რეპროდუქცია, 2022,37(4):806-821.

DOI: 10.1093/humrep/deab287.

[7] Chakraborty AP, Banerjee A ა. კისპეპტინის იზოფორმები: მრავალმხრივი მოთამაშეები რეპროდუქციაში და მის ფარგლებს გარეთ[J]. მოლეკულური ენდოკრინოლოგიის ჟურნალი, 2025,75(1):e250001.

DOI:10.1530/jme-25-0001.

[8] NCBI PubChem. კისპეპტინი-10, PubChem CID 25240297.

ამ ვებსაიტზე მოწოდებული ყველა პროდუქტი, სტატია, ტექნიკური მასალა, პროდუქტის აღწერილობა და სხვა ინფორმაცია განკუთვნილია მხოლოდ ლეგიტიმური ლაბორატორიული კვლევისთვის, საინფორმაციო და ელექტრონული ინფორმაციისთვის.

Cocer Peptides-ის მიერ შემოთავაზებული პროდუქტები განკუთვნილია ექსკლუზიურად ინ ვიტრო და ლაბორატორიული კვლევისთვის და არ არის განკუთვნილი ადამიანის ან ვეტერინარული გამოყენებისთვის, ადამიანის მოხმარებისთვის, კლინიკური გამოყენებისთვის, დიაგნოსტიკური გამოყენებისთვის, თერაპიული გამოყენებისთვის, შერევისთვის, თვითშეყვანისთვის, ინექციისთვის ან ადამიანებში ან ცხოველებზე შეყვანისთვის. ეს პროდუქტები არ არის გამიზნული რაიმე დაავადების ან სამედიცინო მდგომარეობის დიაგნოსტიკის, მკურნალობის, განკურნების, შერბილების ან პროფილაქტიკისთვის და არც ადამიანის ან ცხოველის სხეულის სტრუქტურასა და ფუნქციაზე ზემოქმედება. თუ სხვაგვარად არ არის ნათქვამი, ამ ვებსაიტზე შემოთავაზებული პროდუქტები არ არის შეფასებული ან დამტკიცებული აშშ-ს სურსათისა და წამლების ადმინისტრაციის (FDA) მიერ ადამიანის ან ვეტერინარული გამოყენებისთვის. ნებისმიერი მითითება გამოქვეყნებულ კვლევებზე, ბიოქიმიურ გზებზე, მოლეკულურ მექანიზმებზე ან ექსპერიმენტულ დასკვნებზე მოწოდებულია მხოლოდ სამეცნიერო განხილვისა და კვლევის მიზნებისთვის და არ წარმოადგენს სამედიცინო რჩევას, თერაპიულ პრეტენზიებს, დოზირების მითითებებს ან გამოყენების ინსტრუქციას. შემსყიდველები მხოლოდ პასუხისმგებელნი არიან უზრუნველყონ ყველა პროდუქტის შეძენა, დამუშავება, შენახვა, გამოყენება და განკარგვა მოქმედი კანონების, რეგულაციების, ინსტიტუციური მოთხოვნებისა და ლაბორატორიის უსაფრთხოების სტანდარტების შესაბამისად.