|
1 жинақ (10 құты)
| Саны: | |
|---|---|
▎ Ретатрутидті құрылым
Дереккөз: PubChem |
Тізбек: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK⁴AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; Молекулалық формула: C 221H 342N 46O68 Молекулалық салмағы: 4731 г/моль CAS нөмірі: 2381089-83-2 PubChem CID: 171390338 Синонимдер: LY3437943 |
▎ Retatrutid Research
Ретатрутидті зерттеудің негізі қандай?
Семіздік пен 2 типті қант диабетінің жаһандық таралуы әлі де өсуде, бұл қоғамдық денсаулыққа айтарлықтай қиындық туғызады. Қолданыстағы бір немесе екі мақсатты препараттардың тиімділігі мен қауіпсіздігінде шектеулер бар. Асқазан-ішек инсулин осі арқылы көп мақсатты синергиялық реттеу теориясына негізделген зерттеулер метаболизмді реттеудегі GLP-1, GIP және глюкагонның қосымша рөлдерін анықтады, бұл мультирецепторлы агонистерді дамыту үшін теориялық негізді қамтамасыз етеді.
Екі мақсатты препараттарды әзірлеу тәжірибесіне сүйене отырып, зерттеушілер осы үш рецепторлардың құрылымдық сипаттамалары мен сигнал беру механизмдері негізінде Retatrutid әзірледі және оңтайландырды. GLP-1R, GIPR және GCGR-ді бір уақытта белсендіру арқылы ол күшті гликемиялық бақылауға және салмақты азайтуға қол жеткізеді.
Ретатрутидтің әсер ету механизмі қандай?
Рецепторлық агонизм
Ретатрутид GLP-1, GCGR және GIP рецепторларына бағытталған үш рецепторлы агонист ретінде қызмет етеді [1].
GLP-1 рецепторларының агонизмі: GLP-1 - ішек L жасушалары бөлетін инкретин гормоны. GLP-1 рецепторларымен байланысқан кезде, Ретатрутид глюкоза концентрациясына тәуелді түрде инсулин секрециясына ықпал етеді. Гипергликемия кезінде Ретатрутид GLP-1 рецепторларымен байланысады, ұйқы безінің β-жасушаларын инсулин шығаруға және қандағы глюкоза деңгейін төмендетуге итермелейтін төменгі ағынды сигнал беру жолдарын белсендіреді. Ол сондай-ақ глюкагон секрециясын тежейді және бауырдағы глюкозаның шығарылуын азайтады, қандағы глюкозаны одан әрі тұрақтандырады. GLP-1 рецепторларының агонизмі сонымен қатар асқазанның босатылуын баяулатады, қанықтыруды арттырады және салмақты басқаруға көмектесетін тағамды тұтынуды азайтады [2].
GCGR рецепторларының агонизмі: Глюкагон әдетте қандағы глюкоза деңгейін жоғарылату үшін гипогликемия кезінде әрекет етеді. Ретатрутидтің GCGR-ге агонисттік әсері күрделі. Май тінінде ол липолизге ықпал етеді және май қышқылының тотығуын арттырады, осылайша энергия шығынын арттырады. Бауырда орташа GCGR агонизмі бауырдың метаболикалық қызметін оңтайландыратын глюконеогенез сияқты процестерді реттеуі мүмкін. Бұл организмнің энергиялық қажеттіліктерін қанағаттандыру үшін қандағы глюкозаның жеткілікті тұрақтылығын сақтай отырып, шамадан тыс глюконеогенездің гипергликемияны тудыруына жол бермейді [1].
GIP рецепторларының агонизмі: GIP, тағы бір инкретин гормоны, тамақтан кейін ұлтабар мен иеюнумдағы К жасушаларымен шығарылады. Ретатрутидтің GIP рецепторларының агонизмі глюкозаның реттелуін жақсарту үшін GLP-1-мен синергетика жасай отырып, инсулин секрециясын күшейтеді. Керісінше, GIP рецепторларының белсендірілуі липидтер алмасуына және энергия балансына әсер етуі мүмкін. Брзозовска П-ның зерттеулері GIP адипоциттерде глюкозаның сіңірілуіне және липидтердің синтезіне ықпал ететінін көрсетеді. Дегенмен, Ретатрутидтің әсерінен GIP сигналы майдың сақталуын ғана емес, энергияны пайдалануды оңтайландыру үшін модуляцияланады, осылайша салмақты басқаруға көмектеседі [1].
Сурет 1 Ретатрутидтің әсер ету механизмдері [3].
Зат алмасу процестерін кешенді реттеу
Энергия алмасуын реттеу: Жоғарыда аталған үш рецепторды белсендіру арқылы Ретатрутид энергия алмасуын жан-жақты реттейді. Ол липолизге ықпал етеді, май қышқылының β-тотығуы үшін митохондрияға түсуін арттырады және энергия шығынын арттырады. Ол май қышқылының сіңірілуін және адипоциттерде триглицеридтердің синтезін тежеу арқылы липогенезді төмендетеді, осылайша салмақ жоғалтуды жеңілдету үшін дененің энергияны сақтау және жұмсау балансын өзгертеді. Жануарларға қатысты тиісті зерттеулерде және Джасребофф AM жүргізген клиникалық зерттеулерде ретатрутидті қолдану семіз адамдарда энергия шығынын арттырды және дене майының бірте-бірте төмендеді [4].
Глюкоза метаболизмін реттеу: ретатрутид қандағы глюкозаны бірнеше жолдар арқылы модуляциялайды. GLP-1 және GIP рецепторларын белсендіру арқылы инсулин секрециясын ынталандырудан басқа, GCGR реттеу арқылы бауырдағы глюкозаның метаболизміне әсер етеді. Ол бауырдағы шамадан тыс глюконеогенезді басады, глюкозаның бөлінуін азайтады және бір мезгілде перифериялық тіндердің глюкозаны қабылдауын және пайдалануын күшейтеді, осылайша қандағы глюкозаның қалыпты деңгейін сақтайды. Бұл әсіресе 2 типті қант диабеті бар семіз науқастар үшін өте маңызды, қандағы глюкозаны тиімді бақылайды және диабеттік жағдайларды жақсартады [2].
Бауырдағы метаболизмді реттеу: Ретатрутид бауырда глюкоза метаболизмін реттеп қана қоймайды, сонымен қатар липидтер алмасуына да әсер етеді. Ол бауырда триглицеридтердің синтезі мен жинақталуын төмендетеді, бауыр стеатозын жақсартады және бауырдың алкогольсіз майлы ауруына (ҚБҚА) потенциалды емдік құндылыққа ие. Метаболикалық дисфункциямен байланысты майлы бауыр ауруы (MDAFLD) бар қатысушыларды қамтитын клиникалық зерттеулерде Ретатрутид бауырдағы майдың құрамын айтарлықтай төмендетті, бұл оның бауыр метаболизміне оң реттеуші әсерін көрсетті [5].
Асқазан-ішек функциясына әсері
Ретатрутид GLP-1 рецепторларын белсендіру арқылы асқазанның босатылуын баяулатады. Асқазанның баяу босатылуы тағамның асқазанда болу уақытын ұзартады, тұрақты қанықтыруды тудырады және одан кейінгі тамақ қабылдауды азайтады. Бір мезгілде ол ішек гормонының секрециясына және ішек моторикасына әсер етуі мүмкін, асқазан-ішек жолындағы ас қорытуды және қоректік заттардың сіңу процестерін одан әрі реттейді, осылайша энергияны тұтыну мен дене салмағына жан-жақты әсер етеді [2].
Ретатрутидтің GLP-1, GCGR және GIP рецепторларына агонистік әсерлері арасындағы синергиялық механизм қандай?
Энергия алмасуын реттеудегі синергия
Энергия шығындарының артуы: GCGR белсендірілуі қандағы глюкоза деңгейін көтеру үшін гликогенолиз мен глюконеогенезге ықпал етеді. Ол сондай-ақ липидтер алмасуын жоғарылату және орталық қанықтыру арқылы тағамды тұтынуды басу арқылы энергия шығынын арттырады. GLP-1R агонистері инсулин секрециясын ынталандырады және кардиопротекторлық және нейропротекторлық әсер етеді, сонымен бірге асқазанның босатылуын кешіктіру және тәбетті басу арқылы энергия тұтынуды азайтады. Май тінінде GIPR белсендіру липидтердің жиналуына ықпал етсе, оның орталықтандырылған активтенуі тағамды тұтынуды азайтады және салмақтың өсуін жеңілдетеді. Ретатрутид бір мезгілде осы үш рецепторға бағытталған, энергияны қабылдау мен жұмсау арасында жаңа тепе-теңдікті орнатады. Бұл энергия тапшылығын тиімдірек етеді, осылайша салмақ жоғалтуды жеңілдетеді.
Липидтер алмасуын реттеу: GCGR агонизмі липидтер алмасуын күшейтеді, ал май тінінде GIPR белсендіруі липидтер алмасуына да әсер етеді. GLP-1R агонистері инсулинге сезімталдықты жақсарту сияқты механизмдер арқылы липидтер алмасуына жанама әсер етуі мүмкін. Олардың синергиялық әрекеті майдың синтезін, ыдырауын және тасымалдануын жақсы реттейді, майдың жиналуын азайтады және дене майының таралуын жақсартады. Мысалы, семіздікпен ауыратын науқастарда жүргізілген зерттеулер Ретатрутидті белгілі бір уақыт бойы қолданғаннан кейін дене майының пайызы төмендегенін және липидті профильдердің белгілі бір дәрежеде жақсарғанын көрсетті, бұл оның май алмасуын реттеудегі синергиялық әсерін көрсетеді [6].
Глюкозаны реттеудегі синергетикалық әсерлер
Жетілдірілген инсулин секрециясы: GLP-1R агонистері GLP-1 рецепторларымен байланысу және инсулин секрециясын ынталандыру арқылы қандағы глюкозаны төмендетеді. GIP ұйқы безінің β-жасушаларын инсулин секрециясының диеталық қабылдаудан туындаған әсерлерге ұқсас әсерлерін жасау үшін ынталандырады. GLP-1R және GIPR-ды бір мезгілде белсендіретін ретатрутид инсулин секрециясын айтарлықтай арттырады, осылайша қандағы глюкоза деңгейін тиімдірек төмендетеді. GCGR әдетте қан глюкозасының жоғарылауымен байланысты болса да, оның әсерлері (мысалы, энергия шығынын арттыру) GLP-1R сияқты рецепторлармен синергиялық әсер еткенде глюкозаның тұрақтылығына жанама түрде ықпал етуі мүмкін. Сонымен қатар, GLP-1 және GCGR біріктірілген қолдану глюкозаны дәлірек және тиімді реттеуге мүмкіндік беретін GCGR тудыратын гипергликемиялық қауіпке селективті түрде қарсы тұрады.
Глюкоза гомеостазын реттеу: Осы үш рецепторлардың синергиялық активтенуі глюкоза гомеостазының жан-жақты реттелуін қамту үшін жай инсулин секрециясының шегінен шығады. Бауыр, бұлшықет және май сияқты көптеген тіндерде глюкозаның қабылдануына, пайдаланылуына және сақталуына әсер ете отырып, Ретатрутид қандағы глюкозаны салыстырмалы түрде тұрақты диапазонда ұстап, елеулі ауытқулардың алдын алады. 2 типті қант диабетімен ауыратын науқастарды қамтитын Nicholls S зерттеуінде, ретатрутидті енгізу гликирленген гемоглобин деңгейінің айтарлықтай төмендеуіне әкелді, бұл оның ұзақ мерзімді гликемиялық бақылауға оң әсерін көрсетеді және глюкоза гомеостазын реттеудегі үш рецептордың синергиялық әсерін көрсетті [6].
Сигналдарды тарату жолдарының синергетикалық активтенуі
Жалпы сигнал жолын белсендіру: GLP-1R, GCGR және GIPR негізінен G (Gαs) ақуыздары арқылы сигнал береді. Ретатрутид осы үш рецепторға әсер еткенде, ол cAMP-PKA жолы сияқты ортақ төмендеу жолдарын белсендіру үшін біріктіріледі. Бұл ортақ жолды белсендіру жасушалық метаболизмге және физиологиялық функцияларға реттеуші әсерлерді күшейте отырып, сигнал беру тиімділігі мен потенциалын арттырады.
Айрықша жолдарды үйлестіру: ортақ жолдарды бөлісу кезінде әрбір рецептор бірегей сигнал желілерін де белсендіреді. Ретатрутид рецепторларды белсендіру кезінде осы ерекше жолдарды синергетикалық түрде модуляциялайды, бұл үйлестірілген метаболизмді реттеуге мүмкіндік береді.
Асқазан-ішек функциясының синергетикалық реттелуі
Асқазан-ішек гормонының секрециясына әсер ету: GLP-1R агонистері GLP-1 секрециясын ынталандырады, ал GIPR агонистері GIP шығарылуын реттейді. Бұл асқазан-ішек гормондары асқазан-ішек моторикасын, ас қорытуды және сіңіруді модуляциялауда маңызды рөл атқарады. Екі рецепторды бір мезгілде белсендіру арқылы Ретатрутид асқазан-ішек жолдарының гормондарының секрециясын жан-жақты реттеуді қамтамасыз етеді, осылайша асқазан-ішек функциясына әсер етеді. Ол асқазанның босатылу жылдамдығын және ішек моторикасын модуляциялау арқылы қоректік заттардың жылдам сіңуін азайтады, салмақ пен қандағы глюкозаны бақылауға көмектеседі.
Асқазан-ішек жолдарының метаболикалық ортасын жақсарту: Асқазан-ішек гормонының секрециясын реттей отырып, Ретатрутид сонымен қатар асқазан-ішек жолындағы метаболикалық ортаны жақсартады. Ол пайдалы ішек бактерияларының өсуіне және метаболизміне ықпал етеді және ішек тосқауылының қызметін модуляциялайды. Бұл өзгерістер дененің жалпы метаболикалық күйіне одан әрі әсер етуі мүмкін. Энергия алмасуына және қан глюкозасын реттеуге әсерлерімен синергетикалық түрде жұмыс істейтін бұл механизмдер семіздікке және онымен байланысты метаболикалық бұзылуларға қарсы емдік әсерге бірге ықпал етеді.
Ретатрутидті қолдану қандай?
Семіздікті емдеу
Салмақты жоғалтудың елеулі әсерлері: Бірнеше клиникалық сынақтар семіздікті емдеуде Ретатрутидтің тиімділігін көрсетеді. Jastreboff AM жүргізген 338 ересек адам қатысқан 2-фазалық қос соқыр, рандомизацияланған, плацебо-бақыланатын зерттеуде қатысушылар 48 апта бойы әртүрлі дозаларда апта сайынғы Ретатрутид немесе плацебо қабылдады. Нәтижелер 24-ші аптада 1 мг тобы орташа салмақ жоғалтуға 7,2%, 4 мг біріктірілген топ 12,9%, 8 мг біріктірілген топ 17,3% және 12 мг тобы 17,5% жоғалтқанын көрсетті, ал плацебо тобы тек 1,6% жоғалтты. 48-ші аптада 1 мг тобы орташа салмақ жоғалтуға қол жеткізді 8,7%, 4 мг біріктірілген топ 17,1% жоғалтты, 8 мг біріктірілген топ 22,8%, 12 мг тобы 24,2% жоғалтты, плацебо тобы 2,1% жоғалтты. 4 мг, 8 мг және 12 мг ретатрутид алған қатысушылардың 92%, 100% және 100% сәйкесінше 5% немесе одан да көп салмақ жоғалтуға қол жеткізді. 75%, 91% және 93% 10% немесе одан да көп салмақ жоғалтуға қол жеткізді. және 60%, 75% және 83% плацебо тобындағы 27%, 9% және 2% салыстырғанда 15% немесе одан да көп салмақ жоғалтуға қол жеткізді. Бұл деректер Ретатрутидтің семіздікке шалдыққан науқастар үшін салмақты азайтудағы тиімділігін нақты көрсетеді [4].
2 типті қант диабетін емдеу
Гликемиялық бақылаудың тиімділігі: Лопес DC және т.б. Ретатрутид 2 типті қант диабетімен ауыратын науқастарда гликемиялық бақылауға оң әсер етеді. 353 қатысушы қатысқан сынақта Ретатрутид плацебомен салыстырғанда гликирленген гемоглобинді (HbA1c) 1,64%-ға төмендетті. Бұл Ретатрутидтің 2 типті қант диабетімен ауыратын науқастарда қандағы глюкоза деңгейін төмендетудегі тиімділігін көрсетеді, осылайша клиникалық нәтижелердің жақсаруына ықпал етеді [7].
Біріктірілген механизмнің артықшылығы: Ретатрутид бірнеше рецепторларға әсер етеді, оның біріктірілген агонистік механизмі арқылы бір рецепторлы агонистерге қарағанда бірегей артықшылық береді. Ол инсулин секрециясын ынталандыру арқылы қандағы глюкозаны төмендетіп қана қоймайды, сонымен қатар инсулинге сезімталдықты арттырады, бұл дене жасушаларына инсулинді кешенді гликемиялық бақылау үшін тиімдірек пайдалануға мүмкіндік береді. Оның салмақты төмендететін әсері 2 типті қант диабетімен ауыратын науқастардың метаболикалық күйін одан әрі жақсартады, өйткені семіздік жағдай үшін маңызды қауіп факторы болып табылады және салмақ жоғалту қан глюкозасын жақсы басқаруды жеңілдетеді [5].
Бауырдың алкогольсіз майлы ауруын емдеу
Бауыр майының құрамын азайту: Ретатрутид метаболикалық дисфункциямен байланысты бауырдың майлы ауруы (БЖҚҚ) және бауыр майының мөлшері ≥10% пациенттерде бауыр майының мөлшерін азайту мүмкіндігін көрсетті. Рандомизацияланған, қос соқыр, плацебо-бақыланатын сынақта 98 қатысушы 48 апта бойы апта сайынғы ретатрутидті (1 мг, 4 мг, 8 мг немесе 12 мг) немесе плацебо тері астына енгізу үшін кездейсоқ тағайындалды. Нәтижелер 24-аптада бауыр майының бастапқы деңгейге қатысты орташа өзгерісі плацебо тобындағы +0,3% салыстырғанда 1 мг топта -42,9%, 4 мг топта -57,0%, 8 мг топта -81,4% және 12 мг топта -82,4% болғанын көрсетті. Бұл нәтижелер Ретатрутид бауыр майының құрамын айтарлықтай төмендететінін көрсетеді, бұл бауырдың алкогольсіз майлы аурулары үшін потенциалды емдік құндылығын көрсетеді [8].
Бауырдың метаболикалық функциясын жақсарту: Ретатрутид энергия мен липидтер алмасуын реттеу арқылы бауырдың метаболикалық қызметін жақсартады. Ол бауыр майларының тотығуына және ыдырауына ықпал етеді, бауырда майдың жиналуын азайтады, бауырдағы қабыну реакциялары мен тотығу стресс деңгейін модуляциялайды, сондай-ақ NAFLD прогрессиясына белгілі бір тежегіш әсер етеді, осылайша пациенттердің бауыр денсаулығын сақтайды.
Қорытынды
GLP-1R/GIPR/GCGR үштік рецепторларының агонисі ретінде Ретатрутид көп мақсатты синергиялық механизм арқылы метаболизмді реттейтін әсерлер көрсетеді. Оның әсерлері тәбетті басу және асқазанның босатылуын кешіктіру үшін GLP-1R белсендіруін қамтиды, осылайша энергия тұтынуды азайтады; инсулин секрециясын жақсарту және инсулинге сезімталдықты жақсарту үшін GIPR белсендіру; және майдың жиналуын азайту үшін бауырдағы глюкоза мен липидтер алмасуын реттей отырып, липолизді және энергия шығынын ынталандыру үшін GCGR белсендіру. Бұл үш еселік синергия күшті гликемиялық бақылауды, айтарлықтай салмақ жоғалтуды және липидтер мен бауыр майларының метаболизмін жақсартуды қоса алғанда, жан-жақты әсерлерге қол жеткізеді. Оның негізгі құндылығы семіздікті емдеуде жатыр, дозаға тәуелді салмақты азайтуға қол жеткізу, максималды 48 апталық жоғалту 24,2% құрайды. 2 типті қант диабеті үшін ол гликирленген гемоглобинді тиімді төмендетеді және гликемиялық гомеостазды жақсартады. Метаболикалық дисфункциямен байланысты бауырдың майлы ауруында ол көптеген метаболикалық бұзылыстарда күшті тиімділікті көрсете отырып, бауыр майының құрамын айтарлықтай төмендетеді.
Автор туралы
Жоғарыда аталған материалдардың барлығы Cocer Peptides компаниясымен зерттелген, өңделген және құрастырылған.
Ғылыми журналдың авторы
Арун Дж. Саньял – бауыр аурулары, әсіресе алкогольсіз майлы бауыр ауруы (NAFLD) және алкогольсіз стеатогепатит (NASH) бойынша маманданған гепатолог және зерттеуші. Ол 1989 жылдан бері профессор-оқытушы болып жұмыс істейтін Вирджиния Достастық университетінің Медицина мектебімен байланысты. Саньял Cell Metabolism, Nature Medicine, The New England Journal of Medicine және The Lancet сияқты жетекші журналдарда шамамен 1000 жарияланымның авторы. Оның жұмысына 104 000-нан астам рет сілтеме жасалды, бұл оның гепатология саласына елеулі әсерін көрсетеді. Ол 1995 жылдан бері Ұлттық денсаулық сақтау институттарымен үздіксіз қаржыландырылады және NIH-тің төрт белсенді грантының негізгі зерттеушісі болып табылады. Саньял сонымен қатар клиникалық зерттеулердегі көшбасшылығы және бауыр ауруларының терапиялық стратегияларын әзірлеуге қосқан үлесі үшін танылды. Арун Дж. Саньял дәйексөз [5] сілтемесінде келтірілген.
