ARA-290 16mg

▎ ARA-290 구조

출처: 퍼브켐

순서: XEQLERALNSS 분자식 51C2HN2O84​16: 21 분자량: 1257.3g/mol CAS 번호 : 1208243-50-8 퍼브켐 CID：91810664 동의어: 시비네타이드

▎ ARA-290 연구

ARA-290의 연구 배경은 무엇인가요?  

ARA-290의 개발은 에리스로포이에틴(EPO)의 치료 잠재력을 탐구하는 것에서 시작되었습니다. 과학자들은 EPO가 적혈구 생성을 촉진할 뿐만 아니라 항염증 및 항세포사멸과 같은 조직 보호 기능도 있음을 발견했습니다. 그러나 EPO의 조혈 자극은 혈액 점도 및 기타 위험을 증가시켜 비빈혈성 질환 치료에 사용이 제한될 수 있습니다. 조혈 부작용을 피하면서 EPO의 조직 보호 효과를 유지하기 위해 연구자들은 파생 펩타이드를 설계하기 시작하여 ARA-290을 만들었습니다.  

더 깊은 연구를 통해 비조혈 펩타이드로서 ARA-290의 고유한 장점이 점차 인식되었습니다. 이는 선천적 복구 수용체(IRR)에 결합하여 항염증 및 조직 복구 신호 전달 경로를 활성화하여 당뇨병 합병증, 신경병증 및 신장 손상 치료에 유망한 효과를 입증합니다. 이러한 발견은 ARA-290의 추가 연구 및 임상 적용을 위한 토대를 마련하고 EPO 유래 펩타이드를 기반으로 한 새로운 치료 전략의 개발을 촉진했습니다.  

ARA-290의 작용 메커니즘은 무엇입니까?  

항염증 효과: ARA-290은 염증성 사이토카인의 분비를 억제하여 여러 질병 모델에서 입증된 바와 같이 염증 반응을 감소시킵니다. 예를 들어, 전신홍반루푸스(SLE)의 마우스 모델에서 염증성 사이토카인 IL-6, MCP-1 및 TNF-α의 혈청 농도를 감소시켜 SLE 증상을 개선합니다{#Dahan, A, 2016}(Dahan A, 2016). 시스플라틴 유발 신독성 모델에서는 염증성 사이토카인 TNFα, IL6 및 IL1β를 감소시켜 신장 염증을 완화시킵니다 ^[2] (Ghassemi-Barghi N, 2023). 항염증 메커니즘은 에리스로포이에틴 수용체와 β-공통(CD131) 수용체의 이종이량체인 선천적 복구 수용체(IRR)를 표적으로 삼는 것을 포함할 수 있습니다. IRR에 결합하면 하류 항염증 신호 전달 경로가 활성화되어 염증이 하향 조절됩니다 ^[1].

항-아폽토시스 효과: ARA-290은 세포 아폽토시스를 억제하고 조직 세포 생존을 촉진합니다. 당뇨병이 있는 쥐 모델에서는 신세뇨관 상피 세포의 세포사멸을 억제하고 세포사멸 과정에서 주요 프로테아제의 발현을 감소시켜 신장 보호 효과를 발휘합니다. 시스플라틴 유발 신독성 모델에서는 Bax 및 Bcl-2와 같은 세포사멸 관련 단백질의 발현을 조절하고 Caspase-3 활성을 억제하며 세포 세포사멸을 감소시키고 시스플라틴에 의해 유발된 신장 세포 손상을 완화합니다 ^[2].  

항산화 효과: ARA-290은 산화 스트레스 손상을 억제하고 활성 산소종(ROS)과 같은 유해 물질의 생성을 감소시킵니다. 당뇨병이 있는 쥐 신장 모델에서 신장 유전자 발현을 억제하고, 신장 ROS 수준을 감소시키며, 말론디알데히드(MDA) 발현을 감소시켜 산화 스트레스로 인한 신장 손상을 완화시킵니다. 죽상경화증 연구에서 시험관 내 실험에 따르면 ARA-290은 염증 상태에서 대식세포의 ROS 생성을 억제하여 세포에 대한 산화 스트레스 손상을 줄입니다.  

면역 세포 기능 조절: ARA-290은 대식세포와 같은 면역 세포의 기능을 조절합니다. 시험관 내에서는 대식세포의 염증성 활성화를 억제하는 동시에 세포사멸 세포에 대한 식세포 기능을 촉진하여 면역체계 항상성을 유지하고 세포사멸 세포를 제거하여 축적으로 인한 염증을 방지합니다(Dahan A, 2016). 죽상경화증 연구에서 ARA-290은 대식세포 이동과 거품 세포 형성을 억제하여 혈관 내막의 지질 침착을 감소시키고 죽상동맥경화증 진행을 늦춥니다.

신경 보호 메커니즘: 뇌 허혈이 있는 마우스 모델에서 ARA-290은 β-공통 수용체(βCR)를 통해 신경 보호 효과를 발휘합니다. 이는 뇌 조직의 신경 세포 사멸과 염증성 사이토카인 수준을 크게 감소시켜 신경 기능을 향상시킵니다. βCR 표적 siRNA의 주입은 ARA-290의 신경 보호 효과를 크게 억제하며, 이는 βCR이 그 메커니즘에서 중요한 역할을 한다는 것을 나타냅니다 ^[3].  

진통 메커니즘: ARA-290은 말초 통각 수용체를 직접 표적으로 삼아 진통 효과를 발휘할 수 있습니다. 연구에 따르면 TRPV1 채널 활동을 구체적으로 억제하고 캡사이신으로 인한 기계적 이질통을 완화하며 ARA-290이 새로운 TRPV1 채널 길항제 역할을 하여 통증 치료에 대한 새로운 통찰력을 제공할 수 있음을 시사합니다 ^..  

ARA-290의 용도는 무엇입니까?

신경병증의 치료

통증 완화 및 증상 개선: ARA-290은 특히 당뇨병 및 유육종증과 같은 신경병증이 있는 질병에서 신경병성 통증을 효과적으로 완화합니다. 유육종증 환자를 대상으로 한 임상 시험에서 ARA-290은 신경병증 및 자율신경 증상을 크게 개선하고 삶의 질을 향상시키며 통증 점수를 감소시켰으며 당뇨병성 신경병증 환자에서도 유사한 효과를 보였습니다. 그 메커니즘에는 선천적 복구 수용체(IRR)에 대한 결합, 항염증 및 조직 복구 경로 활성화, 신경성 염증 조절 및 통증 완화가 포함됩니다 ^{[1, 4]}.

 

신경 섬유 재생 촉진: ARA-290은 신경 섬유 재생을 촉진합니다. 유육종증 환자에서 28일 연속 ARA-290 치료는 각막 소신경 섬유 재생을 유도하여 표피 신경 섬유에는 영향을 미치지 않았지만 특정 신경 섬유에 대한 복구 능력과 신경 기능 개선 가능성을 입증했습니다 ^[1].  

신독성 감소  

세포 독성 및 유전 독성 감소: 시스플라틴 유발 신독성 모델에서 ARA-290은 혜성 분석 및 소핵 빈도의 DNA 손상 매개변수 감소, 세포 유전 물질 보호 및 신장 세포 손상 완화와 같은 시스플라틴 유발 세포 독성 및 유전 독성을 크게 감소시킵니다. ^[1].

 

산화 스트레스 및 염증 조절: ARA-290은 말론디알데히드(MDA) 및 ROS 수준을 줄이고 항산화 효소 활성을 강화하여 시스플라틴으로 인한 산화 스트레스를 개선합니다. 또한 전염증성 사이토카인(예: TNF-α, IL-6, IL-1β)을 감소시켜 신장 염증을 완화하고 시스플라틴으로 인한 신장 손상을 예방합니다 ^[1] .  

세포사멸 억제: ARA-290은 세포사멸 관련 유전자 및 단백질을 조절하여(예: Caspase-3 및 Bax 발현 감소, Bcl-2 발현 증가) 신장 세포 생존을 유지하고 급성 신장 손상 환자 치료 가능성을 유지함으로써 시스플라틴에 의해 유발된 세포사멸을 억제합니다 ^[1].  

우울 증상의 개선  

우울증 유사 행동의 완화: 예측할 수 없는 만성 경미한 스트레스와 만성 사회적 패배 스트레스의 마우스 모델에서 매일 ARA-290을 투여하면 일반적인 항우울제인 플루옥세틴에 필적할 정도로 우울증 유사 행동이 개선되었습니다. ARA-290은 말초 헤모글로빈이나 적혈구에 큰 영향을 주지 않고 항우울제 효과를 나타냈습니다 ^[5].  

면역 세포 및 염증 조절: ARA-290은 골수 및 수막의 CD11b⁺Ly6Ghi 호중구 및 CD11b⁺Ly6Chi 단핵구의 빈도 및 수의 만성 스트레스 유발 증가와 소교세포 활성화를 역전시켜 항염증 효과를 통해 우울증 증상을 완화하고 우울증에 대한 새로운 치료 경로를 제공합니다 ^[5].  

당뇨병성 신장 손상으로부터 보호  

신장 세뇨관 상피 세포 사멸의 억제: ARA-290은 신장 세뇨관 상피 세포 사멸을 억제하여 프로그램된 세포 사멸을 줄이고 신장 세포를 보호합니다.  

신장 기능 지표 개선: ARA-290은 당뇨병 쥐의 요중 알부민 배설 속도를 감소시키고 신장 병리학적 손상을 완화하며 신장 기능을 개선하고 당뇨병성 신장병증 진행을 지연시킵니다.  

전신홍반루푸스(SLE)의 치료  

자가항체 생성 및 면역 복합체 침착 억제: ARA-290은 유도된 SLE 마우스에서 혈청 항핵항체(ANA) 및 항이중가닥 DNA 항체 수준을 유의하게 억제하고 신장의 IgG 및 C3 침착을 감소시키며 신염 증상을 완화하고 질병 진행을 개선합니다 ^[6].  

그림 1 ARA290 치료는 pristane 유발 SLE 마우스의 염증 반응을 억제했습니다. (A) 그림 1에 설명된 치료 후 혈청에서 IL-6, IL-10, MCP-1, IFN-γ, TNF-α, IL-12p70 및 TGF-β의 수준이 검출되었습니다(n = 6). (B) 염증성 대식세포 F4/80 침윤은 PBS 대조군과 비교하여 ARA 290 개입에 의해 유의하게 억제되었습니다. (C) SLE 마우스(n=6)에서 ARA290 치료 후 비장 및 림프절 무게를 측정했습니다. 스케일 바는 30μm를 나타냅니다.

출처:PubMed ^[6]

염증성 사이토카인 수준 감소: ARA-290은 SLE 마우스에서 염증성 사이토카인 IL-6, MCP-1 및 TNF-α의 혈청 농도를 감소시켜 염증을 감소시키고 질병 증상을 완화시킵니다 ^[6].  

세포사멸 감소: ARA-290은 신장의 세포사멸 세포 수를 줄이고, 신장 세포를 보호하며, 대식세포의 염증성 활성화를 억제하는 동시에 시험관 내에서 세포사멸 세포의 식세포 작용을 촉진하고, 면역 체계를 조절하며 SLE 치료 가능성을 유지합니다 ^..  

화학요법 약물 독성의 완화  

DNA 손상 감소: 독소루비신(DOX) 유발 세포독성 모델에서 ARA-290은 혜성 분석에서 꼬리 DNA 비율 및 소핵 빈도 감소, 세포 유전 물질 보호 및 정상 세포에 대한 화학요법 손상 감소와 같은 DOX 유발 DNA 손상을 크게 감소시킵니다 ^..  

산화 스트레스 및 염증 완화: ARA-290은 DOX로 유발된 항산화 효소 활동의 손상을 완화하고, 염증과 세포사멸을 감소시키며, DOX로 유발된 산화 스트레스와 잠재적으로 심장 세포를 포함한 세포 손상으로부터 보호하여 화학요법 환자의 부작용을 완화합니다 ^[7].  

알츠하이머병의 예방 및 치료  

병리학적 진행 지연 및 인지 개선: 어린 APP/PS1 마우스(초기 알츠하이머 모델)에 ARA-290을 조기 투여하면 β-아밀로이드(Aβ) 병리학적 진행이 느려지고 인지 기능이 향상되어 조기 개입의 중요성이 강조됩니다 ^..

단핵구 기능의 조절: ARA-290은 특히 Ly6C⁻ 순찰 단핵구 하위 집합의 생성을 자극하고, 순환 수준을 증가시키며, 뇌 혈관에서 Aβ 제거를 촉진하고, 뇌 Aβ 부담을 감소시키며, 질병 진행을 지연시킵니다. 그러나 후기 모델(나이가 든 APP/PS1 마우스)에서는 효과가 떨어지므로 조기 개입의 중요성이 강조됩니다 ^[8].  

당뇨병 상처 치유 촉진

가속화된 상처 봉합: 스트렙토조토신 유발 당뇨병 절개 상처 쥐 모델에서 국소 ARA-290 적용은 상처 봉합을 크게 가속화하고 재상피화 시간을 단축하며 상처 치유 효율을 향상시킵니다 ^[9] .  

조직 복구 마커의 조절: ARA-290은 복구 조직의 콜라겐 및 단백질 함량을 증가시키고, 혈청 인슐린, 혈당, 지질 수준, 항산화 상태 및 전염증성 사이토카인 수준을 조절하여 상처 치유에 도움이 되는 미세 환경을 조성하고 당뇨병성 족부궤양 치료를 위한 새로운 전략을 제공합니다 ^[9].  

통증 완화  

TRPV1 채널 활동 억제: ARA-290은 일시적 수용체 잠재적 바닐로이드 하위 유형 1(TRPV1) 채널 활동을 억제하고 말초 통각 수용체를 직접 표적으로 삼고 통증 치료를 위한 새로운 치료 목표와 접근법을 제공함으로써 캡사이신 유발 기계적 이질통을 완화합니다 ^..  

결론  

ARA-290은 항염증, 항세포사멸, 항산화 효과를 지닌 EPO 유래 폴리펩타이드입니다. 당뇨병 및 유육종증의 통증을 치료하고, 신경 섬유 재생을 촉진하고, 신독성, SLE, 우울증을 퇴치하고, TRPV1에 길항하여 통증을 완화할 수 있습니다. 초기 알츠하이머병 개입 및 기타 분야의 잠재력을 바탕으로 광범위한 임상 적용 전망을 보유하고 있습니다.

저자 소개

위에서 언급한 자료는 모두 Cocer Peptides에서 연구, 편집 및 편집한 것입니다.

과학 저널 저자

Al-Onaizi, Mohammed는 생물의학 분야에 깊은 전문 지식을 갖춘 학자입니다. 그는 다스만 당뇨병 연구소(DDI), 쿠웨이트 대학교, 라발 대학교, 웨스턴 대학교(웨스턴 온타리오 대학교), 예루살렘 히브리 대학교 등 여러 유명 학술 및 연구 기관과 긴밀한 관계를 맺고 있습니다. 그의 연구 관심분야는 광범위하여 신경과학 및 신경학, 생화학 및 분자생물학, 면역학, 정신의학과 생명과학 및 생물의학의 기타 주제를 다루고 있습니다. 이러한 학문은 인간의 생리적 메커니즘, 질병 과정 및 새로운 치료법 개발에 대한 더 깊은 이해를 얻는 데 중요합니다. Al-Onaizi, Mohammed의 연구는 기초 과학에서 중요한 결과를 얻었으며 임상 의학 및 생물 의학 연구에 중요한 이론적 지원과 실제 지침을 제공했습니다. Al-Onaizi, Mohammed는 인용 참고 문헌에 나열되어 있습니다 [8].

▎ 관련 인용

[1] Dahan A, 염수 M, Niesters M, 외. 선천적 복구 수용체를 표적으로 삼아 신경병증을 치료합니다[J]. 통증 보고서, 2016,1(1):e566.DOI:10.1097/PR9.0000000000000566.

[2] Ghassemi-Barghi N, Ehsanfar Z, Mohammadrezakhani O, 외. 시스플라틴 유발 신독성에 대한 에리스로포이에틴/CD131 이종수용체의 특정 리간드인 ARA290의 보호 효과에 대한 기계적 접근 방식, 세포사멸 및 염증 경로 관련[J]. 염증, 2023,46(1):342-358.DOI:10.1007/s10753-022-01737-7.

[3] 왕 R, 양 Z, 황 Y, 외. 에리스로포이에틴 유래 펩타이드 ARA290은 뇌허혈성 뇌졸중이 있는 생쥐에서 $eta$‐공통 수용체를 통해 뇌 조직 보호를 중재합니다[J]. CNS 신경과학 & 치료학, 2024,30. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:268414491.

[4] Zhang W, Yu G, Zhang M. ARA 290은 TRPV1 채널을 표적으로 하여 병리생리학적 통증을 완화합니다: 면역 체계와 통각 사이의 통합[J]. 펩티드, 2016,76:73-79.DOI:10.1016/j.peptides.2016.01.003.

[5] Xu G, Zou T, Deng L, 외. 비적혈구생성 에리스로포이에틴 모방 펩티드 ARA290은 쥐의 만성 스트레스 유발 우울증 유사 행동 및 염증을 개선합니다[J]. 약리학의 개척지, 2022,13:896601.

DOI:10.3389/fphar.2022.896601.

[6] Huang B, Jiang J, Luo B 등. 비적혈구생성 에리스로포이에틴 유래 펩타이드는 전신성 홍반성 루푸스[J]로부터 마우스를 보호합니다. 세포 및 분자 의학 저널, 2018,22(7):3330-3339.DOI:10.1111/jcmm.13608.

[7] Shokrzadeh M, Etebari M, Ghassemi-Barghi N. 조작된 비적혈구생성 에리스로포이에틴 유래 펩타이드인 ARA290은 독소루비신 유발 유전독성 및 산화 스트레스를 약화시킵니다[J]. 시험관 내 독성학, 2020,66:104864.

DOI:10.1016/j.tiv.2020.104864.

[8] Al-Onaizi MA, Thériault P, Lecordier S, 외. 비적혈구생성 펩타이드 ARA 290에 의한 초기 단핵구 조절은 AD 유사 병리 진행을 지연시킵니다[J]. 뇌 행동과 면역, 2022,99:363-382.

DOI:10.1016/j.bbi.2021.07.016.

[9] Mashreghi M, Bayrami Z, Sichani N, 외. 당뇨병 동물 모델을 이용한 선천적 복구 수용체인 ARA290에 대한 특정 리간드의 상처 치유 활성에 대한 생체 내 조사[M]. 2023.DOI:10.21203/rs.3.rs-2520194/v1.

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