|
1 kits (10 Vials)
| Jimarî: | |
|---|---|
▎ Structure Retatrutid
Çavkanî: PubChem |
Rêz: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK⁴AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; Formula molekulî: C 221H 342N 46O68 Giraniya molekulî: 4731 g/mol Hejmara CAS: 2381089-83-2 PubChem CID: 171390338 Sînonîm:LY3437943 |
▎ Lêkolîna Retatrutid
Pêşniyara lêkolînê ji bo Retatrutid çi ye?
Berbelavbûna gerdûnî ya qelewbûn û şekirê şekir 2 her ku diçe zêde dibe, ku pirsgirêkek girîng a tenduristiya giştî ye. Dermanên heyî yên yek an du-armanc di karîgerî û ewlehiyê de tixûb hene. Li ser bingeha teoriya rêziknameya hevrêzî ya pir-armanc bi navgîniya însulîna gastrointestinal ve, lêkolînê rolên temamker ên GLP-1, GIP, û glukagonê di rêziknameya metabolê de eşkere kir, ku bingehek teorîkî ji bo pêşxistina agonîstên pir-receptor peyda dike.
Li ser bingeha ezmûna pêşkeftina dermanê du-armanca pêşîn, lêkolîner Retatrutid li ser bingeha taybetmendiyên avahî û mekanîzmayên îşaretkirinê yên van wergirên sêalî sêwirandin û xweşbîn kirin. Bi hevdemî çalakkirina GLP-1R, GIPR, û GCGR, ew digihîje kontrola glycemîkî ya bihêztir û kêmkirina giraniyê.
Mekanîzmaya çalakiyê ji bo Retatrutid çi ye?
Agonîzma Receptor
Retatrutid wekî agonîstek receptorek sêalî ku receptorên GLP-1, GCGR, û GIP dike armanc [1].
Agonîzma receptorê GLP-1: GLP-1 hormonek incretin e ku ji hêla şaneyên L-ya rovî ve tê derxistin. Bi girêdana bi receptorên GLP-1 re, Retatrutid bi şêwazek ku bi giraniya glukozê ve girêdayî ye, vekirina însulînê pêşve dike. Di dema hîperglycemiyê de, Retatrutid bi receptorên GLP-1 ve girêdide, rêyên îşaretê yên jêrîn çalak dike ku hucreyên β-ya pankreasê dihêlin ku însulînê derxînin û asta glukoza xwînê kêm bikin. Ew di heman demê de hilberîna glukagonê asteng dike û hilberîna glukozê ya kezebê kêm dike, û glukoza xwînê bêtir aram dike. Agonîzma receptorê GLP-1 di heman demê de valabûna mîdeyê dereng dixe, têrbûnê zêde dike, û xwarina xwarinê kêm dike, di rêveberiya giraniyê de dibe alîkar [2].
Agonîzma receptorên GCGR: Glucagon bi gelemperî di dema hîpoglycemiyê de tevdigere da ku asta glukozê ya xwînê bilind bike. Çalakiya agonîst a Retatrutid li ser GCGR tevlihev e. Di tevna rûnê de, ew lipolysis pêşve dike û oksîda asîda rûnê zêde dike, bi vî rengî lêçûnên enerjiyê zêde dike. Di kezebê de, agonîzma nerm a GCGR dikare pêvajoyên mîna glukoneogenesis birêkûpêk bike, fonksiyona metabolê ya kezebê xweşbîn bike. Ev rê li ber zêdebûna glukoneogenesis digire ku bibe sedema hîperglycemiyê di heman demê de ku aramiya glukoza xwînê têr diparêze da ku daxwazên enerjiyê yên laş bicîh bîne [1].
Agonîzma receptorên GIP: GIP, hormonek din a înkretîn, piştî xwarinê ji hêla hucreyên K di duodenum û jejunum de tê derxistin. Agonîzma receptora GIP ya Retatrutid hilberîna însulînê zêde dike, bi GLP-1 re hevrêz dike da ku rêziknameya glukozê baştir bike. Berevajî vê, çalakkirina receptorê GIP dikare bandorê li metabolîzma lîpîd û balansa enerjiyê bike. Lêkolîna Brzozowska P destnîşan dike ku GIP girtina glukozê û senteza lîpîdê di adipocytes de pêşve dike. Lêbelê, di bin bandora Retatrutid de, nîşana GIP-ê tête modul kirin ku karanîna enerjiyê xweştir bike ne ku tenê hilanîna rûnê pêşve bixe, bi vî rengî alîkariya rêveberiya giraniyê dike [1].
Figure 1 Mekanîzmayên çalakiyê yên Retatrutid [3].
Rêziknameya Berfireh ya Pêvajoyên Metabolîk
Rêzika Metabolîzma Enerjiyê: Bi aktîvkirina sê receptorên ku li jor hatine destnîşan kirin, Retatrutid bi berfirehî metabolîzma enerjiyê bi rê ve dibe. Ew lîpolîzê pêşve dike, ketina asîda rûnê di mitochondria de ji bo β-oxidation zêde dike û lêçûnên enerjiyê zêde dike. Ew lipogenezê kêm dike bi astengkirina girtina asîdên rûnê û senteza trîglîserîdê di adipocytes de, bi vî rengî hilanîna enerjiyê û balansa lêçûnê ya laş diguhezîne da ku windakirina giraniyê hêsantir bike. Di lêkolînên heywanan ên têkildar û ceribandinên klînîkî de ji hêla Jastreboff AM ve, rêveberiya Retatrutid rêjeyên lêçûnên enerjiyê zêde kir û bi pêşveçûyî naveroka rûnê laş di mijarên qelew de kêm kir [4].
Rêziknameya Metabolîzma Glîkozê: Retatrutid glukoza xwînê bi gelek rêgezan modul dike. Ji xeynî teşwîqkirina sekreteriya însulînê bi riya aktîvkirina receptorên GLP-1 û GIP, ew bi rêkûpêkkirina GCGR bandor li metabolîzma glukozê ya kezebê dike. Ew glukoneogeneza kezebê ya zêde ditepisîne, hilberîna glukozê kêm dike, û di heman demê de hilgirtin û karanîna glukozê ya tevna derdor zêde dike, bi vî rengî asta glukozê ya xwînê normal diparêze. Ev bi taybetî ji bo nexweşên qelew ên bi şekirê şekir 2 re girîng e, bi bandor glukoza xwînê kontrol dike û şert û mercên diyabetê baştir dike [2].
Rêzkirina metabolîzma kezebê: Di hundurê kezebê de, Retatrutid ne tenê metabolîzma glukozê modul dike lê di heman demê de bandorê li metabolîzma lîpîdê jî dike. Ew sentez û berhevkirina trîglîserîdên kezebê kêm dike, steatoza kezebê baştir dike, û nirxa dermankirinê ya potansiyel ji bo nexweşiya kezeba qelew a ne-alkolîk (NAFLD) digire. Di ceribandinên klînîkî de ku beşdarî beşdarên bi nexweşiya kezeba qelew a bi têkçûna metabolîk ve (MDAFLD) ve tê de, Retatrutid bi girîngî naveroka rûnê kezebê kêm kir, û bandora xwe ya birêkûpêk a erênî li ser metabolîzma kezebê nîşan da [5].
Bandorên li ser fonksiyona gastrointestinal
Retatrutid bi çalakkirina receptorên GLP-1 valakirina gastrîkê dereng dixe. Hêdî valakirina mîdeyê dema rûniştina xwarinê di mîdeyê de dirêj dike, têrbûna domdar çêdike û xwarina paşîn kêm dike. Di heman demê de, ew dikare bandorê li ser derzîna hormona rûvî û tevgera rûvî bike, bi rêkûpêkkirina vegirtina gastrointestinal û pêvajoyên vegirtina xurekê, bi vî rengî bandorek berfireh li girtina enerjiyê û giraniya laş bike [2].
Mekanîzmaya hevrêzî di navbera bandorên agonîst ên Retatrutid de li ser receptorên GLP-1, GCGR, û GIP çi ye?
Synergy di Rêziknameya Metabolîzma Enerjiyê de
Zêdebûna lêçûnên enerjiyê: Çalakkirina GCGR glycogenolîz û glukoneogenesisê pêşve dike da ku asta glukoza xwînê bilind bike. Di heman demê de ew lêçûnên enerjiyê bi zêdekirina metabolîzma lîpîdê û tepeserkirina xwarina xwarinê bi têrbûna navendî ve zêde dike. Agonîstên GLP-1R hilberîna însulînê teşwîq dikin û bandorên kardioprotektîv û neuroprotektîf dikin, di heman demê de girtina enerjiyê jî bi derengkirina valabûna gastrîkê û çewisandina îştê kêm dikin. Dema ku aktîvkirina GIPR di tevna rûnê de berhevkirina lîpîdê pêşve dike, aktîvkirina wê ya navendî xwarina xwarinê kêm dike û zêdebûna giraniyê kêm dike. Retatrutid di heman demê de van sê receptoran dike armanc, hevsengiyek nû di navbera wergirtin û lêçûnên enerjiyê de saz dike. Ev bi bandortir kêmasiyek enerjiyê digihîje, bi vî rengî windakirina giraniyê hêsantir dike.
Rêzkirina metabolîzma lîpîdê: Agonîzma GCGR metabolîzma lîpîdê zêde dike, dema ku aktîvkirina GIPR di tevna rûnê de jî bandorê li metabolîzma lîpîdê dike. Agonîstên GLP-1R dikarin nerasterast bandorê li metabolîzma lîpîdê bikin bi mekanîzmayên wekî baştirkirina hestiyariya însulînê. Çalakiya wan a hevrêzî çêtir senteza rûnê, hilweşandin û veguheztinê bi rê ve dibe, berhevkirina rûnê kêm dike û dabeşkirina rûnê laş baştir dike. Mînakî, lêkolînên di nexweşên qelew de destnîşan kirin ku piştî karanîna Retatrutid ji bo heyamekê, rêjeya rûnê ya laş kêm bû û profîlên lîpîdê heya radeyekê baştir bûn, ku bandorên wê yên hevrêzî di birêkûpêkkirina metabolîzma rûnê de destnîşan dike [6].
Bandorên Synergistic Di Rêziknameya Glucose de
Veşartina însulînê ya zêde: Agonîstên GLP-1R bi girêdana bi receptorên GLP-1 re glukoza xwînê kêm dike û hilberîna însulînê pêşve dike. GIP bi heman rengî şaneyên β-pankreasê teşwîq dike da ku bandorên derziya însulînê yên mîna yên ku ji hêla xwarina xwarinê ve têne çêkirin çêbike. Retatrutid, ku di heman demê de GLP-1R û GIPR çalak dike, bi girîngî vekirina însulînê zêde dike, bi vî rengî asta glukoza xwînê bi bandortir kêm dike. Her çend GCGR bi gelemperî bi glukoza xwînê ya bilind re têkildar e jî, bandorên wê -wek berevpêşbirina lêçûnên enerjiyê- dikare nerasterast beşdarî aramiya glukozê bibe dema ku bi receptorên mîna GLP-1R re hevrêzî tevbigere. Wekî din, karanîna hevgirtî ya GLP-1 û GCGR bi bijartî xetereya hîperglycemîk a ku ji hêla GCGR ve hatî çêkirin berevajî dike, rêwerzkirina glukozê ya rasttir û bi bandortir dike.
Rêzkirina Homeostaza Glucose: Çalakiya hevrêzî ya van her sê receptoran ji derziya însulînê wêdetir dirêj dibe da ku rêziknameya homeostaza glukozê ya berfireh bigire nav xwe. Bi bandorkirina girtina glukozê, bikar anîn û hilanîn li seranserê gelek tevnvîsên di nav de kezeb, masûlk û rûnê, Retatrutid glukoza xwînê di nav rêzek bi îstîqrar de diparêze, û pêşî li guheztinên girîng digire. Di lêkolînek ji hêla Nicholls S ve ku bi nexweşên şekir 2 ve girêdayî ye, rêveberiya Retatrutid bû sedema kêmbûnek girîng a asta hemoglobîna glycated, ku bandora wê ya erênî li ser kontrolkirina dirêj-dirêj a glycemîk nîşan dide û bandorên hevrêzî yên sê receptoran di sererastkirina homeostaza glukozê de destnîşan dike [6].
Çalakkirina Synergistic ya Rêyên Veguhastina Nîşanê
Çalakkirina Rêya Nîşana Hevbeş: GLP-1R, GCGR, û GIPR di serî de bi proteînên G (Gαs) îşaret dikin. Dema ku Retatrutid li ser van sê receptoran tevdigere, ew digihîje hev da ku rêyên jêrîn ên hevpar ên wekî riya cAMP-PKA çalak bike. Vê aktîvkirina riya hevbeş karûbar û hêza veguheztina sînyalê zêde dike, bandorên birêkûpêk li ser metabolîzma hucreyî û fonksiyonên fîzyolojîk zêde dike.
Koordînasyona rêyên cihêreng: Dema ku rêyên hevpar parve dikin, her receptor di heman demê de torên nîşana yekta çalak dike. Retatrutid di dema aktîvkirina receptorê de van riyên cihêreng bi hevrêzî modul dike, ku rêgezkirina metabolê ya hevrêz dike.
Rêziknameya Synergistic ya Karê Gastrointestinal
Bandorkirina Sekreteriya Hormonê ya Gastrointestinal: Agonîstên GLP-1R sekreteriya GLP-1 teşwîq dikin, dema ku agonîstên GIPR serbestberdana GIP-ê sererast dikin. Van hormonên gastrointestinal di modulkirina tevgera gastrointestinal de, digestin û vegirtinê de rolek girîng dileyzin. Bi aktîvkirina hevdemî her du receptoran, Retatrutid rêgezek berfirehtir ya deranîna hormona gastrointestinal peyda dike, bi vî rengî bandorê li fonksiyona gastrointestinal dike. Ew dikare bi modulkirina rêjeyên valakirina mîdeyê û tevgera rûvî bi modulkirina rêjeyên valakirina mîdeyê, û di kontrolkirina giranî û glukoza xwînê de, vegirtina bilez a xurek kêm bike.
Baştirkirina Jîngeha Metabolîk a Gastrointestinal: Bi rêkûpêkkirina hilberîna hormona gastrointestinal, Retatrutid di heman demê de hawîrdora metabolê ya di hundurê rêça gastrointestinal de jî zêde dike. Ew mezinbûn û metabolîzma bakteriyên kêrhatî yên rûvî pêşve dike û fonksiyona astengiya rûvî modul dike. Ev guhertin dikarin bêtir bandorê li ser rewşa metabolê ya laş bikin. Bi bandorên li ser metabolîzma enerjiyê û rêziknameya glukoza xwînê re bi hevrêzî dixebitin, van mekanîzmayan bi hev re beşdarî bandorên dermankirinê yên li dijî qelewbûn û nexweşiyên metabolîk ên têkildar dibin.
Serîlêdanên Retatrutid çi ne?
Tedawiya qelewbûnê
Bandorên Kêmasiya Girîng: Gelek ceribandinên klînîkî di dermankirina qelewbûnê de bandoriya Retatrutid destnîşan dikin. Di Qonaxa 2-an de ceribandinek du-kor, rasthatî, cîhê-kontrolkirî ji hêla Jastreboff AM ve ku 338 mezinan tê de beşdar bû, beşdaran heftane Retatrutid bi dozên cihêreng an cîhêbo ji bo 48 hefteyan wergirtin. Encaman destnîşan kir ku di hefteya 24-an de, koma 1 mg kêmbûna giraniya navînî 7,2%, koma têkel a 4 mg 12,9% winda kir, koma tevlihev a 8 mg 17,3%, û koma 12 mg 17,5% winda kir, dema ku koma cîhbo tenê 1,6% winda kir. Hefteya 48-an, koma 1 mg kêmbûna giraniya navînî 8,7% bi dest xist, koma têkel a 4 mg 17,1% winda kir, koma tevlihev a 8 mg 22,8%, koma 12 mg 24,2% winda kir, û koma cîhbo 2,1% winda kir. Di nav beşdaran de ku 4mg, 8mg, û 12mg Retatrutid werdigirin, 92%, 100%, û 100% bi rêzdarî 5% an jî kêmbûna giraniya mezintir bi dest xistin. 75%, 91%, û 93% 10% an jî giraniya giran bi dest xistin. û 60%, 75%, û 83% 15% an jî zêdetir kêmbûna giraniyê bi dest xistin, li gorî 27%, 9%, û 2% di koma cîhbo. Van daneyan bi eşkere bandora Retatrutid di kêmkirina giraniya nexweşên qelew de destnîşan dikin [4].
Tedawiya şekir 2
Bandora Kontrola Glycemic: Lêkolînên Lopez DC et al. destnîşan dikin ku Retatrutid di nexweşên şekir 2 de bandorek erênî li ser kontrolkirina glycemîk dike. Di ceribandinek ku 353 beşdaran tê de beşdar bûn, Retatrutid hemoglobîna glycated (HbA1c) bi 1,64% li gorî cîhêbo kêm kir. Ev bandoriya Retatrutid di kêmkirina asta glukozê ya xwînê de di nexweşên şekir 2 de destnîşan dike, bi vî rengî beşdarî baştirkirina encamên klînîkî dike [7].
Feydeya Mekanîzmaya Hevbeş: Retatrutid li ser gelek receptoran tevdigere, bi mekanîzmaya xweya agonîst a hevgirtî re avantajek bêhempa li ser agonîstên yek-receptor peyda dike. Ew ne tenê bi teşwîqkirina derziya însulînê glukoza xwînê kêm dike, lê di heman demê de hestiyariya însulînê jî zêde dike, û dihêle ku hucreyên laş ji bo kontrolkirina glycemîkî ya berfireh însulînê bi bandortir bikar bînin. Bandorên wê yên kêmkirina giraniya wê rewşa metabolê di nexweşên şekir 2 de bêtir çêtir dike, ji ber ku qelewbûn ji bo rewşê faktorek xeternak a girîng e û kêmbûna giraniya rêveberiya glukozê ya xwînê çêtir hêsantir dike [5].
Dermankirina Nexweşiya Kezeba Çendî ya Ne-Alkolîk
Kêmkirina naveroka qelewiya kezebê: Retatrutid di nexweşên bi nexweşiya kezeba rûnê ya bi têkçûna metabolîk ve girêdayî (MDAFLD) û naveroka rûnê kezebê ≥10% de şiyana kêmkirina naveroka rûnê kezebê nîşan da. Di ceribandinek randomkirî, du-kor, bi cîhbo-kontrolkirî de, 98 beşdar bi rengek bêserûber hatin destnîşan kirin ku ji bo 48 hefteyan derziyên heftane yên Retatrutid (1mg, 4mg, 8mg, an 12mg) an cîhêbo werbigirin. Encaman destnîşan kir ku di hefteya 24-an de, guherîna navînî di naveroka rûnê kezebê de li gorî rêza bingehîn -42,9% di koma 1 mg de, -57,0% di koma 4 mg de, -81,4% di koma 8 mg de, û -82,4% di koma 12 mg de, li gorî +0,3% di koma placebo de. Van dîtinan destnîşan dikin ku Retatrutid bi girîngî naveroka rûnê kezebê kêm dike, nirxa dermankirinê ya potansiyel ji bo nexweşiya kezeba qelew a ne-alkolîk nîşan dide [8].
Başkirina Fonksiyona Metabolîk a Hepatîk: Retatrutid bi rêkûpêkkirina enerjî û metabolîzma lîpîdê fonksiyona metabolê ya kezebê zêde dike. Ew oksîdasyon û perçebûna rûnên kezebê pêşve dike, berhevkirina rûnê di kezebê de kêm dike, bersivên înflamatuar û asta stresa oksîtasyonê di kezebê de modul dike, û bandorek hin astengker li ser pêşkeftina NAFLD dike, bi vî rengî tenduristiya kezebê ya nexweşan diparêze.
Xelasî
Wekî agonîstek receptorê sêalî ya GLP-1R / GIPR / GCGR, Retatrutid bi mekanîzmayek hevrêzî ya pir-armanc re bandorên birêkûpêk ên metabolê dike. Bandorên wê aktîvkirina GLP-1R vedihewîne da ku xwarina xwe bitepisîne û valakirina gastrîkê dereng bixe, bi vî rengî girtina enerjiyê kêm bike; aktîvkirina GIPR-ê ji bo zêdekirina hilberîna însulînê û baştirkirina hestiyariya însulînê; û aktîvkirina GCGR ji bo pêşvebirina lîpolîz û lêçûnên enerjiyê dema ku glukoza kezebê û metabolîzma lîpîdê birêkûpêk dike da ku berhevkirina rûnê kêm bike. Vê hevrêziya sêalî bandorên berfireh di nav wan de kontrolkirina glycemîkî ya bihêz, kêmbûna giraniya girîng, û baştirkirina metabolîzma rûnê lîpîd û kezebê bi dest dixe. Nirxa wê ya bingehîn di dermankirina qelewbûnê de ye, bi destxistina kêmkirina giraniya girêdayî dozê bi windabûna herî zêde ya 48-hefteyê 24.2%. Ji bo şekirê şekir 2, ew bi bandor hemoglobîna glycated kêm dike û homeostaza glycemîk baştir dike. Di nexweşiya kezeba rûnê ya ku bi bêserûberiya metabolîk ve girêdayî ye, ew bi girîngî naveroka rûnê kezebê kêm dike, di nav gelek nexweşiyên metabolê de bandorek bi hêz nîşan dide.
Derbarê Nivîskar
Materyalên jorîn hemî ji hêla Cocer Peptides ve têne lêkolîn kirin, sererastkirin û berhev kirin.
Nivîskarê Kovara Zanistî
Arun J. Sanyal hepatolog û lêkolînerê pisporê nexweşiyên kezebê ye, nemaze nexweşiya kezeba qelew a ne-alkolîk (NAFLD) û steatohepatît (NASH) ya ne-alkolîk. Ew bi Dibistana Bijîşkî ya Zanîngeha Virginia Commonwealth ve girêdayî ye, ku ew ji sala 1989-an vir ve endamê fakulteyê ye. Sanyal di kovarên sereke yên wekî Cell Metabolism, Nature Medicine, The New England Journal of Medicine, û The Lancet de nêzî 1,000 weşan nivîsandiye. Xebata wî zêdetirî 104,000 car hatiye behs kirin, ku bandora wî ya girîng li ser qada hepatolojiyê nîşan dide. Ew ji 1995-an vir ve bi domdarî ji hêla Enstîtuya Tenduristiyê ya Neteweyî ve tê fînanse kirin û lêkolînerê sereke yê çar bexşeyên NIH-ê yên çalak e. Sanyal di heman demê de ji ber serokatiya xwe ya di lêkolîna klînîkî de û tevkariyên wî yên ji bo pêşkeftina stratejiyên dermankirinê yên ji bo nexweşiyên kezebê jî hate nas kirin. Arun J. Sanyal di referansê de [5] de tête navnîş kirin.
