|
1 комплект (10 флакон)
| Саны: | |
|---|---|
▎ ARA-290 түзүмү
Булак: PubChem |
Ырааттуулук: XEQLERALNSS Молекулярдык формула: C 51H 84N 16O21 Молекулярдык Салмагы: 1257,3 г/моль CAS номери: 1208243-50-8 PubChem CID: 91810664 Синонимдер: Cibinetide |
▎ ARA-290 изилдөө
ARA-290 изилдөөлөрүнүн фону кандай?
ARA-290дун өнүгүшү эритропоэтиндин (ЭПО) терапиялык потенциалын изилдөөдөн келип чыккан. Окумуштуулар EPO эритропоэзди гана эмес, ошондой эле сезгенүүгө каршы жана апоптозго каршы ткандарды коргоо функцияларына ээ экенин аныкташкан. Бирок, ЭПОнун гемопоэтикалык стимуляциясы кандын илешкектүүлүгүн жана башка тобокелдиктерди жогорулатып, анемиялык эмес ооруларды дарылоодо колдонууну чектеши мүмкүн. ЭПОнун кыртыштарды коргоочу эффекттерин сактап калуу жана анын гемопоэтикалык терс таасирлерин болтурбоо үчүн, изилдөөчүлөр ARA-290 түзүүгө алып келген туунду пептиддерди долбоорлой башташты.
Терең изилдөөлөр менен ARA-290дун гемопоэтикалык эмес пептид катары уникалдуу артыкчылыктары акырындык менен таанылды. Ал тубаса оңдоо рецепторуна (IRR) байланышуу аркылуу сезгенүүгө каршы жана ткандарды калыбына келтирүүчү сигналдык жолдорду активдештирип, диабеттик кыйынчылыктарды, нейропатияларды жана бөйрөк жаракаттарын дарылоодо келечектүү эффекттерди көрсөтөт. Бул табылгалар ARA-290дун андан аркы изилдөөлөрү жана клиникалык колдонмолору үчүн пайдубал түздү жана EPO алынган пептиддердин негизинде жаңы терапиялык стратегияларды иштеп чыгууга өбөлгө түздү.
ARA-290 аракетинин механизми кандай?
Сезгенүүгө каршы эффект: ARA-290 сезгенүү цитокиндердин секрециясын токтотот, ошону менен бир нече оору моделдеринде көрсөтүлгөндөй, сезгенүү реакцияларын азайтат. Мисалы, бир чычкан моделинде системалуу кызыл жегиче (SLE), ал сезгенүү цитокиндердин IL-6, MCP-1 жана TNF-α кандагы концентрациясын азайтат, SLE симптомдорун жакшыртуу {#Dahan, A, 2016} (Dahan A, 2016). Цисплатин менен шартталган нефротоксикация моделинде ал бөйрөктүн сезгенүүсүн жеңилдетип, сезгенүүгө каршы цитокиндерди TNFα, IL6 жана IL1β азайтат [2] (Гассеми-Барги N, 2023). Анын сезгенүүгө каршы механизми эритропоэтин рецепторунун гетеродимери жана β-жалпы (CD131) рецепторунун тубаса оңдоо рецепторуна (IRR) багытталган. IRR менен байланышуу ылдый агымдагы сезгенүүгө каршы сигнал берүү жолдорун активдештирет, ошону менен сезгенүүнү төмөндөтөт [1].
Anti-apoptotic Effect: ARA-290 клетка апоптозун тоскоол жана кыртыш клеткасынын жашоого өбөлгө түзөт. Диабеттик келемиш моделинде ал бөйрөк түтүкчөлөрүнүн эпителий клеткаларынын апоптозун басат жана апоптотикалык процессте негизги протеазалардын экспрессиясын азайтат, ошону менен бөйрөктү коргоочу эффекттерди көрсөтөт. Цисплатин менен шартталган нефротоксикация моделдеринде, ал Bax жана Bcl-2 сыяктуу апоптоз менен байланышкан протеиндердин экспрессиясын жөнгө салат, Каспаза-3 активдүүлүгүн токтотот, клетканын апоптозун азайтат жана цисплатин менен шартталган бөйрөк клеткасынын зыянын азайтат [2].
Анти-оксидативдик эффект: ARA-290 кычкылдануу стрессинин бузулушун токтотот жана реактивдүү кычкылтек түрлөрү (ROS) сыяктуу зыяндуу заттардын өндүрүшүн азайтат. Диабеттик келемиштердин бөйрөк моделинде ал бөйрөк генинин экспрессиясын басат, бөйрөктүн ROS деңгээлин төмөндөтөт жана малондиальдегиддин (MDA) экспрессиясын азайтып, кычкылдануу стрессинен келип чыккан бөйрөк зыянын азайтат. атеросклероз изилдөөлөр, in vitro эксперименттер ARA-290 клеткалардын кычкылдануу стресс зыян азайтуу, сезгенүү шарттарында макрофагдардын ROS өндүрүшүн тоскоол экенин көрсөтүп турат.
Иммундук клеткалардын функциясын жөнгө салуу: ARA-290 макрофагдар сыяктуу иммундук клеткалардын функциясын жөнгө салат. In vitro, ал макрофагдардын сезгенүү активдештирүүсүнө бөгөт коёт, ошол эле учурда алардын апоптоздук клеткаларга карата фагоциттик функциясын илгерилетет, иммундук системанын гомеостазын сактоого жана апоптотикалык клеткаларды алардын топтолушу менен шартталган сезгенүүнүн алдын алууга жардам берет (Dahan A, 2016). Атеросклерозду изилдөөдө ARA-290 макрофагдардын миграциясын жана көбүктүү клеткалардын пайда болушун бөгөттөп, тамыр интимасындагы липиддердин топтолушун азайтат жана атеросклероздун өнүгүшүн жайлатат.
Нейропротектордук механизм: мээ ишемиясынын чычкан моделинде ARA-290 β-жалпы кабылдагыч (βCR) аркылуу нейропротектордук таасир көрсөтөт. Бул нейрондук апоптозду жана мээ кыртышында сезгенүү цитокиндин деңгээлин олуттуу түрдө азайтып, нейрологиялык функцияны жакшыртат. βCR-максаттуу siRNA инъекциясы ARA-290дун нейропротектордук таасирин олуттуу түрдө бөгөттөп, βCR анын механизминде негизги ролду ойноорун көрсөтүп турат [3].
Анальгетикалык механизм: ARA-290 перифериялык ноцицепторлорду түздөн-түз бутага алуу менен ооруну басуучу таасирлерди көрсөтө алат. Изилдөөлөр көрсөткөндөй, ал өзгөчө TRPV1 каналынын активдүүлүгүнө бөгөт коет жана капсаицин менен шартталган механикалык аллодинияны басаңдатат, ARA-290 ооруну дарылоо үчүн жаңы түшүнүктөрдү берип, TRPV1 каналынын жаңы антагонисти катары кызмат кыла алат [4].
ARA-290 кандай колдонмолор бар?
Нейропатияларды дарылоо
Ооруну басаңдатуу жана симптомдорду жакшыртуу: ARA-290 невропатиялык ооруну, айрыкча диабет жана саркоидоз сыяктуу нейропатия менен ооруган ооруларда эффективдүү бошотот. Саркоидоз менен ооруган бейтаптар үчүн клиникалык сыноолордо ARA-290 нейропатияны жана вегетативдик нерв симптомдорун олуттуу түрдө жакшыртып, жашоонун сапатын жакшыртты жана диабеттик нейропатия менен ооруган бейтаптарга окшош таасирлер менен оору упайларын азайтты. Анын механизми тубаса оңдоо рецепторуна (IRR) байланыштырат, сезгенүүгө каршы жана ткандарды оңдоо жолдорун активдештирүү, нейрогендик сезгенүүнү жөнгө салуу жана ооруну басаңдатууну камтыйт [1, 4].
Нерв жипчелеринин регенерациясын илгерилетүү: ARA-290 нерв жипчелеринин калыбына келишине көмөктөшөт. Саркоидоз менен ооруган бейтаптарда 28 күн катары менен ARA-290 менен дарылоо перидермалдык нерв жипчелерине эч кандай таасир этпегени менен, периметриалдуу нерв талчаларынын оңдоо жөндөмдүүлүгүн жана нейрологиялык функцияны жакшыртууга потенциалын көрсөтүп, майда нерв жипчелеринин регенерациясын жаратты [1].
Нефротоксиктикти азайтуу
Цитотоксиктүүлүктүн жана генотоксиктүүлүктүн төмөндөшү: Цисплатин менен шартталган нефротоксиктүүлүктүн моделдеринде ARA-290 цисплатин менен шартталган цитотоксиктүүлүгүн жана генотоксичтүүлүгүн олуттуу төмөндөтөт, мисалы, комета анализдеринде жана микронуклеустун жыштыгында ДНКнын бузулушунун параметрлерин төмөндөтүү, клетканын генетикалык бузулушун коргоо жана клетканын генетикалык зыянын коргоо [1].
Кычкылдануу стрессин жана сезгенүүнү жөнгө салуу: ARA-290 цисплатинден келип чыккан кычкылдануу стрессин малондиальдегид (MDA) жана ROS деңгээлин төмөндөтүү жана антиоксиданттык ферменттин активдүүлүгүн жогорулатуу аркылуу жакшыртат. Ал ошондой эле сезгенүүгө каршы цитокиндерди (мисалы, TNF-α, IL-6, IL-1β) азайтып, цисплатин менен шартталган бөйрөк жаракатынан коргоп, бөйрөктүн сезгенүүсүн басаңдатат [1] .
Апоптозду бөгөт коюу: ARA-290 апоптоз менен байланышкан гендерди жана протеиндерди жөнгө салуу (мисалы, Каспас-3 жана Бакс экспрессиясын азайтуу, Bcl-2 экспрессиясын жогорулатуу), бөйрөк клеткасынын жашоосун сактоо жана бөйрөктүн курч жаракат алган бейтаптарын дарылоо үчүн потенциалды кармап туруу аркылуу цисплатин менен шартталган апоптозду бөгөттөйт [1].
Депрессиялык симптомдордун жакшырышы
Депрессияга окшош жүрүм-турумду жеңилдетүү: өнөкөт күтүлбөгөн жумшак стресстин жана өнөкөт социалдык жеңилүү стрессинин чычкан моделдеринде, күн сайын ARA-290 администрациясы депрессияга окшош жүрүм-турумду жакшыртты, кадимки антидепрессант флуоксетин менен салыштырууга болот. ARA-290 перифериялык гемоглобинге же кызыл кан клеткаларына олуттуу таасирин тийгизбестен антидепрессанттык таасир көрсөткөн [5].
Иммундук клеткаларды жана сезгенүүнү жөнгө салуу: ARA-290 сөөк чучугунда жана менин кабыкчаларындагы CD11b⁺Ly6Ghi нейтрофилдеринин жана CD11b⁺Ly6Chi моноциттеринин жыштыгынын жана санынын өнөкөт стресстен келип чыккан көбөйүшүн, ошондой эле микроглиалдык активдештирүүнү жокко чыгарат, анти-депрессивдүү симптомдорду басаңдатуу жана жаңы жолду дарылоо аркылуу депрессия [5].
Диабеттик бөйрөктүн бузулуусунан коргоо
Бөйрөк түтүкчөлөрүнүн эпителийдик апоптозун бөгөт коюу: ARA-290 бөйрөк түтүкчөлөрүнүн эпителий клеткаларынын апоптозун токтотуп, программаланган клетканын өлүмүн азайтат жана бөйрөк клеткаларын коргойт.
Бөйрөк функциясынын маркерлерин жакшыртуу: ARA-290 диабетик келемиштерде сийдик менен альбуминди бөлүп чыгаруу ылдамдыгын төмөндөтөт, бөйрөктүн патологиялык бузулушун жеңилдетет, бөйрөктүн иштешин жакшыртат жана диабеттик нефропатиянын прогрессиясын кечеңдетет.
Системалык кызарган эритематозду (SLE) дарылоо
Аутоантителолордун өндүрүшүн жана иммундук комплекстин түшүшүн басаңдатуу: ARA-290 индукцияланган SLE чычкандарында сывороткадагы антинуклеардык антителолорду (ANA) жана анти-кош жиптүү ДНК антителолорун олуттуу түрдө ингибирлейт, бөйрөктөрдөгү IgG жана C3 тундурмаларын азайтат, нефриттин симптомдорун жеңилдетет жана оорунун өнүгүшүн жакшыртат [6].
1-сүрөт ARA290 менен дарылоо пристандан келип чыккан SLE чычкандарында сезгенүү реакциясын басыган. (A) IL-6, IL-10, MCP-1, IFN-γ, TNF-α, IL-12p70 жана TGF-β деңгээли 1-сүрөттө сүрөттөлгөн дарылоодон кийин аныкталган (n = 6). (B) сезгенүү macrophage F4 / 80 инфильтрация PBS башкарууга салыштырмалуу ARA 290 кийлигишүүсү менен олуттуу түрдө басылган. (C) көк боор жана лимфа түйүндөрүнүн салмагы SLE чычкандарда ARA290 дарылоодон кийин өлчөнгөн (n = 6). Масштаб тилкелери 30 мкм түзөт.
Булак:PubMed [6]
Сезгенүү цитокиндеринин деңгээлинин төмөндөшү: ARA-290 SLE чычкандарында сезгенүү цитокиндеринин IL-6, MCP-1 жана TNF-αнын сарысудагы концентрациясын төмөндөтөт, сезгенүүнү азайтат жана оорунун симптомдорун басаңдатат [6].
Апоптоздун төмөндөшү: ARA-290 бөйрөктөгү апоптотикалык клеткалардын санын азайтат, бөйрөк клеткаларын коргойт жана макрофагдардын сезгенүү активдештирүүсүнө тоскоол болуп, алардын in vitro апоптотикалык клеткаларынын фагоцитозуна көмөктөшөт, иммундук системаны жөнгө салат жана SLE дарылоо үчүн потенциалды сактайт [6].
Химиотерапиялык препараттардын уулуулугун азайтуу
ДНКнын зыянын азайтуу: Доксорубицин (DOX) менен шартталган цитотоксиндүүлүк моделдеринде ARA-290 DOX менен шартталган ДНКнын бузулушун олуттуу түрдө азайтат, мисалы, кометалык анализдердеги куйрук ДНКсынын пайызын жана микронуклеустун жыштыгын төмөндөтүү, уюлдук генетикалык материалды коргоо жана нормалдуу клеткаларга химиотерапевтик зыянды азайтуу [7].
Оксидиялык стрессти жана сезгенүүнү басаңдатуу: ARA-290 антиоксиданттык ферменттин активдүүлүгүнүн DOX менен шартталган начарлашын азайтат, сезгенүүнү жана апоптозду азайтат, ошондой эле DOX менен шартталган кычкылдануу стрессинен жана клетканын бузулушунан, анын ичинде жүрөк клеткаларынын бузулушунан коргойт, chemo-дагы терс таасирлерди басаңдатуу үчүн [7].
Альцгеймер оорусунун алдын алуу жана дарылоо
Патологиялык прогресстин басаңдашы жана жакшыртылган таанып-билүү: жаш APP/PS1 чычкандарына ARA-290дун эрте колдонулушу (Альцгеймердин алгачкы модели) β-амилоиддик (Aβ) патологиялык прогрессияны жайлатат жана когнитивдик функцияны жакшыртат, анын эрте кийлигишүү үчүн маанисин баса белгилейт [8].
Моноциттердин функциясын жөнгө салуу: ARA-290 атайын Ly6C⁻ патрулдук моноцит бөлүмдөрүнүн генерациясын стимулдайт, алардын айлануу деңгээлин жогорулатат, мээнин кан тамырларынан Aβ тазаланышына өбөлгө түзөт, мээнин Aβ жүгүн азайтат жана оорунун өнүгүшүн кечеңдетет. Бирок, бул эрте кийлигишүүнүн маанилүүлүгүн баса белгилеп, кеч этаптагы моделдерде (карыган APP/PS1 чычкандарында) анча эффективдүү эмес [8].
Диабеттик жараатты айыктырууга көмөктөшүү
Ылдамдатылган жараатты жабуу: Стрептозотоцин менен шартталган диабеттик жараларды кесүү келемиштеринин моделдеринде жергиликтүү ARA-290 колдонмосу жарааттын жабылышын кыйла тездетет, реэпителиализация убактысын кыскартат жана жараатты айыктыруу натыйжалуулугун жакшыртат [9] .
Ткандарды калыбына келтирүү маркерлерин жөнгө салуу: ARA-290 калыбына келтирүүчү ткандарда коллаген жана протеиндин мазмунун жогорулатат, кандагы инсулинди, кандагы глюкозаны, липиддердин деңгээлин, антиоксидант статусун жана сезгенүүгө каршы цитокиндердин деңгээлин жөнгө салат, жараатты айыктыруу үчүн ыңгайлуу микрочөйрөнү түзөт жана диабетик бутту дарылоо үчүн жаңы стратегияларды берет [9].
Pain Relief
TRPV1 каналынын активдүүлүгүн бөгөт коюу: ARA-290 капсаицин менен шартталган механикалык аллодинияны бошотот, убактылуу рецептордун потенциалдуу ванилоид 1 (TRPV1) каналынын активдүүлүгүн бөгөттөп, перифериялык ноцицепторлорду түздөн-түз бутага алып, ооруну дарылоо үчүн жаңы терапиялык максаттарды жана ыкмаларды камсыз кылат [4].
Корутунду
ARA-290 сезгенүүгө каршы, анти-апоптоздук жана антиоксиданттык таасирлери бар EPO-туунду полипептид. Ал кант диабети менен саркоидоздо ооруну дарылайт, нерв жипчелеринин регенерациясын илгерилетет, нефротоксикация, SLE, депрессия менен күрөшүп, TRPV1ге каршы күрөшүп, ооруну басаңдата алат. Альцгеймердин башталышында жана башка тармактарда потенциалы бар, ал кеңири клиникалык колдонуу перспективаларына ээ.
Автор жөнүндө
Жогоруда айтылган материалдардын бардыгы Cocer Peptides тарабынан изилденген, редакцияланган жана түзүлгөн.
Илимий журналдын автору
Аль-Онаизи, Мохаммед биомедицина тармагында терең тажрыйбасы бар окумуштуу. Ал Дасман Диабет Институту (DDI), Кувейт университети, Лавал университети, Батыш университети (Батыш Онтарио университети) жана Иерусалимдеги Еврей университети сыяктуу бир нече атактуу академиялык жана изилдөө институттары менен тыгыз байланышта. Анын илимий кызыкчылыктары Нейрология жана неврология, биохимия жана молекулярдык биология, иммунология, психиатрия жана Жашоо илимдери жана биомедицинадагы башка темаларды камтыган кеңири. Бул дисциплиналар адамдын физиологиялык механизмдерин, оору процесстерин жана жаңы дарылоо ыкмаларын тереңирээк түшүнүү үчүн өтө маанилүү. Аль-Онаизи, Мухаммеддин изилдөөлөрү фундаменталдык илимдерде олуттуу натыйжаларга жетишти жана клиникалык медицина жана биомедициналык изилдөөлөр үчүн маанилүү теориялык колдоо жана практикалык жетекчиликти камсыз кылды.. Аль-Онаизи, Мохаммед цитата шилтемесинде келтирилген [8].
