▎ 5-amino-1MQ tyrimas
Koks yra 5-Amino-1MQ tyrimų pagrindas?
Besivystančioje medžiagų apykaitos sveikatos ir ilgaamžiškumo tyrimų srityje veiksmingų intervencijų, skirtų medžiagų apykaitos sutrikimams spręsti ir senėjimui atitolinti, nustatymas tebėra pagrindinis mokslinis dėmesys. Nikotinamido N-metiltransferazė (NNMT) pasižymi dideliu aktyvumu riebaliniame audinyje ir kepenyse. Metilindamas nikotinamidą, jis sumažina jo virtimą nikotinamido adenino dinukleotidu (NAD⁺). NAD⁺ yra labai svarbus ląstelių baziniam metabolizmui, energijos gamybai, DNR taisymui ir signalizacijos keliams. Optimalaus jo lygio palaikymas yra gyvybiškai svarbus ląstelių sveikatai ir kovai su senėjimu bei medžiagų apykaitos sutrikimais. 2017 m. Teksaso universiteto mokslininkai pirmą kartą ištyrė 5-Amino-1MQ, ieškodami būdų, kaip slopinti NNMT. Atsižvelgiant į stiprų NNMT ryšį su nutukimu ir 2 tipo metabolizmu, mokslininkai iškėlė hipotezę, kad NNMT blokavimas gali atverti naujas nutukimo ir jo metabolinių komplikacijų gydymo galimybes. Tai buvo kritinis fonas 5-Amino-1MQ tyrimams.
Koks yra 5-amino-1MQ veikimo mechanizmas?
Gimdos kaklelio vėžio ląstelių dauginimosi slopinimas: 5MQ yra mažos molekulės nikotinamido N-metiltransferazės (NNMT) inhibitorius, turintis reikšmingą antiproliferacinį poveikį HeLa epitelio gimdos kaklelio karcinomos ląstelių linijai, o šis poveikis priklauso nuo koncentracijos ir laiko. NNMT yra metabolinis fermentas, susijęs su naviko progresavimu ir metastazėmis. Slopindamas NNMT, 5MQ greičiausiai sutrikdo daugybę tarpląstelinių medžiagų apykaitos takų, susijusių su naviko augimu. Pavyzdžiui, 5MQ gali trikdyti su nikotinamido metabolizmu susijusius signalizacijos kelius. Nikotinamido metabolizmo disbalansas gali dar labiau paveikti ląstelių energijos apykaitą, DNR atstatymą ir kitus procesus, taip slopindamas vėžio ląstelių dauginimąsi. Eksperimentuose, padidėjus 5MQ koncentracijai ir pailgėjus gydymo trukmei, HeLa ląstelių proliferacija laipsniškai slopino. Tuo pačiu metu buvo stebimi morfologiniai pokyčiai, įskaitant ląstelių susitraukimą, tarpląstelinės adhezijos praradimą ir apoptotinius kūnus, rodančius, kad 5MQ sukelia apoptozę ir taip slopina ląstelių proliferaciją [1].
Susijusių genų ir baltymų ekspresijos reguliavimas: po 5MQ gydymo HeLa ląstelėmis padidėjo ZEB1, SIRT1 ir CD16 mRNR lygis, o TWIST ir SERPIN1 mRNR lygis sumažėjo. Tuo pačiu metu sumažėjo onkogeninių baltymų fosfo-Akt ir SIRT1 ekspresija. Šie genai ir baltymai vaidina lemiamą vaidmenį auglio atsiradime ir progresavime. Pavyzdžiui, TWIST ir SERPIN1 paprastai yra susiję su naviko invazija ir metastazėmis. Sumažinus jų ekspresiją, 5MQ gali slopinti invazines ir metastazavusias HeLa ląstelių galimybes. Nors ZEB1 ir SIRT1 mRNR lygis padidėjo, onkogeninio baltymo SIRT1 ekspresija sumažėjo. Taip gali nutikti, nes 5MQ veikia post-transkripcijos reguliavimą, slopina SIRT1 baltymo funkciją ir taip paveikia ląstelių dauginimąsi bei išgyvenimą. Fosforilintas Akt vaidina lemiamą vaidmenį ląstelių išlikimui, proliferacijai ir medžiagų apykaitos reguliavimui. 5MQ ekspresijos sumažėjimas gali slopinti vėžio ląstelių dauginimąsi ir išgyvenimą blokuodamas susijusius signalizacijos kelius [1].
Kokios yra 5-Amino-1MQ programos?
Atliekant medžiagų apykaitos sveikatos tyrimus, pagrindinė jo funkcija yra atkurti ląstelių metabolinę pusiausvyrą slopinant NNMT. NNMT suvartoja nikotinamidą (NAD⁺ pirmtaką) ir veikia metilo donoro metabolizmą, o 5-Amino-1MQ blokuoja šį procesą: viena vertus, jis sumažina nikotinamido metilinimo suvartojimą adipocituose, padidindamas tarpląstelinį NAD⁺ lygį, kad suaktyvintų NAD⁺ procesą ir optimizuotų nuo chondrijų ilgaamžiškumo genus – mitoRT1. kuris skatina lipolizę, slopina lipogenezę, padeda reguliuoti energijos apykaitą riebaliniame audinyje ir mažina riebalų perteklių. Kita vertus, jis taip pat sumažina atsparumą insulinui, kuris dažniausiai pastebimas esant medžiagų apykaitos sutrikimams, pagerindamas insulino signalizacijos kelio jautrumą, o kartu galimai netiesiogiai reguliuoja kepenų gliukoneogenezę, kad padėtų išlaikyti stabilų gliukozės kiekį kraujyje. Be to, tiriamas galimas jo poveikis žarnyno mikrobiotai, spėliojant, kad jis gali netiesiogiai palaikyti bendrą metabolinę homeostazę, reguliuodamas mikrobų metabolinį aktyvumą (pvz., mažindamas kenksmingų metabolitų gamybą).
Vėžio tyrimuose pagrindinis dėmesys skiriamas naviko ląstelių 'metaboliniam pažeidžiamumui' taikymui. Kad palaikytų greitą proliferaciją, naviko ląstelės dažnai priklauso nuo neįprastai aktyvių medžiagų apykaitos kelių (pvz., Warburgo efekto), o NNMT yra labai išreikštas kai kuriose naviko ląstelėse, palaikydamas jų metabolizmą. Slopindamas NNMT, 5-Amino-1MQ sutrikdo naviko ląstelių metabolizmą dviem būdais: Pirma, sumažina tarpląstelinį NAD⁺ lygį, pablogina energijos gamybą, todėl nepakanka energijos ir biosintetinių substratų, reikalingų proliferacijai; Antra, tai pablogina metilo donorų panaudojimą, sutrikdo epigenetinius reguliavimo procesus, tokius kaip DNR metilinimas naviko ląstelėse, taip slopindama genų ekspresiją, susijusią su proliferacija ir metastazėmis. Be to, jis gali netiesiogiai slopinti naviko augimą ir plitimą, moduliuodamas metabolinius veiksnius naviko mikroaplinkoje, suteikdamas pagrindą tirti naviko metabolinės intervencijos strategijas.
Kaip pagrindinis tyrimo įrankis, jis yra pagrindinis NNMT fiziologinių funkcijų iššifravimo metodas. Tyrėjai gali tiksliai blokuoti NNMT aktyvumą naudodami 5-Amino-1MQ ląstelių ar gyvūnų modeliuose, kad galėtų stebėti vėlesnius metabolinių rodiklių pokyčius. Pavyzdžiui, atliekant ląstelių eksperimentus, stebint NAD⁺ koncentracijas, metilo donorų lygius ir riebalų rūgščių sintezėje dalyvaujančių fermentų aktyvumą, galima išsiaiškinti specifinį NNMT vaidmenį ląstelių metabolizme. Gyvūnų modeliuose kartu su specifinių audinių mėginių analize tai leidžia ištirti specifines NNMT audinių funkcijas, tokias kaip jo poveikis kepenų metabolizmui senėjimo metu arba energijos tiekimo neuronuose reguliavimas. Be to, skirtingų ląstelių linijų atsakų panaudojimas (pvz., normalios ląstelės, pasižyminčios mažu jautrumu, palyginti su ryškiais atsakais metaboliškai nenormaliose arba navikinėse ląstelėse), gali padėti iššifruoti specifinius ląstelių metabolinius mechanizmus ir vadovautis tolesniems tiksliniams tyrimams.
Raumenų sveikatos ir pažinimo srityse jo taikymas yra susijęs su „energijos apykaitos ir ląstelių funkcijos“ ryšiu. Atliekant raumenų sveikatos tyrimus, raumenų atstatymas priklauso nuo palydovinių ląstelių aktyvavimo ir dauginimosi, o tai reikalauja tinkamo energijos tiekimo. -5-Amino-1MQ skatina palydovinių ląstelių aktyvavimą, palaikydamas tarpląstelinį NAD⁺ lygį raumenų ląstelėse. Kartu jis optimizuoja mitochondrijų funkciją, kad padidintų raumenų energijos apykaitos efektyvumą ir sumažintų atsigavimo stresą po raumenų traumos. Jis taip pat gali sumažinti oksidacinį stresą raumenų audiniuose, apsaugodamas ląsteles nuo žalos, kurią sukelia per dideli medžiagų apykaitos produktai. Atliekant kognityvinius tyrimus, smegenų neuronai turi labai daug energijos, o mažėjantis NAD⁺ lygis koreliuoja su nervų funkcijos sumažėjimu. 5-Amino-1MQ išsaugo neuronų NAD⁺ tiekimą slopindamas NNMT, taip apsaugodamas mitochondrijų funkciją ir sumažindamas neurouždegimą. Jis taip pat gali paveikti neuromediatorių metabolizmą (per nuo NAD⁺ priklausomus fermentus, dalyvaujančius neurotransmiterių sintezėje), kad palaikytų su pažinimu susijusį neuronų aktyvumą (pvz., ląstelių funkciją mokymosi/atminties srityse, pvz., hipokampe), siūlydamas naujas pažinimo funkcijų palaikymo tyrimų perspektyvas.
Išvada
Kaip specifinis nikotinamido N-metiltransferazės (NNMT) inhibitorius, 5-amino-1MQ demonstruoja pagrindinę vertę keliuose domenuose, nukreipdamas į NNMT reguliuojamus metabolinius kelius. Jis gali pagerinti nutukimą ir atsparumą insulinui palaikydamas NAD⁺ lygį, optimizuodamas mitochondrijų funkciją ir atkurdamas medžiagų apykaitos pusiausvyrą. Jis taip pat nukreiptas į naviko ląstelių metabolinius pažeidžiamumus, sutrikdydamas jų energijos gamybą ir epigenetinį reguliavimą, kad slopintų naviko augimą. Be to, jis naudojamas kaip tyrimo priemonė NNMT funkcijai išaiškinti, kartu demonstruojant galimus vaidmenis raumenų atstatyme ir pažinimo palaikyme, pateikiant pagrindines medžiagų apykaitos ligų, vėžio ir susijusių būklių intervencinių tyrimų kryptis.
Apie Autorius
Visą aukščiau paminėtą medžiagą ištyrė, redagavo ir sudarė „Cocer Peptides“.
Mokslinio žurnalo autorius
Akar s yra mokslininkas, kurio darbas sutelktas į molekulinius mechanizmus ir terapines intervencijas. Jis prisidėjo prie tyrimų, tiriančių fermentų ir mažų molekulių inhibitorių vaidmenį reguliuojant ląstelių proliferaciją. Jo tyrime pabrėžiama, kaip svarbu nukreipti medžiagų apykaitos kelius, pvz., nikotinamido N-metiltransferazę, siekiant ištirti naujas biomedicinos strategijas. Akar s yra nurodytas nuorodoje [2].
