Cagrilintide 5 mg

▎ Cagrilintide struktūra

▎ Cagrilintide tyrimai

Molekulinis fonas

Cagrilintide yra sintetinis, ilgai veikiantis acilinto amilino analogas, sudarytas iš 37 aminorūgščių su C20 riebalų dioksido modifikacija. Jis veikia kaip neselektyvus amilino receptorių (AMY1R, AMY2R ir AMY3R) ir kalcitonino receptorių (CTR) agonistas. PubChem nurodo Cagrilintide CID 171397054, kurio molekulinė formulė C194H312N54O59S2, o molekulinė masė yra maždaug 4409 g/mol.[7]

Tyrimų pažanga

Naudodami vieno branduolio RNR sekos nustatymą (snRNA-seq), Ludwig ir kt. sukūrė transkriptominį atlasą, apimantį daugiau nei 530 000 žiurkių, pelių ir makakų uodeginio smegenų kamieno ląstelių ir sujungė tai su erdvine transkriptomika. Tyrėjai naudojo kagrilintido ekspoziciją, kad ištirtų neuronų populiacijas nugaros vagaliniame komplekse (DVC). Jie pranešė apie ūmius transkripcijos atsakus Calcr / Ramp3 neuronuose, esančiose postrema srityje, ir po ilgesnio poveikio žiurkėms padidino Prlh ekspresiją NTS Calcr / Prlh neuronuose. Tolesni eksperimentai patvirtino šių neuronų populiacijų vaidmenį ilgalaikėje maisto suvartojimo ir kūno svorio reakcijose, stebimose žiurkės modelyje. Išvadose aprašomos įvairių rūšių neuroninės grandinės ir transkriptominės reakcijos tomis eksperimentinėmis sąlygomis.[2]

1 pav. Nugaros vagalinio komplekso skirtingų rūšių vieno branduolio transkriptominis atlasas minėtame tyrime.[2]
Šaltinio paveiksle apibendrinamas in vivo tyrimo planas su dieta sukeltomis nutukusiomis žiurkėmis ir pelėmis, neapdorotomis makakomis, UMAP apibrėžtomis neuronų ir glijos populiacijomis ir kiekvienos populiacijos indėlis įvairiose rūšyse. Išsamūs grupių apibrėžimai, langelių skaičiai ir analizės metodai pateikiami pirminiame leidinyje.[2]

Carvas ir kt. ištyrė amilino receptorių potipių indėlį į kagrilintido atsaką, naudojant laukinio tipo ir RAMP1/3 išmuštų pelių patinus, laikomus riebiu maistu. Per 3 savaites trukusį tyrimą gyvūnai gavo nešiklio, lašišos kalcitonino arba kagrilintido. Autoriai pranešė apie kūno svorio ir maisto suvartojimo matavimų skirtumus tarp laukinio tipo ir RAMP1/3 išmuštų pelių, taip pat cFos signalizacijos pokyčius nugaros vagaliniame komplekse ir šoniniame parabrachialiniame branduolyje. Masinis RNR sekos nustatymas taip pat buvo naudojamas genų ekspresijos modeliams tirti pasirinktuose smegenų regionuose. Rezultatai patvirtino AMY1R ir AMY3R dalyvavimą atsakuose į kagrilintidą, pastebėtą šiame pelės modelyje.[3]

2 pav. Maisto suvartojimo ir kūno svorio matavimai, naudojami kagrilintido dozei parinkti riebiomis dietomis šeriamosioms laukinio tipo pelėms minėtame tyrime.[3]
Šaltinio skaičius palygina kasdienį ir savaitinį maisto suvartojimą, dienos kūno svorį ir bendrą kūno svorio pokytį transporto priemonės ir kagrilintido tyrimo grupėse. Grupių dydžiai, dozės, statistiniai metodai ir visos eksperimentinės procedūros pateikiamos pirminiame leidinyje.[3]

Petersen ir kt. naudojo dietos sukeltą nutukimo modelį žiurkių patinams, kad palygintų kagrilintidą ir GLP-3 atskirai ir kartu su suderintų dozių lyginamaisiais deriniais, kurių sudėtyje yra semaglutido arba GLP-2. Tyrėjai išmatavo kūno svorį, suvartojamo maisto kiekį, riebalinio audinio masę, cirkuliuojančius metabolinius žymenis, plazmos proteomiką ir smegenų transkripto atsakus. Jie pranešė apie didesnius kūno svorio ir maisto suvartojimo pokyčius naudojant kagrilintido-GLP-3 derinį nei taikant ekvimolinę monoterapiją tyrimo sąlygomis, taip pat cholesterolio, trigliceridų, insulino, plazmos baltymų ir centrinių neuronų genų programų skirtumus. Kadangi tai buvo kombinuotas tyrimas, praneštų išvadų negalima priskirti vien tik kagrilintidui.[4]

Vera Wulfmeyer ir kolegos naudojo ex vivo inkstų kanalėlių modelį iš 20 Zucker Diabetic Fatty (ZDF) žiurkių patinų, įskaitant liesas kontrolę ir nutukusius diabetu sergančius gyvūnus, kad ištirtų inkstų signalizaciją, susijusią su kagrilintidu. Po fosfodiesterazės slopinimo žievės ir medulinių kanalėlių frakcijos buvo veikiamos nešikliu, kagrilintidu arba lašišos kalcitoninu, ir buvo išmatuotas intracelulinis cAMP. Autoriai pranešė apie fosforilinimo pokyčius, susijusius su jonų transporteriais, tokiais kaip NKCC2 ir NCC, sveikų žiurkių kanalėliuose ir reikšmingą cAMP padidėjimą diabetinių ZDF žiurkių žievės kanalėliuose po kagrilintido ekspozicijos, o sveikoms žiurkėms nepasirodė toks pat cAMP atsakas. Publikacija yra konferencijos santrauka, kurioje aprašomi preliminarūs ex vivo atradimai, o fosfoproteominės analizės, kaip pranešama, tebevykdomos publikavimo metu.[5]

Cao ir kt. naudojo krioelektronų mikroskopiją ir molekulinės dinamikos metodus, kad apibūdintų kagrilintidą, susietą su aktyviais AMY1R, AMY2R, AMY3R ir CTR kompleksais. Autoriai pranešė apie amiliną panašų surišimo būdą kartu su specifine receptorių konformacine dinamika kalcitonino šeimos receptoriuose.[6] Gu ir kt. Nepriklausomai nustatytos kagrilintido krio-EM struktūros, susietos su AMY1R ir CTR, ir aprašyti molekuliniai kontaktai, susiję su neselektyviu Gs susietų receptorių aktyvavimu. Šie struktūriniai tyrimai apibrėžia peptidų ir receptorių sąveiką eksperimentinėmis sąlygomis ir patys savaime neįrodo klinikinio veiksmingumo ar saugumo.[1]

3 pav. Cituotame struktūriniame tyrime su amilino receptoriais ir kalcitonino receptoriais susieto kagrilintido aminorūgščių sekų derinimas ir krio-EM struktūros.[6]
Šaltinio paveiksle parodyta kagrilintido seka ir lipidų modifikacija kartu su aktyviais, su Gs susietais AMY1R, AMY2R, AMY3R ir CTR kompleksais. Struktūrinis derinimas ir receptorių komponentai pateikiami taip, kaip pranešė tyrimo autoriai.[6]

Tyrimo apribojimai

Pirmiau apibendrintuose tyrimuose naudojamos skirtingos ikiklinikinės ir analitinės sistemos, įskaitant graužikų modelius, ex vivo inkstų kanalėlius, transkriptominį profiliavimą ir išgrynintus receptorių kompleksus. Šių sistemų rezultatai nėra tiesiogiai keičiami. Cagrilintide-GLP-3 tyrime buvo įvertintas derinys, todėl negalima nustatyti nepriklausomo kagrilintido indėlio į kiekvieną praneštą rezultatą.[4] Inkstų tyrimas buvo paskelbtas kaip konferencijos santrauka su preliminariais ex vivo išvadomis ir neįvertino ilgalaikio kaupimosi inkstuose, klinikinio saugumo ar žmogaus inkstų rezultatų.[5]

Cagrilintide yra modifikuotas amilino analogas, o natūralus amilinas yra žinomas dėl savo polinkio agreguotis tam tikromis biologinėmis sąlygomis. Struktūrinis kagrilintido modifikavimas iš dalies buvo skirtas virpėjimui sumažinti, tačiau čia nurodyti tyrimai nepatvirtina ilgalaikio nepriklausomai tiektos tyrimų medžiagos saugumo, farmakokinetikos ar klinikinio veikimo. Aiškinimas turėtų likti susietas su tikslia molekuline forma, eksperimentiniu modeliu ir tyrimo sąlygomis, nurodyta kiekvienoje publikacijoje.[1,5,6]

COCER Peptides Cagrilintide pristato tik laboratoriniams tyrimams ir analitiniam naudojimui. Jis nėra skirtas žmonėms ar veterinarams. Ši COCER peptidų medžiaga nėra FDA patvirtintas vaistas. Aukščiau aprašytas tyrimas apibendrina trečiųjų šalių leidiniuose pateiktus duomenis ir nėra klinikinio veiksmingumo, saugumo, diagnozės, gydymo, profilaktikos teiginys ar naudojimo instrukcija.

▎ Atitinkamos citatos

Nuorodos

[1] Gu Y, Yuan Q, Li X ir kt. Struktūrinės ir mechaninės įžvalgos apie dvigubą kagrilintido aktyvavimą amilino ir kalcitonino receptoriuose [J]. Acta Pharmacologica Sinica, 2026, 47 (1): 162-172.

DOI:10.1038/s41401-025-01635-2.

[2] Ludwig MQ, Coester B, Gordian D ir kt. Nugaros makšties komplekso skirtingų rūšių atlasas atskleidžia nervinius tarpininkus, susijusius su kagrilintido poveikiu energijos balansui [J]. Nature Diabetes, 2026, 8(6): 1350-1367.

DOI:10.1038/s42255-026-01539-3.

[3] Carvas AO, Leuthardt A, Kulka P ir kt. Cagrilintide mažina kūno svorį per smegenų amilino receptorius 1 ir 3 [J]. eBioMedicine, 2025, 118: 105836.

DOI:10.1016/j.ebiom.2025.105836.

[4] Petersen J, Merrild C, Holm SK ir kt. Kagrilintido ir GLP-3 kombinuotas gydymas pagerina nutukusių žiurkių patinų svorio mažėjimą ir medžiagų apykaitos rezultatus [J]. Gamtos diabetas, 2026 m.

DOI: 10.1038/s42255-026-01603-y.

[5] Wulfmeyer V, Billing A, Bhayana S ir kt. #2426 Kagrilintido veikimo inkstuose mechanizmo tyrimas [J]. Nephrology Dialysis Transplantation, 2025, 40 (Supplement_3):gfaf116.1902.

DOI: 10.1093/ndt/gfaf116.1902.

[6] Cao J, Belousoff MJ, Johnson RM ir kt. Kagrilintido prisijungimo prie kalcitonino ir amilino receptorių struktūrinės ir dinaminės savybės [J]. Gamtos komunikacijos, 2025, 16:3388.

DOI: 10.1038/s41467-025-58680-y.
[7] NCBI PubChem. Cagrilintide. PubChem CID 171397054.

VISI PRODUKTAI, STRAIPSNIAI, TECHNINĖ MEDŽIAGA, PRODUKTŲ APRAŠYMAI IR KITA INFORMACIJA, PATEIKTA ŠIOJE SVETAINĖJE, SKIRTI TIK TEISĖTAMS LABORATORIJOS TYRIMAMS, INFORMACINIAIS IR MOKYMO TIKSlais.

„Cocer Peptides“ siūlomi produktai yra skirti išskirtinai in vitro ir laboratoriniams tyrimams ir NĖRA skirti naudoti žmonėms ar veterinariniams tikslams, vartoti žmonėms, klinikiniam naudojimui, diagnostiniam naudojimui, terapiniam naudojimui, mišiniams, savarankiškam vartojimui, injekcijoms ar kitokiam žmonėms ar gyvūnams. Šie produktai nėra skirti diagnozuoti, gydyti, išgydyti, sušvelninti ar užkirsti kelią bet kokiai ligai ar sveikatos būklei, taip pat jie nėra skirti paveikti žmogaus ar gyvūno kūno struktūrą ar funkcijas. Jei aiškiai nenurodyta kitaip, šioje svetainėje siūlomi produktai nebuvo įvertinti ar patvirtinti JAV maisto ir vaistų administracijos (FDA), skirtų žmonėms ar veterinarams. Bet kokios nuorodos į paskelbtus tyrimus, biocheminius būdus, molekulinius mechanizmus ar eksperimentinius rezultatus yra pateikiamos tik mokslinės diskusijos ir tyrimų tikslais ir nėra medicininės konsultacijos, terapiniai teiginiai, dozavimo gairės ar naudojimo instrukcijos. Pirkėjai yra išimtinai atsakingi už tai, kad visi produktai būtų įsigyjami, tvarkomi, laikomi, naudojami ir šalinami pagal galiojančius įstatymus, reglamentus, institucijų reikalavimus ir laboratorijų saugos standartus.