|
1 rinkinys (10 buteliukų)
| Kiekis: | |
|---|---|
▎ SS-31 Struktūra
Šaltinis: PubChem |
Seka: RXKF Molekulinė formulė: C 32H 49N 9O5 Molekulinė masė: 639,8g/mol CAS numeris: 736992-21-5 PubChem CID: 11764719 Sinonimai: Elamipretidas |
▎ SS-31 tyrimas
Koks yra SS-31 tyrimų pagrindas?
SS-31 yra vandenyje tirpus aromatinis katijoninis, į mitochondrijas nukreiptas tetrapeptidas (Sabbah HN, 2022). Jo unikali cheminė struktūra leidžia lengvai prasiskverbti ir laikinai lokalizuotis vidinėje mitochondrijų membranoje. Konkrečiai, jis gali prisijungti prie kardiolipino, pagrindinio vidinės mitochondrijų membranos komponento, tokiu būdu pagerindamas mitochondrijų funkciją.
Ši išskirtinė cheminė struktūra suteikia pagrindą jos taikymui gydant įvairias ligas. Daugelis ligų yra susijusios su mitochondrijų disfunkcija, pavyzdžiui, Barth sindromu, širdies nepakankamumu, neurodegeneracinėmis ligomis ir kt. Mitochondrijos vaidina lemiamą vaidmenį ląstelių energijos gamyboje, oksidacinio streso reguliavime ir kitais aspektais. Kai sutrinka mitochondrijų funkcija, tai gali sukelti tokias problemas kaip nepakankama ląstelių energija, padidėjęs oksidacinis stresas ir neurouždegimai, kurie savo ruožtu sukelia įvairias ligas.
SS-31 tyrimais ir plėtra siekiama nukreipti į šias su mitochondrijomis susijusias ligas, palengvinti ligos simptomus gerinant mitochondrijų funkciją ir gerinant pacientų gyvenimo kokybę bei išgyvenamumą. Nuolat atliekant nuodugnius mitochondrijų biologijos tyrimus, žmonės palaipsniui suvokė mitochondrijų svarbą ligų atsiradimui ir vystymuisi.
Mokslininkai nustatė, kad mitochondrijų disfunkcija yra glaudžiai susijusi su įvairių ligų patofiziologiniais procesais. Pavyzdžiui, sergant neurodegeneracinėmis ligomis, yra tokių problemų kaip neuronų mitochondrijų disfunkcija, lėtinis neurouždegimas, toksiškų baltymų kaupimasis ir neuronų apoptozė [1] . Prieš pradedant klinikinius tyrimus, SS-31 buvo atlikti išsamūs ikiklinikiniai tyrimai. Šiuose tyrimuose buvo atlikti eksperimentai su ląstelių ir gyvūnų modeliais, siekiant įvertinti vaisto saugumą, veiksmingumą ir farmakokinetines savybes. Pavyzdžiui, tiriant Barto sindromą, SS-31 parodė gebėjimą greitai pagerinti mitochondrijų bioenergetiką ir morfologiją indukuotų pluripotentinių kamieninių ląstelių modeliuose [2].
Tiriant neurodegeneracines ligas, SS-31 parodė neuroprotekcinį poveikį daugeliui gyvūnų modelių, įskaitant mitochondrijų kvėpavimo sustiprinimą, neurouždegimo slopinimą ir toksinių baltymų kaupimosi prevenciją [1] . SS-31 jau dalyvavo keliuose klinikiniuose tyrimuose, apimančiuose skirtingas ligų sritis.
Gydant širdies nepakankamumą, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamas tyrimas parodė, kad vienkartinė SS-31 infuzija yra saugi ir gerai toleruojama, o didelė SS-31 dozė gali pagerinti kairiojo skilvelio tūrį, patvirtindama galimą jo vaidmenį gydant širdies nepakankamumą [3].
Kokie yra specifiniai SS-31 veikimo mechanizmai skirtinguose ligų modeliuose?
1. Veikimo mechanizmas hemoraginio šoko ir aortos balioninio okliuzijos modelyje
Išemijos-reperfuzijos pažeidimo (IRI) modelyje, kurį sukelia hemoraginis šokas ir aortos baliono okliuzija (REBOA), mitochondrijų pažeidimas vaidina pagrindinį vaidmenį. SS-31 gali sumažinti kristaloidinio skysčio poreikį ir apsaugoti inkstus bei širdį. Tiksliau, jis gali sumažinti kreatinino, troponino ir interleukino-6 koncentraciją serume, tačiau jis neturi įtakos galutinei laktato koncentracijai plazmoje. SS-31 gali palengvinti IRI, apsaugodamas mitochondrijas, atverdamas naujas gydymo galimybes pacientams, kenčiantiems nuo IRI po kraujavimo [4].
2. Veikimo mechanizmas sergant Barto sindromu
Barto sindromas yra retas su X susijęs sutrikimas, kuriam būdinga kardiomiopatija, skeleto raumenų silpnumas, augimo sulėtėjimas ir ciklinė neutropenija. SS-31 yra vandenyje tirpus aromatinis katijoninis, į mitochondrijas nukreiptas tetrapeptidas, kuris gali prasiskverbti pro išorinę mitochondrijų membraną ir prisijungti prie kardiolipino. Jis skatina ląstelių sveikatą gerindamas energijos gamybą ir slopindamas pernelyg didelį reaktyviųjų deguonies rūšių susidarymą, taip sumažindamas oksidacinį stresą. Sukeltose pluripotentinėse Barto sindromo ir kitų genetiškai susijusių ligų, kurioms būdinga vaikų kardiomiopatija, kamieninėse ląstelėse SS-31 gali greitai pagerinti mitochondrijų bioenergetiką ir morfologiją. Daugelio tyrimų rezultatai patvirtina, kad SS-31 gali būti naudojamas pacientams, sergantiems Barth sindromu, ypač tais atvejais, kai buvo diagnozuota kardiomiopatija [2].
3. Veikimo mechanizmas sergant autosomine dominuojančia policistine inkstų liga (ADPKD)
Manoma, kad nėštumas pasunkina cistų progresavimą sergant autosomine dominuojančia policistine inkstų liga (ADPKD). Tačiau tolvaptanas, vienintelis FDA patvirtintas vaistas suaugusiems ADPKD gydyti, nerekomenduojamas nėščioms ADPKD sergantiems pacientams dėl galimos žalos vaisiui. SS-31 yra mitochondrijas apsaugantis tetrapeptidas, kuris, kaip nustatyta, pagerina nėščių Pkd1RC/RC pelių inkstų ligos progresavimą, tuo pačiu sumažina ERK1/2 fosforilinimą ir pagerina mitochondrijų superkompleksų susidarymą. Be to, SS-31 gali prasiskverbti per placentą ir motinos pieną, pagerindamas agresyvią kūdikių policistinę inkstų ligą be jokio pastebėto teratogeninio ar žalingo poveikio. Šie ikiklinikiniai tyrimai patvirtina galimus klinikinius SS-31 tyrimus [5].
4. Veikimo mechanizmas sergant širdies nepakankamumu
Yra žinoma, kad sergant širdies nepakankamumu (ŠN) atsiranda neigiamų mitochondrijų pokyčių. SS-31 teigiamai veikia žmogaus širdies nepakankamumo mitochondrijų ir supersudėtingas funkcijas. Jis gali žymiai padidinti deguonies srautą, komplekso I ir komplekso IV veiklą ir kompleksinį IV aktyvumą, susijusį su superkompleksais susilpnėjusiose žmogaus širdies mitochondrijose, žymiai pagerindamas žmogaus mitochondrijų funkcijos nepakankamumą [6].
Vaikams, sergantiems vieno skilvelio įgimta širdies liga (SV ŠKL), klinikinės širdies transplantacijos indikacijos rodo, kad yra mitochondrijų disfunkcija. SS-31 yra pentapeptidas, nukreiptas į kardiolipiną, galintis pagerinti mitochondrijų superkompleksų (I, III, IV komplekso) sąveiką. Vaikų, sergančių SV ŠKL, širdyse SS-31 gali pagerinti I komplekso aktyvumą ir maksimalų kvėpavimą (MR), o tai rodo, kad jis daugiausia veikia gerindamas mitochondrijų superkompleksus [7].
5. Veikimo mechanizmas sergant diabetine nefropatija
2 tipo diabeto db/db pelių modelyje diabetinė nefropatija (DKD) yra susijusi su inkstų ir širdies superoksido kiekio sumažėjimu. Mitochondrijas saugantis agentas SS-31 (taip pat žinomas kaip MTP-131, SS-31 arba Bendavia) gali žymiai slopinti proteinurijos, šlapimo H₂O₂ ir glomerulų mezangialinės matricos kaupimosi padidėjimą db/db pelėse ir visiškai išsaugoti inkstų superoksido gamybos lygį šiose. SS-31 taip pat gali sumažinti bendrą inkstų lizokardiolipino ir pagrindinių lizokardiolipino poklasių skaičių db/db pelėms ir išsaugoti lizokardiolipino aciltransferazės 1 ekspresiją. Šie rezultatai rodo, kad sergant 2 tipo cukriniu diabetu DKD yra susijęs su inkstų ir širdies fiziologinio superoksido kiekio sumažėjimu, o DK gali apsaugoti nuo SS-3 superoksido1 lygio. reguliuojantis kardiolipino remodeliavimą [8].
Hipotezėje diagramoje apibendrinamas neuroprotekcinis elamipretido poveikis nervų mitochondrijų kokybės kontrolei.
Šaltinis: PubMed [1]
Kokios yra susijusios SS-31 programos?
Kardiomiopatija sergant Barto sindromu: Barto sindromas yra retas ir potencialiai pavojingas gyvybei su X susijęs sutrikimas, kuriam būdinga kardiomiopatija, skeleto raumenų silpnumas, augimo sulėtėjimas ir ciklinė neutropenija. Pacientai turi didelę mirties riziką kūdikystėje ir yra linkę į kardiomiopatiją, kurią lydi stiprus imuninės sistemos susilpnėjimas. SS-31 kelia ir iššūkių, ir galimybių gydyti kardiomiopatiją pacientams, sergantiems Barto sindromu. Daugelio tyrimų rezultatai patvirtina, kad jis naudojamas kaip galimas gydymas pacientams, sergantiems Barth sindromu, ypač kai diagnozuojama kardiomiopatija. Tai gali turėti ilgalaikį poveikį kardiomiopatijos progresavimui ir palaipsniui bei struktūriškai pakeisti kairiojo skilvelio remodeliavimąsi globaliu, ląstelių ir molekuliniu lygmenimis [2].
Įgimta vieno skilvelio širdies liga:
Įgimta širdies liga yra labiausiai paplitęs apsigimimas, o sunki vieno skilvelio įgimta širdies liga yra pagrindinė kūdikio širdies transplantacijos indikacija, šiuo metu yra labai mažai medicininio gydymo galimybių. Nustatyta, kad vaikų, sergančių vieno skilvelio įgimta širdies liga, širdyse yra mitochondrijų disfunkcijos, o į mitochondrijas nukreiptas peptidas SS-31 gali pagerinti širdies mitochondrijų funkciją. Būtina atlikti tolesnius šio vaisto gebėjimo pagerinti miokardo funkciją ir sulėtinti transplantacijos progresavimą tyrimus [7].
Leberio paveldima optinė neuropatija:
Tyrime buvo įvertintas vietinio SS-31 vartojimo saugumas, toleravimas ir galimas veiksmingumas gydant pacientus, sergančius Leberio paveldima optine neuropatija. Rezultatai parodė, kad SS-31 buvo gerai toleruojamas, tačiau nepasiekė pirminio regėjimo veiksmingumo baigties. Tačiau regėjimo funkcijos įvertinimas atviro pratęsimo laikotarpiu ir post-hoc analizė parodė, kad pagerėjo vidutinis centrinio regėjimo lauko nuokrypis, kurį reikia toliau tirti [9].
Trauminė optinė neuropatija:
Nustatyta, kad SS-31 (MTP-131), į mitochondrijas nukreiptas mažos molekulės tetrapeptidas, naudojamas kartu su naviko nekrozės faktoriaus inhibitoriumi etanerceptu, gali būti tinklainės ganglijų ląstelių neuroprotektantas po pelių regos nervo traumos. Vien tik poodinis etanerceptas arba MTP-131 ir jų derinys gali padidinti tinklainės ganglioninių ląstelių išgyvenamumą, tačiau vartojant juos kartu, sinerginio poveikio nepastebėta [10]..
Nugaros smegenų pažeidimas: SS-31 (SS-31) yra naujas aromatinis katijoninis peptidas, galintis laisvai kirsti kraujo ir smegenų barjerą. Tyrimai parodė, kad SS-31 skatina funkcinį atsigavimą po stuburo smegenų pažeidimo, nes slopina cPLA2 sukeltą autofaginį pažeidimą, neleidžia didėti lizosomų membranos pralaidumui ir slopina piroptozę, be to, jis turi potencialią klinikinę reikšmę [11]..
Neurouždegimas ir pažinimo sutrikimai:
Senyvoms žiurkėms lipopolisacharidas gali sukelti sisteminį uždegimą ir neurouždegimą, o SS-31 gali būti naudojamas gydymui. Tyrimai parodė, kad hipokampo neurouždegimo slopinimas gali ne tik sumažinti uždegiminį atsaką hipokampe, bet ir pagerinti funkcinį smegenų ryšį su hipokampu susijusiuose regionuose. Ankstyvas priešuždegiminis gydymas SS-31 turi ilgalaikį poveikį mažinant lipopolisacharidų sukelto neurouždegimo poveikį [12].
Autosominė dominuojanti policistinė inkstų liga:
Manoma, kad nėštumas pasunkina cistų progresavimą sergant autosomine dominuojančia policistine inkstų liga. Nustatyta, kad mitochondrijas apsaugantis tetrapeptidas SS-31 gali pagerinti nėščių Pkd1^{RC/RC} pelių inkstų ligos progresavimą, tuo pačiu sumažindamas ERK1/2 fosforilinimą ir pagerindamas mitochondrijų superkompleksų susidarymą. SS-31 gali prasiskverbti per placentą ir motinos pieną, pagerindamas sunkią kūdikių policistinę inkstų ligą be jokio pastebėto teratogeninio ar žalingo poveikio [5].
Neurodegeneracinės ligos:
SS-31 yra į mitochondrijas nukreiptas mažos molekulės tetrapeptidas, kuris parodė gydomąjį poveikį ir saugumą sergant įvairiomis su mitochondrijomis susijusiomis ligomis. Sergant neurodegeneracinėmis ligomis, SS-31 gali sustiprinti mitochondrijų kvėpavimą, suaktyvinti neuronų mitochondrijų biogenezę per mitochondrijų biogenezės reguliatorius ir translokatoriaus veiksnius, sustiprinti mitochondrijų susiliejimą, slopinti mitochondrijų dalijimąsi, didinti mitofagiją, sumažinti neuronų oksidacinį stresą, neurouždegimą ir neurotoksinį baltymų kaupimąsi, užkirsti kelią neurotoksiniam baltymų kaupimuisi. keliai. Todėl SS-31 gali užkirsti kelią neurodegeneracinių ligų progresavimui, pagerindamas mitochondrijų kvėpavimą, biogenezę, sintezę ir neuronų išgyvenimo kelius, taip pat slopindamas mitochondrijų dalijimąsi, oksidacinį stresą, neurouždegimą, toksinių baltymų kaupimąsi ir neuronų apoptozę [1].
Sarkopenija: Nustatyta, kad 8 savaičių gydymas SS-31 gali iš dalies pakeisti su amžiumi susijusius baltymų fosforilinimo pokyčius pagyvenusių pelių patelių skeleto raumenyse, o tai atitinka skeleto raumenų funkcijos pagerėjimą ir baltymų S-glutationilinimo pokyčių atkūrimą [13]..
Kaip į mitochondrijas nukreiptas vaistas, SS-31 yra naujoviška mitochondrijų ligų gydymo strategija. Apsaugodamas mitochondrijų struktūrą ir funkciją, jis įrodė klinikinę vertę sergant tokiomis ligomis kaip LHON ir Barth sindromas, ypač parodant didelį veiksmingumą sergant ūmine optine neuropatija. Jis turi gydomąjį poveikį įvairioms ligoms, susijusioms su mitochondrijų disfunkcija, pavyzdžiui, širdies nepakankamumu ir neurodegeneracinėmis ligomis, gali palengvinti simptomus ir sulėtinti ligos progresavimą.
Apie Autorius
Visą aukščiau paminėtą medžiagą ištyrė, redagavo ir sudarė „Cocer Peptides“.
Mokslinio žurnalo autorius
Daneshgar N yra įtakingas mokslininkas akademinėje bendruomenėje, o jo akademinė karjera yra glaudžiai susijusi su Ajovos universitetais ir Oregono valstijos universitetais. Jo tyrimų sritys yra plačios ir nuodugnios, apimančios kelias disciplinas, tokias kaip geriatrija ir gerontologija, širdies ir kraujagyslių sistema bei kardiologija, biochemija ir molekulinė biologija, ląstelių biologija ir onkologija. Geriatrijos ir gerontologijos srityje Daneshgar N yra įsipareigojusi ištirti biologinius senėjimo mechanizmus ir veiksmingas su senėjimu susijusių ligų intervencijas, tikėdamasis atlikti mokslinius tyrimus pagerinti vyresnio amžiaus žmonių gyvenimo kokybę ir sveikatos lygį.
Širdies ir kraujagyslių sistemos bei kardiologijos aspektu jis atlieka giluminius širdies ir kraujagyslių ligų patogenezės, diagnostikos metodų ir gydymo strategijų tyrimus, prisideda prie širdies ir kraujagyslių ligų profilaktikos ir gydymo. Biochemijos ir molekulinės biologijos srityse daugiausia dėmesio skiria biomolekulių sandarai, funkcijoms, sąveikoms, molekuliniu lygmeniu atskleidžiant gyvybės veiklos paslaptis ir suteikiant teorinį pagrindą ligų supratimui ir gydymui. Ląstelių biologijos srityje Daneshgar N daugiausia dėmesio skiria ląstelių struktūrai, funkcijoms ir gyvybinės veiklos dėsniams, tiria pagrindinius procesus, tokius kaip ląstelių signalo perdavimas ir ląstelių ciklo reguliavimas, suteikdamas svarbių užuominų tiriant ląstelinius ligų mechanizmus. Onkologijos srityje jis yra įsipareigojęs tirti navikų atsiradimo ir vystymosi mechanizmus, taip pat diagnozuoti ir gydyti navikus, tyrinėti ankstyvo aptikimo žymenis ir naujus terapinius navikų taikinius, suteikiančius naujų vilčių naviku sergantiems pacientams. „Daneshgar N“ yra nurodytas citatos nuorodoje [5].
