|
1 komplekti (10 flakoni)
| Daudzums: | |
|---|---|
▎ Epitalona struktūra
Avots: PubChem |
Secība: Ala-Glu-Asp-Gly Molekulārā formula: C 14H 22N 4O9 Molekulmasa: 390,35 g/mol CAS numurs: 307297-39-8 PubChem CID: 219042 Sinonīmi: Epitalons |
▎ Epitalon Research
Kāds ir Epitalon izpētes fons?
80. gados krievu pētnieku grupa Vladimira Havinsona vadībā pirmo reizi atklāja Epi1 [1] . Epitalon ir sintētisks īss peptīds, kas sastāv no četrām aminoskābēm: alanīna, glutamīnskābes, asparagīnskābes un glicīna. Tās sintēzes pamatā ir dabiskais peptīda epitalamions, kas iegūts no epifīzes. Tiek uzskatīts, ka epitalonam piemīt antioksidanta iedarbība, kas ir salīdzināma ar melatonīna iedarbību, un tas var palielināt dzīves ilgumu [2] . Pētnieki ir atklājuši, ka Epitalon var stimulēt telomerāzes aktivitāti. Telomerāze ir enzīms, kas var aizsargāt un paplašināt telomērus hromosomu galos. Cilvēkiem novecojot, telomēri saīsinās, kas ir saistīts ar ar vecumu saistītām slimībām un īsāku mūža ilgumu. Stimulējot telomerāzes aktivitāti, Epitalon var palīdzēt paplašināt telomērus, tādējādi palēninot novecošanās procesu un novēršot ar novecošanu saistītas slimības [1] . Daži pētījumi liecina, ka Epitalon var būt iesaistīts CCL11 un HMGB1 gēnu ekspresijas regulēšanā un darboties kā šo gēnu ekspresijas aktivators. Tajā pašā laikā dipeptīda vilons (Lys-Glu) un tetrapeptīds Epitalon (Ala-Glu-Asp-Gly) var iedarboties pret novecošanos, inhibējot šos gēnus. Ir zināms, ka Epitalon un vilon kopā regulē gēnu ekspresiju un proteīnu sintēzi, veicinot mirstības samazināšanos un patoloģiskās attīstības palēnināšanos gados vecākiem cilvēkiem [3] . Pašlaik Epitalon pētījumi galvenokārt ir vērsti uz izmēģinājumu ar dzīvniekiem stadiju, un tā ilgtermiņa efektivitāte un drošība cilvēkiem nav pilnībā noteikta. Lai gan daži pētījumi ar dzīvniekiem ir sasnieguši iepriecinošus rezultātus, piemēram, ar grauzējiem, Epitalon ir saistīts ar ilgāku dzīves ilgumu un labāku veselību, šo rezultātu pielietojamība cilvēkiem joprojām prasa turpmākus pētījumus [1].
Kāds ir Epitalon darbības mehānisms pretnovecošanās jomā?
Reaktīvo skābekļa sugu līmeņa samazināšana:
Reaktīvajām skābekļa sugām (ROS) ir svarīga loma olšūnu novecošanās procesā. Pārmērīgs ROS izraisīs oocītu oksidatīvos bojājumus, ietekmējot to kvalitāti un attīstības potenciālu. Pētījumi liecina, ka Epitalon var samazināt olšūnu citoplazmas fragmentācijas ātrumu, ko izraisa novecošanās, un intracelulāro reaktīvo skābekļa sugu saturu [2] . Kā antioksidants Epitalon var neitralizēt intracelulāro ROS un samazināt tā bojājumus oocītiem. Konkrēti, to var panākt divos veidos: Pirmkārt, tiešā veidā attīrot ROS. Epitalon var tieši reaģēt ar ROS un pārvērst to nekaitīgās vielās. Otrkārt, antioksidantu enzīmu aktivitātes pastiprināšana. Epitalons var stimulēt intracelulāro antioksidantu enzīmu, piemēram, superoksīda dismutāzes (SOD), katalāzes (CAT) u.c. darbību. Šie fermenti var palīdzēt izvadīt ROS un uzturēt intracelulāro redoksu līdzsvaru.
Mitohondriju funkcijas uzlabošana:
Mitohondrijiem ir galvenā loma olšūnu enerģijas metabolismā un šūnu izdzīvošanā. Ocītiem novecojot, mitohondriju funkcija pakāpeniski samazināsies, kas izpaužas kā mitohondriju membrānas potenciāla samazināšanās un mitohondriju DNS kopiju skaita samazināšanās. Epitalons var palielināt mitohondriju membrānas potenciālu un mitohondriju DNS kopiju skaitu [2] . Tas palīdz uzlabot olšūnu apgādi ar enerģiju un uzturēt normālas šūnu fizioloģiskās funkcijas. Īpašais darbības mehānisms var ietvert: Pirmkārt, palielināt mitohondriju membrānas potenciālu. Mitohondriju membrānas potenciāla uzturēšana ir ļoti svarīga normālai mitohondriju darbībai. Epitalons var palielināt mitohondriju membrānas potenciālu, regulējot jonu kanālus vai transporta proteīnus uz mitohondriju membrānas, uzlabojot mitohondriju enerģijas ražošanas spēju. Otrkārt, palielinot mitohondriju DNS kopiju skaitu. Mitohondriju DNS kopiju skaita palielināšana var uzlabot mitohondriju sintēzes spēju un nodrošināt vairāk enerģijas šūnām. Epitalons var palielināt mitohondriju DNS kopiju skaitu, veicinot mitohondriju DNS replikāciju vai samazinot tās degradāciju.
Kortikālo granulu patoloģiskas vārpstas morfoloģijas un patoloģiskas eksocitozes samazināšana:
Ocītu novecošanās procesā palielināsies anormālās vārpstas morfoloģijas un kortikālo granulu patoloģiskas eksocitozes attiecības, kas ietekmēs olšūnu apaugļošanās un embrionālās attīstības spēju. Epitalons var samazināt patoloģiskas vārpstas morfoloģijas un kortikālo granulu patoloģiskas eksocitozes attiecības [2] . Tas var būt saistīts ar Epitalon regulējošo ietekmi uz citoskeleta un šūnu membrānas stabilitāti: Pirmkārt, stabilizējot vārpstas struktūru. Vārpsta ir svarīga struktūra šūnu dalīšanās procesā, un tās patoloģiskā morfoloģija izraisīs patoloģisku hromosomu segregāciju un ietekmēs oocītu attīstību. Epitalons var stabilizēt vārpstas struktūru, regulējot tubulīna polimerizāciju un depolimerizāciju, samazinot patoloģiskas morfoloģijas rašanos. Otrkārt, saglabājot kortikālo granulu stabilitāti. Kortikālajām granulām ir svarīga loma olšūnu apaugļošanas procesā. Epitalon var uzturēt kortikālo granulu stabilitāti, regulējot šūnu membrānas caurlaidību vai kalcija jonu signālu pārraidi, samazinot patoloģiskas eksocitozes rašanos.
Apoptozes signālu samazināšana:
Ocītu novecošanas procesa laikā palielināsies apoptozes signāli, izraisot šūnu nāvi. Epitalons var samazināt pozitīvo aneksīna V iekrāsošanās ātrumu un γH2AX fluorescences intensitāti in vitro novecojušos oocītos [2] . Tas norāda, ka Epitalon var samazināt oocītu apoptozi. Īpašais mehānisms var ietvert: Pirmkārt, apoptozes signalizācijas ceļa kavēšanu. Epitalons var kavēt apoptozes signālu pārraidi, regulējot galvenos proteīnus apoptozes signālu ceļā, piemēram, Bcl-2 ģimenes proteīnus un kaspāzes ģimenes proteīnus, un samazināt šūnu nāvi. Otrkārt, saglabājot genoma stabilitāti. γH2AX ir viens no DNS bojājumu marķieriem. Epitalon var saglabāt genoma stabilitāti, samazinot DNS bojājumus un samazinot apoptozes signālus.
Epitalon uzturēja normālu vārpstas integritāti un CG sadalījumu.
Avots: PubMed [2]
Kāds ir Epitalon specifiskais darbības veids neirodeģeneratīvu slimību ārstēšanā?
Imūnās funkcijas regulēšana:
Pētījumi liecina, ka Epitalon var ietekmēt peļu imūnreakciju dažādos stresa apstākļos. Saskaroties ar imunitāti stimulējošu rotācijas stresu un imūnsupresīvu kombinēto stresu, Epitalon var palielināt timocītu proliferācijas aktivitāti [4] . Tas nozīmē, ka Epitalon var uzlabot organisma rezistenci pret neirodeģeneratīvām slimībām, regulējot imūnsistēmu. Timocītu proliferācija ir cieši saistīta ar imūnsistēmas darbību, un imūnsistēmai ir svarīga loma neirodeģeneratīvo slimību rašanās un attīstības procesā. Piemēram, dažas neirodeģeneratīvas slimības var būt saistītas ar imūnsistēmas patoloģisku aktivāciju vai disfunkciju. Epitalon veicinošā iedarbība uz timocītu proliferāciju var palīdzēt saglabāt imūnsistēmas līdzsvaru, tādējādi mazinot neirodeģeneratīvo slimību simptomus.
Ietekme uz signāla pārraides ceļu:
Epitalonam ir regulējoša ietekme uz interleikīna-1β (IL-1β) signāla transdukcijas ceļu. Konkrēti, Epitalon var palielināt IL-1β sinerģisko efektu un ietekmēt galvenā enzīma aktivitāti ceramīda signāla transdukcijas ceļā smadzeņu garozas membrānā, proti, membrānas neitrālās sfingomielināzes (nSMase) aktivitāti [4] . IL-1β ir svarīgs citokīns, kas iesaistīts dažādos fizioloģiskos un patoloģiskos procesos. Neirodeģeneratīvās slimībās IL-1β patoloģiska ekspresija var izraisīt neiro iekaisumu un neironu bojājumus. Regulējot IL-1β signāla transdukcijas ceļu, Epitalon var samazināt neiroinflammāciju un aizsargāt neironus no bojājumiem. Turklāt izmaiņas nSMase aktivitātē ir saistītas arī ar neirodeģeneratīvām slimībām. Epitalon nSMase aktivitātes regulēšana var palīdzēt uzturēt normālu nervu šūnu darbību. Noslēgumā jāsaka, ka Epitalon darbības veids neirodeģeneratīvu slimību ārstēšanā var ietvert imūnregulāciju un signālu pārraides ceļa regulēšanu. Tomēr pašreizējie pētījumi par Epitalon neirodeģeneratīvo slimību ārstēšanā joprojām ir sākotnējā stadijā, un ir nepieciešami turpmāki pētījumi, lai apstiprinātu tā efektivitāti un drošību.
Epitalon pētniecības gaita
Ietekme uz olšūnu kvalitāti
Ocītu novecošanas aizkavēšana:
In vitro eksperimentālie pētījumi atklāja, ka Epitalon var samazināt intracelulāro reaktīvo skābekļa sugu (ROS) līmeni novecojušos peļu oocītos pēc ovulācijas. Laika gaitā olšūnu attīstības potenciāls pakāpeniski samazināsies pēc ovulācijas in vivo vai in vitro. Kā sintētisks īss peptīds Epitalon darbojas līdzīgi melatonīnam un ir efektīvs antioksidants, kas var pagarināt dzīves ilgumu. Ārstēšana ar Epitalon ievērojami samazināja vārpstas defektu biežumu un kortikālo granulu patoloģisku sadalījumu 12 stundu un 24 stundu novecošanas laikā, un tajā pašā laikā palielināja mitohondriju membrānas potenciālu un mitohondriju DNS kopiju skaitu, tādējādi samazinot oocītu apoptozi 24 stundu in vitro novecošanas laikā. Šie rezultāti liecina, ka Epitalon var aizkavēt olšūnu novecošanās procesu in vitro, regulējot mitohondriju aktivitāti un ROS līmeni [2].
Ocītu kvalitātes uzlabošana:
0,1 mM Epitalon pievienošana in vitro barotnei var samazināt citoplazmas fragmentācijas ātrumu olšūnu partenoģenētiskajā aktivācijā, ko izraisa in vitro novecošanās pēc ovulācijas, samazināt vārpstas patoloģiskas morfoloģijas un kortikālo granulu patoloģiskas eksocitozes attiecības, palielināt mitohondriju membrānas potenciāla mitohondriju skaitu un pozitīvo pielikuma V kopiju skaitu. krāsošana un γH2AX fluorescences intensitāte in vitro novecojušos oocītos. Tas norāda, ka Epitalon var uzlabot organellu traucējumus olšūnu novecošanās procesā in vitro un uzlabot olšūnu kvalitāti (Xue Yue).
Ietekme uz nervu šūnu diferenciāciju
Pētījumos atklāts, ka AEDG peptīds (Epitalon) var palielināt neirogēnu diferenciācijas marķieru sintēzi cilvēka smaganu mezenhimālajās cilmes šūnās, piemēram, Nestin, GAP43, β Tubulin III un Doublecortin. Molekulārās modelēšanas metodes liecina, ka Epitalon galvenokārt saistās ar H1/6 un H1/3 histoniem, kas var būt viens no mehānismiem šo neironu diferenciācijas gēnu transkripcijas palielināšanai [5].
Regulējošā ietekme uz nervu sistēmu
Neironu aktivitātes regulēšana:
Veicot pētījumus ar žurkām, ir konstatēts, ka Epitalon (2 ng) intranazālā infūzija dažu minūšu laikā var ievērojami aktivizēt žurku smadzeņu garozas neironu aktivitāti, un neironu šaušanas biežums tiek palielināts 2–2,5 reizes [6] . Dažos ierakstos tika novērotas arī sarežģītas atbildes, kas sastāvēja no vairākiem posmiem. Epitalon izraisīto neironu spontānās aktivitātes palielināšanos izraisa jau aktīvo vienību augstāks biežums un iepriekš klusu šūnu līdzdalība. Vismaz pirmo Epitalon darbības posmu var izskaidrot ar šī peptīda tiešu ietekmi uz motorās garozas šūnām.
Stresa aizsardzības efekts:
Epitalonam ir stresa aizsardzības iedarbība uz pelēm, kas pakļautas dažādiem stresa apstākļiem. Eksperimenti ir parādījuši, ka Epitalon palielina timocītu proliferācijas aktivitāti. Neatkarīgi no tā, vai tas tiek pastiprināts imunitāti stimulējošā rotācijas stresa apstākļos vai inhibēts imūnsupresīva kombinētā stresa gadījumā, Epitalon var spēlēt regulējošu lomu (Vladimir Kh Khavinson, 2002). Tajā pašā laikā Epitalon var arī palielināt interleikīna-1β (IL-1β) sinerģisko efektu un ietekmēt stresa izraisītās sfingomielināzes (nSMase) aktivitātes izmaiņas smadzeņu garozas membrānā. Tas norāda, ka Epitalon ir stresa aizsardzības efekts IL-1β signāla transdukcijas līmenī sfingomielīna ceļā un mērķa timocītu proliferācijas līmenī nervu audos.
Ietekme uz primātu, kas nav cilvēkveidīgie primāti, endokrīno funkciju:
Gados vecākiem rēzus pērtiķiem Epitalon var samazināt glikozes un insulīna bazālo līmeni un paaugstināt melatonīna bazālo līmeni nakts laikā. Tajā pašā laikā Epitalon var samazināt laukumu zem plazmas glikozes reakcijas līknes, palielināt glikozes 'pazušanas' ātrumu un normalizēt plazmas insulīna kinētiku, reaģējot uz glikozes ievadīšanu. Tas norāda, ka Epitalon ir daudzsološs faktors ar vecumu saistītu endokrīno disfunkciju atjaunošanai primātiem [7].
Iespējamais Epitalon pielietojums nervu sistēmas slimību ārstēšanā
Alcheimera slimība: Alcheimera slimība ir izplatīta neirodeģeneratīva slimība, ko galvenokārt raksturo kognitīvās funkcijas un atmiņas zudums. Pašreizējie pētījumi liecina, ka Alcheimera slimība ir saistīta ar traucētu neirogēnu diferenciāciju. Alcheimera slimības pacientu smadzenēs samazinās neironu cilmes šūnu skaits, un tiek kavēta arī to diferenciācijas spēja. Epitalons var veicināt neironu cilmes šūnu proliferāciju un diferenciāciju, palielināt neironu skaitu un uzlabot Alcheimera slimības pacientu kognitīvās funkcijas. Turklāt Epitalon var arī regulēt neirotransmiteru izdalīšanos, uzlabojot Alcheimera slimības pacientu atmiņu un mācīšanās spējas [8].
Parkinsona slimība: Parkinsona slimība ir neirodeģeneratīva slimība, ko galvenokārt raksturo motoriski traucējumi. Tās galvenā patoloģiskā iezīme ir dopamīnerģisko neironu zudums melnajā substantia. Pašreizējās ārstēšanas metodes galvenokārt atvieglo simptomus, papildinot dopamīnu vai kavējot dopamīna degradāciju, taču šīs metodes nevar apturēt slimības progresēšanu. Neironu cilmes šūnu transplantācija ir potenciāla ārstēšanas metode, taču neironu cilmes šūnu avots un diferenciācijas spēja joprojām ir problēma. Epitalons var veicināt neironu cilmes šūnu proliferāciju un diferenciāciju, palielināt dopamīnerģisko neironu skaitu un uzlabot Parkinsona slimības pacientu motorās funkcijas [8].
Insults un smadzeņu traumas: Insults ir izplatīta cerebrovaskulāra slimība, un tā galvenās sekas ir neironu nāve un neiroloģiska disfunkcija. Smadzeņu traumas var izraisīt arī neironu zudumu un disfunkciju. Neironu cilmes šūnām ir svarīga loma atjaunošanā un atjaunošanā pēc insulta un smadzeņu traumas. Epitalons var veicināt neironu cilmes šūnu proliferāciju un diferenciāciju, palielināt neironu skaitu un uzlabot insulta un smadzeņu traumu pacientu neiroloģisko funkciju [8].
Noslēgumā jāsaka, ka Epitalon kā sintētiska tetrapeptīda galvenais pretnovecošanās mehānisms ir telomerāzes reversās transkriptāzes apakšvienības (TERT) gēna ekspresijas aktivizēšana, pagarinot telomēru garumu un saglabājot telomerāzes aktivitāti, tādējādi iejaucoties šūnu novecošanās pamatprocesā. Tās nozīme ir pirmā pretnovecošanās iejaukšanās īstenošana no telomēru bioloģijas viedokļa, pārkāpjot tradicionālo antioksidantu ierobežojumus, kas ir vērsti tikai pret brīvajiem radikāļiem, un nodrošinot jaunu mērķi, lai aizkavētu ar vecumu saistītas slimības, piemēram, Alcheimera slimību un sirds un asinsvadu slimības. Lai gan tā ilgtermiņa drošība (īpaši vēža risks) joprojām ir jāpārbauda III fāzes klīniskajos pētījumos, jo tā ir pirmā telomerāzes aktivatora tipa pretnovecošanās zāļu pētniecības un izstrādes paradigma, tā iezīmē revolucionāru izrāvienu novecošanās iejaukšanās jomā no simptomu uzlabošanas līdz molekulāro mehānismu regulēšanai, un ir paredzams, ka tas veicinās cilvēka veselīga mūža pagarināšanu.
Par Autoru
Visus iepriekš minētos materiālus pēta, rediģē un apkopo Cocer Peptides.
Zinātniskā žurnāla autors Vladimirs Havinsons ir ievērojams krievu biogerontologs un peptīdu bioregulatoru pētnieks. Viņš ir Sanktpēterburgas Bioregulācijas un gerontoloģijas institūta direktors un Krievijas Medicīnas zinātņu akadēmijas biedrs. Havinsons ir devis ievērojamu ieguldījumu novecošanās pētniecības jomā un ir autors daudzām publikācijām cienījamos žurnālos, piemēram, 'Molecular Biology of Aging' un 'Journal of Anti-Aging Medicine'. Viņa darbs galvenokārt ir vērsts uz peptīdu bioregulatoru izstrādi un pielietošanu, lai cīnītos ar vecumu saistītām slimībām un uzlabotu veselības stāvokli. Havinsona pētījumi ir bijuši ietekmīgi gerontoloģijas jomā, piedāvājot jaunas atziņas un terapeitiskas pieejas veselīgai novecošanai. Vladimirs Havinsons ir minēts atsaucē uz atsauci [5].
