|
1 комплет (10 вијали)
| Количина: | |
|---|---|
▎ ARA-290 Структура
Извор: PubChem |
Секвенца: XEQLERALNSS Молекуларна формула: C 51H 84N 16O21 Молекуларна тежина: 1257,3 g/mol CAS број: 1208243-50-8 PubChem CID: 91810664 Синоними: Цибинетид |
▎ ARA-290 Истражување
Која е истражувачката позадина на ARA-290?
Развојот на ARA-290 потекнува од истражување на терапевтскиот потенцијал на еритропоетинот (EPO). Научниците открија дека ЕПО не само што промовира еритропоеза, туку има и функции за заштита на ткивото, како што се антиинфламаторни и антиапоптоза. Сепак, хематопоетската стимулација на ЕПО може да ја зголеми вискозноста на крвта и други ризици, ограничувајќи ја неговата употреба во лекувањето на неанемични болести. За да ги задржат заштитните ефекти на ткивото на ЕПО додека ги избегнат неговите хематопоетски несакани ефекти, истражувачите започнаа да дизајнираат деривативни пептиди, што доведе до создавање на ARA-290.
Со подлабоко истражување, уникатните предности на ARA-290 како не-хематопоетски пептид постепено беа препознаени. Ги активира антиинфламаторните и сигналните патишта за поправка на ткивата со врзување за вродениот рецептор за поправка (IRR), покажувајќи ветувачки ефекти во лекувањето на дијабетичните компликации, невропатиите и бубрежните повреди. Овие наоди ја поставија основата за понатамошни истражувања и клинички апликации на ARA-290 и го промовираа развојот на нови терапевтски стратегии засновани на пептиди добиени од ЕПО.
Кој е механизмот на дејство на АРА-290?
Антивоспалителен ефект: ARA-290 го инхибира лачењето на воспалителни цитокини, а со тоа ги намалува воспалителните реакции, како што е прикажано во моделите на повеќе болести. На пример, во модел на системски лупус еритематозус (СЛЕ) на глувци, тој ги намалува серумските концентрации на воспалителни цитокини IL-6, MCP-1 и TNF-α, подобрувајќи ги симптомите на СЛЕ{#Dahan, A,2016} (Dahan A, 2016). Во модел на нефротоксичност индуцирана од цисплатин, тој ги намалува проинфламаторните цитокини TNFα, IL6 и IL1β, ублажувајќи го бубрежното воспаление [2] (Ghassemi-Barghi N, 2023). Неговиот антиинфламаторен механизам може да вклучи таргетирање на вродениот рецептор за поправка (IRR), хетеродимер на рецепторот за еритропоетин и β-заеднички (CD131) рецептор. Врзувањето за IRR ги активира низводните антиинфламаторни сигнални патишта, а со тоа го намалува воспалението [1].
Анти-апоптотички ефект: ARA-290 ја инхибира клеточната апоптоза и го промовира опстанокот на ткивните клетки. Во модел на стаорец со дијабетес, тој ја потиснува апоптозата на реналните тубуларни епителни клетки и ја намалува експресијата на клучните протеази во апоптотичниот процес, а со тоа врши бубрежни заштитни ефекти. Во моделите на нефротоксичност индуцирана од цисплатин, тој ја регулира експресијата на протеините поврзани со апоптоза како што се Bax и Bcl-2, ја инхибира активноста на Каспаза-3, ја намалува клеточната апоптоза и го ублажува оштетувањето на бубрежните клетки предизвикани од цисплатин [2].
Антиоксидативен ефект: ARA-290 го инхибира оштетувањето на оксидативниот стрес и го намалува производството на штетни материи како што се реактивните видови на кислород (ROS). Во модел на бубрег на дијабетичар стаорец, тој ја потиснува бубрежната генска експресија, ги намалува нивоата на бубрежни ROS и ја намалува експресијата на малондијалдехид (MDA), ублажувајќи го бубрежното оштетување предизвикано од оксидативен стрес. Во студиите за атеросклероза, ин витро експериментите покажуваат дека ARA-290 го инхибира производството на ROS во макрофагите под воспалителни услови, намалувајќи го оштетувањето на клетките од оксидативниот стрес.
Регулирање на функцијата на имуните клетки: ARA-290 ја регулира функцијата на имуните клетки како што се макрофагите. Ин витро, го инхибира инфламаторното активирање на макрофагите додека ја промовира нивната фагоцитна функција кон апоптотичните клетки, помагајќи во одржувањето на хомеостазата на имунолошкиот систем и чистење на апоптотичните клетки за да се избегне воспаление предизвикано од нивната акумулација (Дахан А, 2016). Во истражувањето на атеросклероза, ARA-290 ја инхибира миграцијата на макрофагите и формирањето на пена клетки, намалувајќи го таложењето на липидите во васкуларната интима и забавувајќи ја прогресијата на атеросклероза.
Невропротективен механизам: Во модел на глушец на церебрална исхемија, ARA-290 врши невропротективни ефекти преку β-заедничкиот рецептор (βCR). Значително ја намалува невронската апоптоза и воспалителните цитокини во мозочното ткиво, подобрувајќи ја невролошката функција. Инјектирањето на βCR-таргетирана siRNA значително ги инхибира невропротективните ефекти на ARA-290, што покажува дека βCR игра клучна улога во неговиот механизам [3].
Аналгетски механизам: АРА-290 може да има аналгетски ефекти со директно таргетирање на периферните ноцицептори. Студиите покажуваат дека специфично ја инхибира активноста на каналот TRPV1 и ја ублажува механичката алодинија индуцирана од капсаицинот, што сугерира дека ARA-290 може да послужи како нов антагонист на каналот TRPV1, обезбедувајќи нови сознанија за третман на болка [4].
Кои се апликациите на ARA-290?
Третман на невропатии
Олеснување на болката и подобрување на симптомите: ARA-290 ефикасно ја ублажува невропатската болка, особено кај болести со невропатија како што се дијабетес и саркоидоза. Во клиничките испитувања за пациенти со саркоидоза, ARA-290 значително ги подобри симптомите на невропатија и автономниот нерв, го подобри квалитетот на животот и ги намали резултатите од болката, со слични ефекти кај пациентите со дијабетична невропатија. Неговиот механизам вклучува врзување за вродениот рецептор за поправка (IRR), активирање на антиинфламаторните и патеките за поправка на ткивото, регулирање на неврогеното воспаление и ублажување на болката [1, 4].
Промоција на регенерација на нервните влакна: ARA-290 промовира регенерација на нервните влакна. Кај пациенти со саркоидоза, 28 последователни дена од третманот со АРА-290 предизвикале регенерација на малите нервни влакна на рожницата, покажувајќи капацитет за поправка на специфични нервни влакна и потенцијал за подобрување на невролошката функција, иако тоа немало ефект врз епидермалните нервни влакна [1].
Намалување на нефротоксичноста
Намалена цитотоксичност и генотоксичност: во моделите на нефротоксичност индуцирана од цисплатин, ARA-290 значително ја намалува цитотоксичноста и генотоксичноста индуцирана од цисплатин, како што се намалување на параметрите на оштетување на ДНК во анализите на комети и фреквенцијата на микронуклеусите, заштита на клеточниот генетски материјал и ублажување на оштетувањето на клетките [1].
Регулирање на оксидативниот стрес и воспаление: ARA-290 го подобрува оксидативниот стрес предизвикан од цисплатин со намалување на нивоата на малондиалдехид (MDA) и ROS и ја подобрува антиоксидантната ензимска активност. Исто така, го ублажува бубрежното воспаление со намалување на проинфламаторните цитокини (на пример, TNF-α, IL-6, IL-1β), заштитувајќи од ренална повреда предизвикана од цисплатин [1] .
Инхибиција на апоптозата: ARA-290 ја инхибира апоптозата индуцирана од цисплатин преку регулирање на гените и протеините поврзани со апоптоза (на пример, намалување на експресијата на Каспаза-3 и Бакс, зголемување на експресијата на Bcl-2), одржување на преживување на бубрежните клетки и задржување на потенцијалот за лекување на пациенти со акутна бубрежна повреда [1].
Подобрување на симптомите на депресија
Ублажување на однесувањето слично на депресија: Кај моделите на глувци со хроничен непредвидлив благ стрес и хроничен стрес од социјален пораз, дневната администрација на АРА-290 го подобри однесувањето слично на депресија, споредливо со вообичаениот антидепресив флуоксетин. ARA-290 изврши антидепресивни ефекти без значително да влијае на периферниот хемоглобин или црвените крвни зрнца [5].
Регулирање на имуните клетки и воспаление: ARA-290 го поништува хроничното зголемување на фреквенцијата и бројот на CD11b⁺Ly6Ghi неутрофилите и CD11b⁺Ly6Chi моноцитите во коскената срцевина и менингите предизвикани од стрес, како и микроглијална активација, обезбедувајќи нови антиинфламаторни ефекти за третман на [5] депресивни ефекти..
Заштита од оштетување на бубрегот од дијабетес
Инхибиција на бубрежна тубуларна епителна апоптоза: ARA-290 ја инхибира апоптозата на бубрежните епителни клетки, намалувајќи ја програмираната клеточна смрт и заштитувајќи ги бубрежните клетки.
Подобрување на маркерите за бубрежна функција: ARA-290 ја намалува стапката на уринарна екскреција на албумин кај дијабетични стаорци, го ублажува бубрежното патолошко оштетување, ја подобрува бубрежната функција и ја одложува прогресијата на дијабетичната нефропатија.
Третман на системски лупус еритематозус (СЛЕ)
Инхибиција на производството на автоантитела и таложење на имунолошкиот комплекс: АРА-290 значително ги инхибира серумските антинуклеарни антитела (ANA) и анти-двојно-верижните ДНК антитела кај глувците предизвикани од СЛЕ, го намалува таложењето на IgG и C3 во бубрезите, ги ублажува симптомите на нефритис и ја подобрува прогресијата на болеста [6].
Слика 1 Третманот со ARA290 го потисна инфламаторниот одговор кај глувците со СЛЕ индуциран од пристан. (А) Нивоата на IL-6, IL-10, MCP-1, IFN-γ, TNF-α, IL-12p70 и TGF-β во серумот по третманот опишан на Слика 1 беа откриени (n = 6). (Б) Инфилтрацијата на инфламаторните макрофаги F4/80 беше значително потисната со ARA 290 интервенција во споредба со PBS контролата. (В) Тежината на слезината и на лимфните јазли беа измерени по третман со ARA290 кај глувци со СЛЕ (n = 6). Баровите на скалата претставуваат 30 μm.
Извор:PubMed [6]
Намалување на воспалителните нивоа на цитокини: ARA-290 ги намалува серумските концентрации на воспалителни цитокини IL-6, MCP-1 и TNF-α кај глувците СЛЕ, намалувајќи го воспалението и ублажувајќи ги симптомите на болеста [6].
Намалена апоптоза: АРА-290 го намалува бројот на апоптотични клетки во бубрезите, ги штити бубрежните клетки и ја инхибира воспалителната активација на макрофагите додека ја промовира нивната фагоцитоза на апоптотичните клетки ин витро, го регулира имунолошкиот систем и го задржува потенцијалот за третман на СЛЕ [6].
Ублажување на токсичноста на хемотерапевтски лекови
Намалување на оштетувањето на ДНК: во моделите на цитотоксичност индуцирана од доксорубицин (DOX), ARA-290 значително го намалува оштетувањето на ДНК предизвикано од DOX, како што е намалувањето на процентот на ДНК на опашката во анализите на кометата и фреквенцијата на микронуклеусите, заштитата на клеточниот генетски материјал и намалувањето на хемотерапевтското оштетување на нормалните клетки [7].
Ублажување на оксидативниот стрес и воспаление: ARA-290 го ублажува оштетувањето на антиоксидантната ензимска активност предизвикано од DOX, го намалува воспалението и апоптозата и штити од оксидативен стрес и оштетување на клетките предизвикани од DOX, потенцијално вклучувајќи ги и срцевите клетки, за да ги ублажи негативните ефекти кај пациентите со хемотерапија [7].
Превенција и третман на Алцхајмерова болест
Забавена патолошка прогресија и подобрено когниција: Раната администрација на ARA-290 кај млади APP/PS1 глувци (ран Алцхајмеров модел) ја забавува патолошката прогресија на β-амилоид (Aβ) и ја подобрува когнитивната функција, истакнувајќи го неговото значење за рана интервенција [8].
Регулирање на функцијата на моноцитите: ARA-290 специфично го стимулира создавањето на Ly6C- патролираат моноцитни подмножества, ги зголемува нивните циркулирачки нивоа, промовира клиренс на Aβ од церебралните крвни садови, го намалува оптоварувањето на мозокот Aβ и ја одложува прогресијата на болеста. Сепак, тој е помалку ефикасен кај моделите во доцна фаза (старени APP/PS1 глувци), што ја нагласува важноста на раната интервенција [8].
Промоција на зараснување на рани од дијабетес
Забрзано затворање на раната: Кај моделите на стаорци со дијабетична рана индуцирана од стрептозотоцин, локалната апликација ARA-290 значително го забрзува затворањето на раната, го скратува времето на реепителизација и ја подобрува ефикасноста на заздравувањето на раните [9] .
Регулирање на маркерите за поправка на ткивото: ARA-290 ја зголемува содржината на колаген и протеини во ткивата за поправка, го регулира серумскиот инсулин, гликозата во крвта, нивоата на липиди, антиоксидативниот статус и нивоата на проинфламаторни цитокини, создавајќи микросредина погодна за заздравување на раните и обезбедувајќи нови стратегии за лекување на чир на дијабетична нога [9].
Олеснување на болката
Инхибиција на активноста на каналот TRPV1: ARA-290 ја ублажува механичката алодинија индуцирана од капсаицинот со инхибиција на активноста на ванилоиден подтип 1 (TRPV1) потенцијален минлив рецептор, директно насочувајќи ги периферните ноцицептори и обезбедувајќи нови терапевтски цели и пристапи за третман на болка [4].
Заклучок
ARA-290 е полипептид добиен од ЕПО со антиинфламаторни, антиапоптотични и антиоксидативни ефекти. Може да третира болка при дијабетес и саркоидоза, да промовира регенерација на нервните влакна, да се бори против нефротоксичноста, СЛЕ, депресијата и да ја ублажи болката со антагонизирање на TRPV1. Со потенцијал во раната интервенција на Алцхајмерова болест и други полиња, има широки изгледи за клиничка примена.
За авторот
Горенаведените материјали се сите истражени, уредени и составени од Cocer Peptides.
Научен весник Автор
Ал-Онаизи, Мохамед е научник со длабока експертиза во областа на биомедицината. Тој има блиски врски со неколку реномирани академски и истражувачки институции, вклучувајќи го Институтот за дијабетес Дасман (ДДИ), Кувајтскиот универзитет, Универзитетот Лавал, Универзитетот Западен (Универзитет во Западен Онтарио) и Хебрејскиот универзитет во Ерусалим. Неговите истражувачки интереси се широки, опфаќајќи невронауки и неврологија, биохемија и молекуларна биологија, имунологија, психијатрија и други теми во Животни науки и биомедицина. Овие дисциплини се клучни за стекнување подлабоко разбирање на човечките физиолошки механизми, процесите на болеста и развојот на нови третмани. Ал-Онаизи, истражувањето на Мохамед постигна значителни резултати во основните науки и обезбеди витална теоретска поддршка и практични насоки за клиничката медицина и биомедицинските истражувања.
