|
1 комплет (10 вијали)
| Количина: | |
|---|---|
▎ Ретатрутидна структура
Извор: PubChem |
Низа: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK4AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; Молекуларна формула: C 221H 342N 46O68 Молекуларна тежина: 4731 g/mol CAS број: 2381089-83-2 PubChem CID: 171390338 Синоними: LY3437943 |
▎ Ретатрутидно истражување
Која е истражувачката позадина за Retatrutid?
Глобалната преваленца на дебелината и дијабетес тип 2 продолжува да расте, што претставува значаен предизвик за јавното здравје. Постоечките лекови со една или двојна цел имаат ограничувања во ефикасноста и безбедноста. Врз основа на теоријата за мулти-целна синергетска регулација преку оската на гастроинтестиналниот инсулин, истражувањето откри комплементарни улоги на GLP-1, GIP и глукагон во метаболичката регулација, обезбедувајќи теоретска основа за развој на мултирецепторни агонисти.
Надоврзувајќи се на претходното искуство за развој на лекови со двојна цел, истражувачите го дизајнираа и оптимизираа Retatrutid врз основа на структурните карактеристики и механизмите за сигнализација на овие тројни рецептори. Со истовремено активирање на GLP-1R, GIPR и GCGR, се постигнува посилна контрола на гликемијата и намалување на телесната тежина.
Кој е механизмот на дејство на Ретатрутид?
Рецепторен агонизам
Ретатрутид функционира како троен рецепторски агонист кој ги таргетира GLP-1, GCGR и GIP рецепторите [1].
Агонизам на рецепторот на GLP-1: GLP-1 е инкретин хормон кој се секретира од цревните L-клетки. По врзувањето за GLP-1 рецепторите, Retatrutid промовира секреција на инсулин на начин зависен од концентрацијата на гликоза. За време на хипергликемијата, Retatrutid се врзува за GLP-1 рецепторите, активирајќи низводно сигнални патишта кои ги поттикнуваат β-клетките на панкреасот да лачат инсулин и да го намалат нивото на гликоза во крвта. Исто така, го инхибира лачењето на глукагон и го намалува производството на гликоза во црниот дроб, дополнително стабилизирајќи ја гликозата во крвта. Агонизмот на GLP-1 рецепторот исто така го одложува празнењето на желудникот, ја зголемува ситоста и го намалува внесот на храна, помагајќи во управувањето со тежината [2].
Агонизам на GCGR рецепторот: Глукагонот обично делува за време на хипогликемија за да го подигне нивото на гликоза во крвта. Агонистичкото дејство на Retatrutid на GCGR е сложено. Во масното ткиво, промовира липолиза и ја зголемува оксидацијата на масни киселини, а со тоа ја зголемува потрошувачката на енергија. Во црниот дроб, умерениот агонизам на GCGR може да ги регулира процесите како што е глуконеогенезата, оптимизирајќи ја метаболичката функција на црниот дроб. Ова ја спречува прекумерната глуконеогенеза да предизвика хипергликемија додека одржува доволна стабилност на гликозата во крвта за да се задоволат потребите за енергија на телото [1].
Агонизам на GIP рецепторот: GIP, друг инкретин хормон, се лачи од К-клетките во дуоденумот и јејунумот после оброците. Агонизмот на GIP рецепторот на Retatrutid ја подобрува секрецијата на инсулин, синергизирајќи се со GLP-1 за да се подобри регулацијата на гликозата. Спротивно на тоа, активирањето на GIP рецепторот може да влијае на липидниот метаболизам и енергетската рамнотежа. Истражувањето на Brzozowska P покажува дека GIP промовира навлегување на гликоза и синтеза на липиди во адипоцитите. Сепак, под влијание на Retatrutid, GIP сигнализацијата е модулирана за да се оптимизира искористувањето на енергијата наместо само да се промовира складирање на маснотии, а со тоа да се помогне во управувањето со тежината [1].
Слика 1 Механизми на дејство на Retatrutid [3].
Сеопфатно регулирање на метаболичките процеси
Регулација на метаболизмот на енергијата: со активирање на трите рецептори споменати погоре, Retatrutid сеопфатно го регулира енергетскиот метаболизам. Ја промовира липолизата, зголемувајќи го влезот на масни киселини во митохондриите за β-оксидација и ја зголемува потрошувачката на енергија. Ја намалува липогенезата со инхибиција на навлегувањето на масни киселини и синтезата на триглицериди во адипоцитите, а со тоа го менува складирањето на енергијата и рамнотежата на потрошувачката на телото за да се олесни губењето на тежината. Во релевантни студии на животни и клинички испитувања од Jastreboff AM, администрацијата на Retatrutid ги зголеми стапките на потрошувачка на енергија и прогресивно ја намали содржината на телесните масти кај дебели субјекти [4].
Регулација на метаболизмот на гликоза: Ретатрутид ја модулира гликозата во крвта преку повеќе патишта. Покрај стимулирањето на секрецијата на инсулин преку активирање на GLP-1 и GIP рецепторот, тој влијае на метаболизмот на гликозата во црниот дроб преку регулирање на GCGR. Ја потиснува прекумерната хепатална глуконеогенеза, го намалува производството на гликоза и истовремено го подобрува усвојувањето и искористувањето на гликозата од периферното ткиво, а со тоа одржува нормално ниво на гликоза во крвта. Ова е особено клучно за дебели пациенти со дијабетес тип 2, ефикасно контролирајќи ја гликозата во крвта и подобрувајќи ги дијабетичните состојби [2].
Метаболичко регулирање на црниот дроб: во црниот дроб, Retatrutid не само што го модулира метаболизмот на гликозата, туку влијае и на липидниот метаболизам. Ја намалува синтезата и акумулацијата на хепаталните триглицериди, ја подобрува хепаталната стеатоза и има потенцијална терапевтска вредност за безалкохолна масна болест на црниот дроб (NAFLD). Во клиничките испитувања во кои учествуваа учесници со заболување на масни црниот дроб поврзано со метаболичка дисфункција (MDAFLD), Retatrutid значително ја намали содржината на хепаталните маснотии, покажувајќи го неговиот позитивен регулаторен ефект врз хепаталниот метаболизам [5].
Ефекти врз гастроинтестиналната функција
Ретатрутид го одложува празнењето на желудникот со активирање на GLP-1 рецепторите. Побавното празнење на желудникот го продолжува времето на престој на храната во желудникот, генерирајќи постојана ситост и намалувајќи го последователниот внес на храна. Истовремено, може да влијае на секрецијата на цревниот хормон и интестиналниот мотилитет, дополнително регулирајќи го гастроинтестиналниот варење и процесите на апсорпција на хранливи материи, а со тоа сеопфатно влијае на внесот на енергија и телесната тежина [2].
Кој е синергистичкиот механизам помеѓу агонистичките ефекти на Retatrutid на GLP-1, GCGR и GIP рецепторите?
Синергија во регулирање на метаболизмот на енергијата
Зголемено трошење на енергија: Активирањето на GCGR промовира гликогенолиза и глуконеогенеза за да се подигнат нивото на гликоза во крвта. Исто така, го подобрува трошењето на енергија со зголемување на липидниот метаболизам и потиснување на внесот на храна преку централна ситост. Агонистите на GLP-1R го стимулираат лачењето на инсулин и вршат кардиопротективни и невропротективни ефекти, а истовремено го намалуваат внесот на енергија со одложување на празнењето на желудникот и потиснување на апетитот. Додека активирањето на GIPR во масното ткиво промовира акумулација на липиди, неговото централно активирање го намалува внесот на храна и го ублажува зголемувањето на телесната тежина. Retatrutid истовремено ги таргетира овие три рецептори, воспоставувајќи нова рамнотежа помеѓу внесот и потрошувачката на енергија. Ова поефикасно постигнува енергетски дефицит, а со тоа го олеснува губењето на тежината.
Регулирање на липидниот метаболизам: агонизмот на GCGR го подобрува липидниот метаболизам, додека активирањето на GIPR во масното ткиво, исто така, влијае на липидниот метаболизам. Агонистите на GLP-1R може индиректно да влијаат на липидниот метаболизам преку механизми како што е подобрување на чувствителноста на инсулин. Нивното синергетско дејство подобро ја регулира синтезата, разградувањето и транспортот на мастите, намалувајќи ја акумулацијата на маснотиите и подобрувајќи ја дистрибуцијата на телесните масти. На пример, студиите кај дебели пациенти покажаа дека по користење на Retatrutid за одреден период, процентот на телесните масти се намали и липидните профили се подобрија до одреден степен, што укажува на неговите синергистички ефекти во регулирањето на метаболизмот на мастите [6].
Синергистички ефекти во регулирањето на гликозата
Засилено лачење на инсулин: GLP-1R агонистите ја намалуваат гликозата во крвта со врзување за GLP-1 рецепторите и промовирање на секрецијата на инсулин. GIP на сличен начин ги стимулира β-клетките на панкреасот да произведуваат ефекти на секреција на инсулин слични на оние предизвикани од внесот во исхраната. Ретатрутид, кој истовремено ги активира GLP-1R и GIPR, значително ја подобрува секрецијата на инсулин, а со тоа поефикасно го намалува нивото на гликоза во крвта. Иако GCGR е типично поврзан со покачена гликоза во крвта, неговите ефекти - како што е промовирање на потрошувачката на енергија - може индиректно да придонесат за стабилноста на гликозата кога синергетски делува со рецептори како GLP-1R. Понатаму, комбинираната употреба на GLP-1 и GCGR селективно се спротивставува на хипергликемискиот ризик предизвикан од GCGR, овозможувајќи попрецизна и поефикасна регулација на гликозата.
Регулирање на хомеостазата на гликозата: синергетското активирање на овие три рецептори се протега надвор од обичната секреција на инсулин за да опфати сеопфатна регулација на хомеостазата на гликозата. Со влијанието на навлегувањето, искористувањето и складирањето на гликозата низ повеќе ткива, вклучително и црниот дроб, мускулите и масното ткиво, Retatrutid ја одржува гликозата во крвта во релативно стабилен опсег, спречувајќи значителни флуктуации. Во студијата на Nicholls S во која беа вклучени пациенти со дијабетес тип 2, администрацијата на Retatrutid резултираше со значително намалување на нивото на гликозиран хемоглобин, што укажува на неговото позитивно влијание врз долгорочната контрола на гликемијата и покажувајќи ги синергетските ефекти на трите рецептори во регулирањето на хомеостазата на гликозата [6].
Синергетско активирање на патеките за трансдукција на сигналот
Активирање на вообичаениот сигнален пат: GLP-1R, GCGR и GIPR првенствено сигнализираат преку G (Gαs) протеините. Кога Retatrutid делува на овие три рецептори, тој се конвергира за да ги активира заедничките низводни патишта како што е патеката cAMP-PKA. Ова активирање на заедничката патека ја подобрува ефикасноста и моќта на трансдукцијата на сигналот, засилувајќи ги регулаторните ефекти врз клеточниот метаболизам и физиолошките функции.
Координирање на различни патишта: додека споделува заеднички патишта, секој рецептор исто така активира единствени сигнални мрежи. Retatrutid ги модулира овие различни патишта синергистички за време на активирањето на рецепторот, овозможувајќи координирана метаболичка регулација.
Синергетско регулирање на гастроинтестиналната функција
Влијание на секрецијата на гастроинтестиналниот хормон: агонистите на GLP-1R го стимулираат секрецијата на GLP-1, додека агонистите на GIPR го регулираат ослободувањето на GIP. Овие гастроинтестинални хормони играат клучна улога во модулирањето на гастроинтестиналниот мотилитет, варењето и апсорпцијата. Со истовремено активирање на двата рецептори, Retatrutid обезбедува посеопфатна регулација на секрецијата на гастроинтестиналниот хормон, а со тоа влијае на гастроинтестиналната функција. Може да ја намали брзата апсорпција на хранливи материи преку модулирање на стапките на празнење на желудникот и интестиналниот мотилитет, помагајќи во контролата на тежината и гликозата во крвта.
Подобрување на гастроинтестиналната метаболичка средина: со регулирање на секрецијата на гастроинтестиналниот хормон, Retatrutid исто така ја подобрува метаболичката средина во гастроинтестиналниот тракт. Го промовира растот и метаболизмот на корисни цревни бактерии и ја модулира функцијата на цревната бариера. Овие промени може дополнително да влијаат на целокупната метаболичка состојба на телото. Работејќи синергетски со ефектите врз енергетскиот метаболизам и регулацијата на гликозата во крвта, овие механизми колективно придонесуваат за терапевтски ефекти против дебелината и поврзаните метаболички нарушувања.
Кои се апликациите на Retatrutid?
Третман на дебелина
Значајни ефекти за губење на тежината: Повеќекратните клинички испитувања ја покажуваат ефикасноста на Retatrutid во третманот на дебелината. Во Фаза 2, двојно слепа, рандомизирана, плацебо-контролирана студија од Jastreboff AM во која беа вклучени 338 возрасни, учесниците добиваа неделно Retatrutid во различни дози или плацебо во текот на 48 недели. Резултатите покажаа дека во 24-та недела, групата од 1 mg постигнала просечно губење на тежината од 7,2%, комбинираната група од 4 mg изгубила 12,9%, комбинираната група од 8 mg изгубила 17,3%, а групата од 12 mg изгубила 17,5%, додека групата со плацебо изгубила само 1,6%. До 48-та недела, групата од 1 мг постигнала просечно губење на тежината од 8,7%, комбинираната група од 4 мг изгубила 17,1%, комбинираната група од 8 мг изгубила 22,8%, групата од 12 мг изгубила 24,2%, а плацебо групата изгубила 2,1%. Меѓу учесниците кои примале 4 mg, 8 mg и 12 mg Retatrutid, 92%, 100% и 100% постигнале 5% или поголемо губење на тежината, соодветно. 75%, 91% и 93% постигнале 10% или повеќе губење на тежината. и 60%, 75% и 83% постигнале 15% или поголемо губење на тежината, во споредба со 27%, 9% и 2% во плацебо групата. Овие податоци дефинитивно ја демонстрираат ефикасноста на Retatrutid во намалувањето на тежината кај дебели пациенти [4].
Третман на дијабетес тип 2
Ефикасност на гликемиска контрола: Студии од Лопез ДЦ и сор. укажуваат дека Ретатрутид позитивно влијае на контролата на гликемијата кај пациенти со дијабетес тип 2. Во испитувањето во кое учествуваа 353 учесници, Retatrutid го намали гликозиран хемоглобин (HbA1c) за 1,64% во споредба со плацебо. Ова ја покажува ефикасноста на Retatrutid во намалувањето на нивото на гликоза во крвта кај пациенти со дијабетес тип 2, а со тоа придонесува за подобрување на клиничките резултати [7].
Предност на комбинираниот механизам: Ретатрутид делува на повеќе рецептори, нудејќи единствена предност во однос на агонистите со еден рецептор преку неговиот комбиниран агонистички механизам. Не само што ја намалува гликозата во крвта преку стимулирање на секрецијата на инсулин, туку и ја подобрува инсулинската чувствителност, овозможувајќи им на телесните клетки да го користат инсулинот поефикасно за сеопфатна контрола на гликемијата. Неговите ефекти за намалување на тежината дополнително го подобруваат метаболичкиот статус кај пациенти со дијабетес тип 2, бидејќи дебелината е значаен фактор на ризик за состојбата и губењето на тежината го олеснува подоброто управување со гликозата во крвта [5].
Третман на безалкохолно замастен црн дроб
Намалување на содржината на маснотии во црниот дроб: Ретатрутид покажа способност да ја намали содржината на маснотии во црниот дроб кај пациенти со масни заболувања на црниот дроб асоцирани со метаболичка дисфункција (MDAFLD) и содржина на маснотии во црниот дроб ≥10%. Во рандомизирана, двојно слепа, плацебо-контролирана студија, 98 учесници беа по случаен избор назначени да примаат неделни субкутани инјекции на Retatrutid (1 mg, 4 mg, 8 mg или 12 mg) или плацебо во текот на 48 недели. Резултатите покажаа дека во 24-та недела, просечната промена на содржината на хепатална маснотија во однос на основната линија беше -42,9% во групата од 1 mg, -57,0% во групата од 4 mg, -81,4% во групата од 8 mg и -82,4% во групата од 12 mg, во споредба со +0,3% во групата со плацебо. Овие наоди укажуваат дека Retatrutid значително ја намалува содржината на хепатална маснотија, покажувајќи потенцијална терапевтска вредност за безалкохолно масно заболување на црниот дроб [8].
Подобрување на метаболичката функција на црниот дроб: Ретатрутид ја подобрува метаболичката функција на црниот дроб преку регулирање на енергијата и липидниот метаболизам. Ја промовира оксидацијата и разградувањето на хепаталните масти, ја намалува акумулацијата на маснотии во црниот дроб, ги модулира воспалителните реакции и нивото на оксидативен стрес во црниот дроб и врши одреден инхибиторен ефект врз прогресијата на NAFLD, а со тоа го штити здравјето на црниот дроб на пациентите.
Заклучок
Како троен рецепторски агонист на GLP-1R/GIPR/GCGR, Retatrutid врши метаболички регулаторни ефекти преку повеќецелен синергистички механизам. Нејзините ефекти опфаќаат активирање на GLP-1R за да се потисне апетитот и да се одложи празнењето на желудникот, а со тоа да се намали внесот на енергија; активирање на GIPR за подобрување на секрецијата на инсулин и подобрување на чувствителноста на инсулин; и активирање на GCGR за промовирање на липолизата и потрошувачката на енергија додека го регулира хепаталниот метаболизам на гликозата и липидите за да се намали акумулацијата на маснотии. Оваа тројна синергија постигнува сеопфатни ефекти вклучувајќи моќна контрола на гликемијата, значително губење на тежината и подобрен метаболизам на липидите и хепаталните масти. Неговата основна вредност лежи во третманот на дебелината, постигнувајќи намалување на тежината зависно од дозата со максимална загуба од 48 недели од 24,2%. За дијабетес тип 2, ефикасно го намалува гликираниот хемоглобин и ја подобрува гликемиската хомеостаза. Кај заболувањето на замастен црн дроб поврзано со метаболичка дисфункција, значително ја намалува содржината на хепаталните маснотии, демонстрирајќи моќна ефикасност кај повеќе метаболички нарушувања.
За авторот
Горенаведените материјали се сите истражени, уредени и составени од Cocer Peptides.
Научен весник Автор
Арун Ј. Санјал е хепатолог и истражувач специјализиран за заболувања на црниот дроб, особено безалкохолна масна болест на црниот дроб (NAFLD) и безалкохолен стеатохепатитис (NASH). Тој е поврзан со Медицинскиот факултет на Универзитетот Вирџинија Комонвелт, каде што е член на факултет од 1989 година. Сањал е автор на приближно 1.000 публикации во водечките списанија како што се Cell Metabolism, Nature Medicine, The New England Journal of Medicine и The Lancet. Неговата работа е цитирана над 104.000 пати, што го одразува неговото значајно влијание врз областа на хепатологијата. Тој е континуирано финансиран од Националниот институт за здравство од 1995 година и е главен истражувач на четири активни грантови на НИХ. Сањал исто така е признат за неговото лидерство во клиничките истражувања и неговиот придонес во развојот на терапевтски стратегии за болести на црниот дроб. Arun J. Sanyal е наведен во референцата за цитирање [5].
