Кагрилинтид 5 мг

▎ Кагрилинтидын бүтэц

▎ Кагрилинтидын судалгаа

Молекулын суурь

Кагрилинтид нь 37 амин хүчлээс бүрдсэн, C20 тосны диацидийн өөрчлөлттэй, удаан хугацааны үйлчилгээтэй ацилжуулсан амилины синтетик аналог юм. Энэ нь амилин рецептор (AMY1R, AMY2R, AMY3R) болон кальцитонин рецептор (CTR) дээр сонгомол бус агонист үүрэг гүйцэтгэдэг. PubChem C194H312N54O59S2 молекулын томьёотой, ойролцоогоор 4409 г/моль молекул жинтэй Cagrilintide-ийг CID 171397054-ийн дагуу жагсаасан.[7]

Судалгааны явц

Нэг цөмт РНХ-ийн дараалал (snRNA-seq) ашиглан Людвиг нар. харх, хулгана, макака зэрэг амьтны сүүлний тархины ишний 530,000 гаруй эсээс бүрдсэн транскриптомийн атласыг бүтээж, үүнийг орон зайн транскриптомиктой хослуулсан. Судлаачид нурууны вагалын цогцолбор (DVC) дахь мэдрэлийн эсийн популяцийг судлахын тулд кагрилинтидын өртөлтийг ашигласан. Тэд пострема хэсгийн Calcr/Ramp3 мэдрэлийн эсүүдэд цочмог транскрипцийн хариу урвалыг мэдээлсэн бөгөөд харханд удаан хугацаагаар өртсөний дараа NTS Calcr/Prlh нейрон дахь Prlh илэрхийлэл нэмэгдсэн байна. Хяналтын туршилтууд нь хархны загварт ажиглагдсан урт хугацааны хоол хүнс, биеийн жингийн хариу урвалд эдгээр мэдрэлийн популяцид чухал үүрэг гүйцэтгэсэн. Олдворууд нь ашигласан туршилтын нөхцөлд төрөл зүйл хоорондын мэдрэлийн хэлхээ ба транскриптомийн хариу үйлдлийг дүрсэлсэн байна.[2]

Зураг 1: Иш татсан судалгаан дахь нурууны үтрээний цогцолборын төрөл зүйл хоорондын нэг цөмт транскриптомийн атлас.[2]
Эх сурвалжийн зураг нь хоолны дэглэмээс үүдэлтэй таргалалттай харх, хулгана, эмчилгээгүй макакууд, UMAP-ээр тодорхойлогдсон мэдрэлийн болон глиал популяци, популяци тус бүрийн төрөл зүйлд оруулсан хувь нэмрийг харуулсан in vivo судалгааны дизайныг нэгтгэн харуулав. Бүлгийн бүрэн тодорхойлолт, эсийн дугаар, аналитик аргуудыг анхны хэвлэлд мэдээлсэн болно.[2]

Карвас нар. өөх тос ихтэй хооллолтоор тэжээгддэг эр зэрлэг төрөл ба RAMP1/3 нокаут хулганыг ашиглан амилин рецепторын дэд хэвшинжийн кагрилинтидын хариу урвалд оруулсан хувь нэмрийг судалсан. 3 долоо хоногийн судалгааны явцад амьтад тээврийн хэрэгсэл, хулд загасны кальцитонин эсвэл кагрилинтид авсан. Зохиогчид зэрлэг төрлийн болон RAMP1/3-тай хулгануудын хооронд биеийн жин, хоол хүнсний хэрэглээний хэмжилтийн ялгаа, мөн нурууны вагал цогцолбор болон хажуугийн парабрахиал цөм дэх cFos дохионы өөрчлөлтийг мэдээлсэн. РНХ-ийн бөөн дарааллыг тархины сонгосон хэсгүүдэд генийн илэрхийлэлийн хэв маягийг судлахад ашигласан. Үр дүн нь энэ хулганы загварт ажиглагдсан кагрилинтидын хариу үйлдэлд AMY1R ба AMY3R-ийн оролцоог дэмжсэн.[3]

Зураг 2. Иш татсан судалгаанд өөх тос ихтэй хооллолтоор хооллодог зэрлэг хулганад кагрилинтидын тунг сонгоход хэрэглэсэн хүнсний хэрэглээ болон биеийн жингийн хэмжилтийг ашигласан.[3]
Эх сурвалжийн зураг нь өдөр тутмын болон долоо хоног тутмын хүнсний хэрэглээ, өдөр тутмын биеийн жин, тээврийн хэрэгсэл болон кагрилинтидын судалгааны бүлгүүдийн биеийн жингийн хуримтлагдсан өөрчлөлтийг харьцуулсан болно. Бүлгийн хэмжээ, тун, статистик арга, туршилтын иж бүрэн процедурыг анхны хэвлэлд мэдээлсэн болно.[3]

Петерсен нар. кагрилинтид ба GLP-3-ыг дангаар нь болон хослуулан, семаглютид эсвэл GLP-2 агуулсан тохирох тунтай харьцуулагчийн хослолыг харьцуулахын тулд эрэгтэй харханд хоолны дэглэмээс үүдэлтэй таргалалтын загварыг ашигласан. Судлаачид биеийн жин, хоол хүнс, өөх тосны эдийн масс, цусны эргэлтийн бодисын солилцооны маркер, сийвэнгийн протеомик, тархины транскриптомийн хариу урвалыг хэмжсэн. Судалгааны нөхцөлд ижил моляртай моно эмчилгээтэй харьцуулахад кагрилинтид-GLP-3-ийн хослолыг хэрэглэснээр биеийн жин, хоол хүнсний хэрэглээ их хэмжээгээр өөрчлөгдөж, холестерол, триглицерид, инсулин, сийвэнгийн уураг, төв мэдрэлийн генийн хөтөлбөрүүдийн ялгааг мэдээлсэн. Энэ нь хосолсон судалгаа байсан тул мэдээлсэн үр дүнг зөвхөн кагрилинтидтэй холбон тайлбарлаж болохгүй.[4]

Вера Вулфмейер болон түүний хамтрагчид кагрилинтидтэй холбоотой бөөрний дохиололыг судлахын тулд туранхай хяналт, таргалалттай чихрийн шижинтэй амьтдыг багтаасан 20 эр Зукер чихрийн шижинтэй (ZDF) хархнаас экс vivo бөөрний хоолойн загварыг ашигласан. Фосфодиэстеразыг дарангуйлсны дараа кортикал ба медуляр хоолойн фракцууд нь тээврийн хэрэгсэл, кагрилинтид эсвэл хулд кальцитонинд өртөж, эсийн доторх cAMP-ийг хэмжсэн. Зохиогчид эрүүл хархны гуурсан хоолойд NKCC2, NCC зэрэг ион зөөвөрлөгчтэй холбоотой фосфоржилтын өөрчлөлт, чихрийн шижинтэй ZDF хархны кортикал гуурсан хоолойд их хэмжээний cAMP ихэссэн тухай мэдээлсэн бол эрүүл харханд ижил cAMP-ийн хариу урвал ажиглагдаагүй байна. Уг нийтлэл нь анхан шатны ex vivo олдворуудыг тайлбарласан хурлын хураангуй бөгөөд нийтлэх үед фосфопротеомикийн шинжилгээнүүд үргэлжилж байна.[5]

Cao нар. идэвхтэй AMY1R, AMY2R, AMY3R, CTR цогцолборуудтай холбогддог кагрилинтидийг тодорхойлохын тулд крио-электрон микроскоп болон молекул-динамикийн аргыг ашигласан. Зохиогчид кальцитонин гэр бүлийн рецепторуудын рецепторын өвөрмөц конформацийн динамикийн хамт амилинтай төстэй холболтын горимыг мэдээлсэн.[6] Гу нар. AMY1R ба CTR-тай холбогддог кагрилинтидын крио-ЭМ бүтцийг бие даан тодорхойлж, сонгомол бус Gs-хосолсон рецепторын идэвхжүүлэлттэй холбоотой молекулын контактуудыг тодорхойлсон. Эдгээр бүтцийн судалгаа нь туршилтын нөхцөлд пептид-рецепторын харилцан үйлчлэлийг тодорхойлдог бөгөөд дангаараа эмнэлзүйн үр нөлөө, аюулгүй байдлыг тогтоодоггүй.[1]

Зураг3. Иш татсан бүтцийн судалгаанд амилин рецептор болон кальцитонин рецептортой холбогддог кагрилинтидын амин хүчлийн дараалал ба крио-ЭМ бүтэц.[6]
Эх зураг нь идэвхтэй, Gs-холбогдсон AMY1R, AMY2R, AMY3R, CTR цогцолборуудын хамт кагрилинтидын дараалал ба липидийн өөрчлөлтийг харуулав. Судалгааны зохиогчдын мэдээлснээр бүтцийн зохицуулалт ба рецепторын бүрэлдэхүүн хэсгүүдийг толилуулж байна.[6]

Судалгааны хязгаарлалт

Дээр хураангуйлсан судалгаанууд нь мэрэгчдийн загвар, экс vivo бөөрний хоолой, транскриптомийн профайл, цэвэршүүлсэн рецепторын цогцолбор зэрэг янз бүрийн эмнэлзүйн болон аналитик системийг ашигладаг. Эдгээр системүүдийн үр дүнг шууд сольж болохгүй. Кагрилинтид-GLP-3-ийн судалгаа нь хослолыг үнэлдэг тул мэдээлэгдсэн үр дүн бүрт кагрилинтидын бие даасан хувь нэмрийг тодорхойлж чадахгүй.[4] Бөөрний судалгааг урьдчилсан экс vivo үр дүнгийн хамт хурлын хураангуй хэлбэрээр нийтэлсэн бөгөөд бөөрний урт хугацааны хуримтлал, эмнэлзүйн аюулгүй байдал, хүний ​​бөөрний үр дүнг үнэлээгүй байна.[5]

Кагрилинтид нь өөрчлөгдсөн амилины аналог бөгөөд уугуул амилин нь зарим биологийн нөхцөлд нэгтгэх хандлагатай гэдгээрээ алдартай. Кагрилинтидын бүтцийн өөрчлөлтийг хэсэгчлэн фибрилляцийг багасгах зорилготой байсан боловч энд дурдсан судалгаанууд нь бие даан нийлүүлсэн судалгааны материалын урт хугацааны аюулгүй байдал, фармакокинетик эсвэл эмнэлзүйн гүйцэтгэлийг тогтоогоогүй болно. Тайлбар нь хэвлэл бүрд тусгагдсан яг молекул хэлбэр, туршилтын загвар, судалгааны нөхцөлтэй холбоотой байх ёстой.[1,5,6]

COCER пептидүүд нь зөвхөн лабораторийн судалгаа, аналитик хэрэглээнд зориулагдсан Cagrilintide-ийг танилцуулж байна. Энэ нь хүн болон мал эмнэлгийн зориулалтаар зориулагдаагүй болно. Энэхүү COCER пептид материал нь FDA-аас зөвшөөрөгдсөн эмийн бүтээгдэхүүн биш юм. Дээр дурдсан судалгаа нь гуравдагч этгээдийн хэвлэлд нийтлэгдсэн үр дүнг нэгтгэн харуулсан бөгөөд эмнэлзүйн үр нөлөө, аюулгүй байдал, оношлогоо, эмчилгээ, урьдчилан сэргийлэх, хэрэглэх заавар биш юм.

▎ Холбогдох ишлэлүүд

Лавлагаа

[1] Гу Ю, Юань Ц, Ли Х, нар. Амилин ба кальцитонин рецепторуудад кагрилинтидын давхар идэвхжүүлэлтийн бүтцийн болон механик ойлголтууд[J]. Acta Pharmacologica Sinica, 2026,47(1):162-172.

DOI:10.1038/s41401-025-01635-2.

[2] Ludwig MQ, Coester B, Gordian D, et al. Нурууны үтрээний цогцолборын төрөл зүйл хоорондын атлас нь кагрилинтидын энергийн тэнцвэрт байдалд үзүүлэх нөлөөний мэдрэлийн зуучлагчдыг илрүүлдэг [J]. Байгалийн чихрийн шижин, 2026,8(6):1350-1367.

DOI:10.1038/s42255-026-01539-3.

[3] Carvas AO, Leuthardt A, Kulka P, et al. Кагрилинтид нь тархины амилин рецептор 1 ба 3[J]-ээр дамжуулан биеийн жинг бууруулдаг. eBioMedicine, 2025,118:105836.

DOI:10.1016/j.ebiom.2025.105836.

[4] Petersen J, Merrild C, Holm SK, et al. Кагрилинтид ба GLP-3-ийн хосолсон эмчилгээ нь таргалалттай эрэгтэй харханд жин хасах, бодисын солилцооны үр дүнг сайжруулдаг [J]. Байгалийн чихрийн шижин, 2026.

DOI:10.1038/s42255-026-01603-y.

[5] Вулфмейер В, Биллинг А, Бхайана С, нар. #2426 Бөөр дэх кагрилинтидын үйл ажиллагааны механизмын судалгаа[J]. Нефрологийн диализ шилжүүлэн суулгах, 2025,40 (Нэмэлт_3): gfaf116.1902.

DOI: 10.1093/ndt/gfaf116.1902.

[6] Cao J, Belousoff MJ, Johnson RM, et al. Кальцитонин ба амилин рецептортой кагрилинтидын холболтын бүтцийн болон динамик шинж чанарууд[J]. Байгалийн харилцаа холбоо, 2025,16:3388.

DOI:10.1038/s41467-025-58680-y.
[7] NCBI PubChem. Кагрилинтид. PubChem CID 171397054.

ЭНЭ Вэб сайтад тавигдсан БҮХ БҮТЭЭГДЭХҮҮН, НИЙТЛЭЛ, ТЕХНИКИЙН МАТЕРИАЛ, БҮТЭЭГДЭХҮҮНИЙ ТОДОРХОЙЛОЛТ БОЛОН БУСАД МЭДЭЭЛЭЛ НЬ ЗӨВХӨН ЗӨВХӨН ЗӨВХӨН ЛАБОРАТОРИЙН СУДАЛГАА, МЭДЭЭЛЭЛ, БОЛОВСРОЛЫН СУДАЛГААНД ЗОРИУЛСАН.

Cocer Peptides-ийн санал болгож буй бүтээгдэхүүнүүд нь зөвхөн in vitro болон лабораторийн судалгаанд зориулагдсан бөгөөд хүний ​​болон мал эмнэлгийн хэрэглээ, хүний ​​хэрэглээ, эмнэлзүйн хэрэглээ, оношилгооны хэрэглээ, эмчилгээний хэрэглээ, нэгдэл, бие даан хэрэглэх, тарилга эсвэл хүн эсвэл амьтанд хэрэглэх бусад хэлбэрт зориулагдаагүй болно. Эдгээр бүтээгдэхүүн нь аливаа өвчин, эмгэгийг оношлох, эмчлэх, эмчлэх, багасгах, урьдчилан сэргийлэхэд зориулагдаагүй бөгөөд хүн, амьтны биеийн бүтэц, үйл ажиллагаанд нөлөөлөхгүй. Өөрөөр заагаагүй бол энэ вэбсайтад санал болгож буй бүтээгдэхүүнийг АНУ-ын Хүнс, Эмийн Захиргаа (FDA) хүн болон мал эмнэлгийн зориулалтаар ашиглахыг үнэлээгүй эсвэл зөвшөөрөөгүй болно. Нийтлэгдсэн судалгаа, биохимийн зам, молекул механизм, туршилтын үр дүнгийн талаархи лавлагаа нь зөвхөн шинжлэх ухааны хэлэлцүүлэг, судалгааны зорилгоор хийгдсэн бөгөөд эмнэлгийн зөвлөгөө, эмчилгээний мэдэгдэл, тунгийн заавар, хэрэглэх заавар биш юм. Худалдан авагчид бүх бүтээгдэхүүнийг холбогдох хууль тогтоомж, дүрэм журам, байгууллагын шаардлага, лабораторийн аюулгүй байдлын стандартын дагуу олж авах, зохицуулах, хадгалах, ашиглах, устгахыг дангаараа хариуцна.