▎ Survodutide судалгаа
Survodutide-ийн судалгааны үндэс нь юу вэ?
Бодисын солилцооны өвчний тархалт:
Амьдралын хэмнэл хурдасч, хоол тэжээлийн бүтэц өөрчлөгдсөнтэй холбоотойгоор таргалалт, 2-р хэлбэрийн чихрийн шижин, согтууруулах ундааны бус стеатогепатит (NASH) зэрэг бодисын солилцооны эмгэгүүд дэлхийн нийтийн эрүүл мэндийн тулгамдсан асуудал болоод байна. Тухайлбал, элэгний бодисын солилцооны эмгэгийн тархалт 30%-иас давж байгаа бөгөөд 2030 он гэхэд бодисын солилцооны үйл ажиллагааны алдагдалтай холбоотой стеатогепатит (MASH) нь элэг шилжүүлэн суулгах мэс заслын гол шалтгаан болж, эрүүл мэндийн салбарт асар их дарамт учруулах болно гэж таамаглаж байна.
Одоо байгаа эмийн хязгаарлалт:
Уламжлалт GLP-1 эм нь бодисын солилцооны эмгэгийг эмчлэхэд тодорхой хязгаарлалттай байдаг. Зарим өвчтөнд жин хасах үр дүн хангалтгүй, эсвэл ходоод гэдэсний замын гаж нөлөөг мэдэрч болно. Түүнээс гадна элэгний өөх тосны чихрийн шижин өвчнийг сайжруулах чадвар нь хязгаарлагдмал бөгөөд удаан хугацаагаар хэрэглэхэд хүлцэл үүсч болно.
Хос агонистуудын давуу талууд:
Сурводутид нь глюкагон төст пептид-1 рецептор (GLP-1R) ба глюкагон рецепторын (GCGR) хос агонистын хувьд чихрийн шижин өвчнийг олон талаас нь зохицуулж чаддаг. GLP-1R-ийн тусламжтайгаар хоолны дуршлыг дарж, ходоодны хоосолтыг удаашруулж, цусан дахь глюкозын түвшинг бууруулах инсулины шүүрлийг дэмждэг. GCGR замаар дамжуулан элэгний өөх тосны хүчлийн исэлдэлтийг сайжруулж, өөх тосны хуримтлалыг бууруулж, элэгний фиброзыг шууд сайжруулж, таргалалт, чихрийн шижин, элэгний өвчинд сайн эмчилгээний үр нөлөөг амьтны туршилтаар харуулж байна.
Survodutide-ийн үйл ажиллагааны механизм юу вэ?
1. Хос рецепторын агонизм
Сурводутид нь глюкагон рецептор (GCGR)/глюкагон төст пептид-1 рецептор (GLP-1R)-ийн хос агонист юм.
GLP-1R агонизм
GLP-1 рецептор идэвхжсэний дараа глюкозоос хамааралтай инсулины шүүрлийг нэмэгдүүлж, глюкагоны шүүрлийг дарангуйлж, цусан дахь глюкозын хэмжээг бууруулдаг. Survovudutide нь GLP-1R-ийг идэвхжүүлснээр нойр булчирхайн арлын β эсүүдээр инсулины шүүрлийг дэмжиж, үүний зэрэгцээ нойр булчирхайн арлын α эсүүдийн глюкагоны шүүрлийг бууруулж, цусан дахь глюкозын нарийн зохицуулалтыг бий болгодог [1].
Үүнээс гадна GLP-1R агонизм нь ходоодны хоосолтыг удаашруулж, цатгалан мэдрэмжийг нэмэгдүүлдэг бөгөөд ингэснээр хоол хүнсний хэрэглээг бууруулж, биеийн жинг хянахад тусалдаг.
GCGR агонизм
Глюкагон рецепторыг идэвхжүүлснээр эрчим хүчний зарцуулалтыг нэмэгдүүлж, өөхний задралыг дэмждэг. Сурводутид нь GCGR-ийг өдөөж, биеийн энергийн чихрийн шижингийн түвшинг нэмэгдүүлж, өөхний эд дэх триглицеридыг өөхний хүчил, глицерол болгон задалж, биеийг эрчим хүчний эх үүсвэр болгон хангадаг [1].
2. Чихрийн шижин өвчний нөлөө
Глюкозын чихрийн шижин өвчнийг сайжруулах
Survovudutide нь гликатлагдсан гемоглобины (HbA1c) түвшинг мэдэгдэхүйц бууруулдаг. Эмнэлзүйн судалгаагаар 2-р хэлбэрийн чихрийн шижин өвчтэй өвчтөнүүд Survovudutide-ийг хэрэглэсний дараа 16 долоо хоног эмчилгээ хийсний дараа HbA1c-ийн түвшин мэдэгдэхүйц буурсан байна. Жишээлбэл, GLP-1-тэй харьцуулахад бага тунтай Survovudutide (DG2) нь HbA1c-ийг бууруулахад ижил нөлөө үзүүлсэн. DG2 бүлгийн HbA1c-ийн түвшин 15.95 ммоль/моль (-1.46%)-аар буурсан бол GLP-1 бүлгийнх 16.07 ммоль/моль (-1.47%)-аар буурсан байна [1].
Түүний үйл ажиллагааны механизм нь инсулины шүүрлийг сайжруулж, глюкагоны шүүрлийг дарангуйлж, захын эдэд глюкозын шингээлт, ашиглалтыг сайжруулснаар хүрч болно.
Липидийн чихрийн шижингийн зохицуулалт
Survovudutide нь цусан дахь липидийн хэмжээг бууруулдаг. Тарган өвчтөнүүдэд хийсэн судалгаагаар плацеботой харьцуулахад Сурводутид нь триглицеридын (TG) түвшинг мэдэгдэхүйц бууруулж, зарим тунгийн бүлэгт бага нягтралтай липопротейн (LDL), нийт холестерин (ТС), өндөр нягтралгүй липопротейн холестролын (HDL-C бус) түвшинг бууруулдаг [2].
Үүний зэрэгцээ Survodutide нь элэгний өөх тосны агууламжийг бууруулдаг. Бодисын солилцооны үйл ажиллагааны алдагдалтай холбоотой стеатогепатит (MASH) бүхий өвчтөнүүдэд хийсэн судалгаагаар элэгний өөхний агууламж дор хаяж 30% -иар буурсан Survovudutide-ийг хүлээн авсан өвчтөнүүдийн эзлэх хувь плацебо бүлгийнхээс хамаагүй өндөр байв. Жишээлбэл, Survovudutide 2.4mg, 4.8mg, 6.0mg бүлгийн өвчтөнүүдийн 63%, 67%, 57% нь энэ үзүүлэлтэд хүрсэн бол плацебо бүлгийн өвчтөнүүдийн дөнгөж 14% нь [3].
3. Зүрх судасны системд үзүүлэх нөлөө
Зүрх судасны эрсдэлт хүчин зүйлсийг сайжруулах
Survovudutide нь цусны даралтыг бууруулж чаддаг. Тарган өвчтөнүүдэд плацеботой харьцуулахад систолын цусны даралт (SBP) болон диастолын цусны даралт (DBP) хоёулаа Сурводутидтай эмчилгээ хийсний дараа мэдэгдэхүйц буурсан байна. Бодит эмчилгээнд Survodutide нь SBP-ийг 10.2 ммМУБ хүртэл, DBP-ийг 4.8 ммМУБ-аар бууруулж чаддаг бөгөөд цусны даралт бууруулах нөлөө нь өвчтөн скрининг хийхээс өмнө цусны даралт ихсэх өвчтэй эсэхээс үл хамааран ижил төстэй байдаг [2].
Үүнээс гадна Survodutide нь бүсэлхийн тойргийг багасгаж чаддаг. Таргалалттай өвчтөнүүдэд Survodutide-ийн бүх тунгийн бүлгийн өвчтөнүүдийн бүсэлхийн тойрог буурч, 4.8 мг-ийн бүлэгт хамгийн их дундаж буурсан нь 16.6 см байв [2].
Согтууруулах ундааны бус стеатогепатитын маркеруудад үзүүлэх нөлөө (NASH)
Сурвовудутид нь согтууруулах ундааны бус стеатогепатитын (NASH) тодорхой маркеруудыг сайжруулах нөлөөтэй байж болно. Одоогийн судалгаагаар Сурводутид нь элэгний өөхний чихрийн шижин, үрэвслийн байдлыг сайжруулснаар NASH-ийн хөгжлийг саатуулах үүрэг гүйцэтгэдэг болохыг харуулж байна [4].
Survodutide-ийн хэрэглээ юу вэ?
1. 2-р хэлбэрийн чихрийн шижин, таргалалтын эмчилгээ
Урт хугацааны хос агонистын хувьд Survodutide нь долоо хоногт нэг удаа ууж, 2-р хэлбэрийн чихрийн шижин (T2DM) болон таргалалтын эмчилгээнд мэдэгдэхүйц нөлөө үзүүлсэн.
Гликатжуулсан гемоглобины (HbA1c) бууралт:
Сурводутид нь өвчтөнд HbA1c-ийн түвшинг үр дүнтэй бууруулж чаддаг болохыг олон эмнэлзүйн туршилтаар харуулсан. Жишээлбэл, T2DM өвчтөнүүдийн судалгаагаар 16 долоо хоног эмчилгээ хийсний дараа HbA1c түвшин 1.7% хүртэл буурсан байна [4] . HbA1c нь цусан дахь глюкозын урт хугацааны хяналтыг илэрхийлдэг чухал үзүүлэлт бөгөөд түүний бууралт нь өвчтөний цусан дахь глюкозын хяналт сайжирсан гэсэн үг юм.
Их хэмжээний жин хасах:
T2DM болон таргалалттай өвчтөнүүдийн хувьд Survodutide нь эмчилгээний 46 долоо хоногийн турш 14.9% хүртэл жин хасах боломжтой [4] . Энэ нь чихрийн шижингийн эсрэг уламжлалт эмийн улмаас жин нэмснээс болж зовж шаналж буй өвчтөнүүдийн хувьд чухал нээлт юм. Жин хасах нь өвчтөний гадаад төрх байдал, амьдралын чанарыг сайжруулахад тусалдаг төдийгүй зүрх судасны өвчин зэрэг хүндрэлийн эрсдлийг бууруулдаг.
2. Зүрх судасны эрсдэлт хүчин зүйлсийг сайжруулах
Сурводутид нь зүрх судасны эрсдэлт хүчин зүйлүүдэд эерэг нөлөө үзүүлдэг.
Цусны даралт бууруулах:
Таргалалттай өвчтөнүүдэд хийсэн эмнэлзүйн туршилтанд плацеботой харьцуулахад Сурводутид нь систолын цусны даралтыг 10.2 ммМУБ, диастолын даралтыг 4.8 ммМУБ хүртэл бууруулж чаддаг [2] . Цусны даралтыг бууруулах нь зүрх судасны өвчнөөс урьдчилан сэргийлэх, ялангуяа таргалалт, цусны даралт ихсэх өвчтэй өвчтөнүүдэд маш чухал ач холбогдолтой юм.
Цусан дахь липидийн үзүүлэлтүүдийг сайжруулах:
Сурводутид нь триглицеридын (TG) түвшинг бууруулж, өндөр нягтралтай липопротейн (HDL), бага нягтралтай липопротейн (LDL), нийт холестерин (TC), өндөр нягтралгүй липопротеины холестерин (HDL бус) зэрэг цусан дахь липидийн үзүүлэлтүүдийг сайжруулахад тодорхой нөлөө үзүүлдэг . Жишээлбэл, төлөвлөсөн эмчилгээнд бүх Survodutide бүлгийн дундаж TG мэдэгдэхүйц буурсан байна.
3. Согтууруулах ундааны бус стеатогепатитын эмчилгээ (NASH)
Сурводутид нь согтууруулах ундааны бус стеатогепатит (NASH) өвчнийг эмчлэх боломжтой байдаг.
Элэгний гистологийг сайжруулах:
MASH (бодисын солилцооны үйл ажиллагааны алдагдалтай холбоотой стеатогепатит) ба элэгний фиброзтой насанд хүрсэн өвчтөнүүдийн 48 долоо хоногийн 2-р үе шатны эмнэлзүйн туршилтаар Сурводутид нь элэгний фиброзыг хүндрүүлэхгүйгээр MASH-ийг сайжруулахад плацебо-оос илүү байсан. Тодруулбал, Survodutide-ийн янз бүрийн тунгаар эмчилсэн өвчтөнүүдийн дунд 2.4 мг бүлгийн өвчтөнүүдийн 47%, 4.8 мг бүлгийн өвчтөнүүдийн 62%, 6.0 мг бүлгийн өвчтөнүүдийн 43% нь MASH сайжирсан бол плацебо бүлгийн өвчтөнүүдийн зөвхөн 14% нь сайжирсан байна [3].
Элэгний өөх тосны агууламжийг бууруулах:
Сурводутид нь элэгний өөх тосны хэмжээг бууруулдаг. Дээр дурдсан эмнэлзүйн туршилтаар Сурводутидыг 2.4 мг, 4.8 мг, 6.0 мг тунгаар эмчилсэн өвчтөнүүдийн 63%, 67%, 57% нь элэгний өөхний агууламж дор хаяж 30% буурсан бол плацебо бүлгийн өвчтөнүүдийн дөнгөж 14% нь [3].
Элэгний фиброзыг сайжруулах:
Мөн элэгний фиброзыг тодорхой хэмжээгээр сайжруулсан. Энэхүү туршилтаар Сурводутидыг 2.4 мг, 4.8 мг, 6.0 мг тунгаар эмчилсэн өвчтөнүүдийн 34%, 36%, 34% нь элэгний фиброз дор хаяж нэг үе шаттайгаар сайжирсан бол плацебо бүлэгт 22% байсан [3].
4. Хоолны сонголт, дислипидемийг сайжруулахад үзүүлэх нөлөө
Тарган шишүүхэй загварт Survodutide болон өөр нэг эм болох GLP-1 хоёулаа жингээ хасаж, инсулины эсэргүүцлийн индексийг (HOMA-IR) бууруулж чаддаг боловч хоол хүнсний сонголт болон дислипидемид өөр өөр нөлөө үзүүлдэг.
Хоолны хэрэглээнд үзүүлэх нөлөө:
GLP-1 нь эмчилгээний эхний долоо хоногт ердийн тэжээл, өөх тос ихтэй тэжээлийн хэрэглээг эрс багасгасан боловч дараа нь үндсэн үнэ цэнэдээ буцсан. Үүний зэрэгцээ ердийн усны хэрэглээг мэдэгдэхүйц нэмэгдүүлж, фруктозоор баялаг усны хэрэглээг багасгасан. Үүний эсрэгээр, Survodutide нь ердийн тэжээл, ердийн усны хэрэглээг өөрчлөөгүй боловч 5 долоо хоногийн эмчилгээний хугацаанд өөх тос ихтэй тэжээл, фруктозоор баялаг усны хэрэглээг эрс багасгасан [5].
Цусан дахь липидүүдэд үзүүлэх нөлөө:
GLP-1 болон Survodutide хоёулаа цусны сийвэн дэх нийт холестерины түвшинг мэдэгдэхүйц бууруулж, 24% ба 41% -иар тус тус бууруулдаг. Нийт холестерины түвшинг GLP-1-ээр бууруулснаар өндөр нягтралтай липопротейн холестерины хэмжээ 25%-иар буурсан боловч бага нягтралтай липопротейн холестерины түвшин өөрчлөгдөөгүй. Сурводутидын холестерин бууруулах нөлөө нь липопротеины бүх бүрэлдэхүүн хэсгүүдэд ажиглагдсан бөгөөд үүнд бага нягтралтай липопротейн холестерины хэмжээ 39% буурсан байна [5].
Дүгнэж хэлэхэд, Survodutide нь хос рецепторын агонистын хувьд чихрийн шижин өвчнийг зохицуулж, цусан дахь глюкозыг бууруулж, биеийн жинг бууруулж, зүрх судасны эрсдэлт хүчин зүйлсийг сайжруулж, согтууруулах ундааны бус стеатогепатитын маркеруудыг сайжруулдаг. Энэ нь холбогдох өвчнийг эмчлэх шинэ санааг өгдөг бөгөөд өвчтөнүүдийн эрүүл мэндийн түвшинг дээшлүүлэхэд чухал ач холбогдолтой юм.
Зохиогчийн тухай
Дээр дурдсан материалыг Cocer Peptides компани судалж, засварлаж, эмхэтгэсэн.
Шинжлэх ухааны сэтгүүлийн зохиолч
Le Roux C бол хэд хэдэн байгууллагатай холбоотой судлаач юм. Үүнд: Дублин их сургуулийн коллеж, Сент Винсент Юни Хосп, Ольстерийн их сургууль, Сент Винсентийн их сургуулийн эмнэлэг, Сент Винсентс Хосп Grp, KU Leuven, Левен их сургуулийн эмнэлэг, Conway Inst Univ Coll, Ctr Diabet, Inst Conway, Готенбургийн Их Сургууль, Imperial College London, ICL, e Dublin. Fotoreattivita (ISOF-CNR), Маастрихтын их сургууль, Кингс коллежийн эмнэлэг, Кингс коллежийн эмнэлэг, NHS Foundation Trust, Musgrove Park эмнэлэг, Мэдрэл, мэдрэлийн мэс заслын үндэсний эмнэлэг.
Түүний судалгааны сонирхол нь мэс засал, дотоод шүүрэл ба чихрийн шижин, хоол тэжээл, хоолны дэглэм, хавдар судлал, биохими ба молекул биологийн чиглэлээр өргөн хүрээтэй байдаг. Түүний эдгээр чиглэлээр хийсэн ажил нь түүний өргөн мэдлэг, анагаахын шинжлэх ухааны хөгжилд оруулсан томоохон хувь нэмрийг харуулж байна. Le Roux C-г ишлэл [2] хэсэгт жагсаасан болно.
