Сурводутид 10 мг

▎ Сурводутидын бүтэц

▎ Survodutide судалгаа

Молекулын суурь

Сурводутид (BI 456906) нь хос глюкагон рецептор (GCGR) ба глюкагон төст пептид-1 рецептор (GLP-1R) агонист гэж судлагдсан синтетик 29 амин хүчлийн ацилжуулсан пептид юм. PubChem нь C192H289N47O61 молекулын томьёотой, ойролцоогоор 4232 г/моль молекул жинтэй Survodutide-г CID 168429725-ын дагуу жагсаасан.[7]

Судалгааны явц

Элита Юлиантие болон түүний хамтрагчид Сурводутидыг GLP-1, глюкагон (GCG) болон оксинтомодулин (Oxy) эндоген пептидүүдтэй харьцуулахын тулд cAMP-ийн шинжилгээг ашигласан бөгөөд Survodutide-ийн GCGR болон GLP-1R цогцолборуудтай холбогдсон крио-электрон микроскопийн бүтцийг тодорхойлсон. Зохиогчид Сурводутидыг глюкагоноос гаралтай 29 амин хүчлийн пептид гэж тодорхойлсон бөгөөд GLP-1 ба экзендин-4-ээс сонгогдсон орлуулалт, нэмэлт дарааллын өөрчлөлт, байгалийн бус амин хүчил Ac4c 2-р байрлалд байна. Мэдээлсэн cAMP-ийн шинжилгээнд Сурводутид нь GLP-1 ба GLP-1-ээс бага хүч чадалтай байсан. GCGR, харин түүний идэвхжил нь хос агонист оксинтомодулины хувьд мэдээлэгдсэн хязгаарт багтаж байсан. Бүтцийн шинжилгээ нь бусад пептидийн агонистуудтай төстэй пептидийг холбох чиг баримжааг харуулсан ба өөрчлөгдсөн үлдэгдэлтэй холбоотой контактуудыг тодорхойлсон. Судалгаанд мөн ацилагаагүй аналогийг судалж, холбогчийг зайлуулж, өөх тосны хүчиллэг өөрчлөлтийг хийсний дараа in vitro илүү өндөр үр дүнтэй болохыг мэдээлсэн. Эдгээр дүгнэлтийг хурлын хураангуй хэлбэрээр танилцуулсан бөгөөд нотлох баримтын түвшинд тайлбарлах ёстой.[2]

Лео Томас болон түүний хамтрагчид хүний ​​GCGR эсвэл GLP-1R, MIN6 эсүүд, анхдагч хархны гепатоцитууд болон хэд хэдэн хулганы загварыг илэрхийлдэг CHO-K1 эсийг ашиглан GCGR/GLP-1R хос агонистуудын цувралыг үнэлэв. Цочмог in vivo зорилтот оролцоог GLP-1R-тэй холбоотой үйл ажиллагаа болон сийвэнгийн FGF21-ийн элэгний NNMT мРНХ-ийн илэрхийлэлийн хамт GCGR-тэй холбоотой үйл ажиллагааны глюкозын хүлцлийн хэмжилтийг ашиглан үнэлэв. 19 хос агонистуудаас Survodutide, BI 456908, BI 456897-г сонгон цаашдын профайлыг хийсэн. Хоолны дэглэмээс үүдэлтэй таргалалттай хулгануудад олон удаа өртсөний дараа биеийн жин болон биеийн өөхний хэмжилтийн өөрчлөлтийг зохиогчид мэдээлсэн бол db/db хулганад хийсэн судалгаагаар Survodutide болон BI 456908-д зориулсан гликатлаг гемоглобины өөрчлөлтийг мэдээлсэн. Судлаачид мөн in vitro рецепторын хүч болон сонгосон биомаркеруудын хоорондын хамаарлыг мэдээлсэн. Эдгээр олдворууд нь эмнэлзүйн өмнөх эсийн болон хулганы системд хийгдсэн бөгөөд хэвлэлд ашигласан туршилтын тун болон загварт тусгайлан зориулагдсан хэвээр байна.[3]

Зураг 1. Биеийн жин, өөх тос, элэг, цусны сийвэн, амны хөндийн глюкозын хүлцлийн хэмжилтийг хоолны дэглэмээс үүдэлтэй таргалалттай хулгануудад Survodutide, BI 456908, BI 456897-д мэдээлсэн.[3]
Эх зурагт биеийн жингийн давтан тунгаар хэмжилтийг биеийн өөхний масс, элэгний триглицерид, сийвэнгийн ALT, FGF21, элэгний NNMT мРНХ-ийн илэрхийлэл, амны хөндийн глюкозын хүлцлийн өгөгдлийг харуулав. Бүлгийн тодорхойлолт, тун, статистик арга, туршилтын иж бүрэн процедурыг анхны хэвлэлд мэдээлсэн болно.[3]

Ф.Брайанд болон түүний хамтрагчид 5 долоо хоногийн турш Survodutide, semaglutide, тээврийн хэрэгслийг харьцуулахын тулд хоолны дэглэмээс үүдэлтэй таргалалт, дислипидемийн шишүүхэй загварыг үнэ төлбөргүй сонгосон. Зохиогчид биеийн жин, стандарт хоол, өөх тос ихтэй/холестерол ихтэй чоу, энгийн ус, фруктозоор баяжуулсан ус, түүнчлэн плазмын инсулин, HOMA-IR, триглицерид, холестерины фракц зэргийг хэмжсэн. Тэд пептидийн судалгааны хоёр бүлгийн хооронд хоол хүнс, шингэний хэрэглээний янз бүрийн хэв маяг, плазмын липидийн хэмжилтийн ялгаа, тухайлбал, Survodutide бүлэгт тээврийн хэрэгсэлтэй харьцуулахад нийт холестерин болон LDL-холестерин бага байгааг мэдээлсэн. Энэхүү бүтээлийг хурлын хураангуй хэлбэрээр нийтэлсэн бөгөөд эмнэлзүйн ажиглалтаас илүү шишүүхэй загварт гарсан үр дүнг дүрсэлсэн болно.[4]

Жасмин Свагел болон түүний хамтрагчид термонейтрал температурт (30 ° C) хадгалсан эрэгтэй NZO/HILtJ хулгануудад Survodutide-ийг судалж үзсэн бөгөөд энэ нь 22 ° C-ийн ойролцоо байрладаг хулганад ажиглагдсан хүйтэн стресстэй холбоотой эрчим хүчний зарцуулалтыг бууруулах зорилготой юм. Сурводутид эсвэл тээврийн хэрэгсэлд өртсөнөөс хойш 2 долоо хоногийн дараа зохиогчид биеийн жин, хоол хүнс, өөхний масс, туранхай масс, цусан дахь глюкозын ялгааг мэдээлсэн. Шууд бус калориметрийн үр дүнд ашигласан термоневтралын нөхцөлд эрчим хүчний зарцуулалт Сурводутид бүлэгт өндөр биш харин бага байгааг харуулсан. Энэхүү судалгааг хурлын хураангуй хэлбэрээр тайлагнасан бөгөөд хулганы загвар дахь бодисын солилцооны үр дүнг тайлбарлахад орон сууцны температурын нөлөөг онцолсон болно.[5]
Alexander Hamilton болон түүний хамтрагчид унинефрэктоми болон ReninAAV-ээр үүсгэгдсэн цусны даралт ихсэх өвчтэй эмэгтэй таргалалт, чихрийн шижингийн db/db C57BKS хулганад Survodutide-ийг судалсан. Сурводутид эсвэл тээврийн хэрэгсэлд 10 долоо хоногийн турш өртсөний дараа зохиогчид цус, шээсний биохими, гломерулосклерозын гистологийн маркер, гуурсан хоолойн гэмтэл, үрэвсэл, нойр булчирхай, бөөрний тоон гурван хэмжээст дүрслэлийг үнэлэв. Тэд биеийн жин, гликемийн хэмжилт, нойр булчирхайн арлуудын эзлэхүүний хуваарилалт, альбуминури, бөөрний гипертрофи, бөөрөнхий хэлбэрийн морфологи, үрэвслийн маркер, элэгний жин, эргэлтийн амин хүчлүүдийн ялгааг мэдээлсэн. Цусны сийвэнгийн аланиныг бууруулсан нь элэгний глюкагон-рецепторын оролцооны нотолгоо гэж тайлбарласан. Эдгээр олдворуудыг чихрийн шижин-бөөр-өвчинтэй хулганын дэвшилтэт загвараас олж авсан.[6]

Эх сурвалжийн тоонд шээсний альбумин-креатинины харьцаа, шээсний альбумин ба креатинин, сийвэн дэх ренин, цистатин С, мочевин, 3-гидроксибутират, альбумин, бета-2 микроглобулин, NGAL, KIM-1, кластерин, остеопонтин, MCP-1-ийн хэмжилтүүд орно. Бүлгийн хэмжээ, статистикийн арга, туршилтын бүрэн нөхцөлийг анхны хэвлэлд мэдээлсэн болно.[6]

Судалгааны хязгаарлалт

Дээр хураангуйлсан судалгаанууд нь рецепторын шинжилгээ, хоолны дэглэмээр өдөөгдсөн таргалалттай хулгана, дб/дб хулгана, термоневтрал NZO/HILtJ хулгана, таргалалттай шишүүхэй, цусны даралт ихсэх хурдасгасан чихрийн шижин-бөөрний өвчний загвар зэрэг клиникийн өмнөх системүүдийг ашигладаг. Эдгээр системүүдийн үр дүн нь шууд солигддоггүй бөгөөд төрөл зүйл, орчны температур, хооллолт, өвчний загвар, өртөх хуваарь, рецепторын тэнцвэр, сонгосон төгсгөлийн цэгүүд нь мэдээлсэн ажиглалтад ихээхэн нөлөөлдөг. Сурводутид нь 30°C-ийн температурт бага эрчим хүчний зарцуулалттай холбоотой байсан тул туршилтын бүх нөхцөлд GCGR идэвхжсэнээр эрчим хүчний зарцуулалтыг заавал нэмэгдүүлдэг гэсэн нэг төсөөлөлд бодисын солилцооны хариу урвалыг бууруулж болохгүйг харуулж байгаа тул дулааны хулганы судалгаа нь онцгой ач холбогдолтой юм.[3-6]

Иш татсан эх сурвалжуудын хэд хэдэн нь бүтцийн судалгаа, шишүүхэй, дулааны хулганы судалгаа зэрэг бүрэн хэмжээний тайлан гэхээсээ илүү хурлын хураангуй материал юм.[2,4,5] Иймээс тэдгээрийн ашиглах боломжтой арга зүйн болон хуулбарлах дэлгэрэнгүй мэдээлэл илүү хязгаарлагдмал байдаг. Сурводутид нь мөн судалгааны бодис хэвээр байна; FDA-ийн Дэлхийн Бодисын Бүртгэлийн Систем нь түүнд UNII 2ALA66NS64-ийг олгодог боловч UNII-ийг олгох нь зохицуулалтын хяналт, зөвшөөрөл гэсэн үг биш гэдгийг FDA тодорхой тэмдэглэдэг.[8]

COCER Peptides нь Survodutide-ийг зөвхөн лабораторийн судалгаа, аналитик хэрэглээнд зориулагдсан. Энэ нь хүн болон мал эмнэлгийн зориулалтаар зориулагдаагүй болно. Энэхүү COCER пептид материал нь FDA-аас зөвшөөрөгдсөн эмийн бүтээгдэхүүн биш юм. Дээр дурдсан судалгаа нь гуравдагч этгээдийн хэвлэлд нийтлэгдсэн үр дүнг нэгтгэн харуулсан бөгөөд эмнэлзүйн үр нөлөө, аюулгүй байдал, оношлогоо, эмчилгээ, урьдчилан сэргийлэх, хэрэглэх заавар биш юм.

▎ Холбогдох ишлэлүүд

Лавлагаа

[1] Kushner PR, Michos E D. Глюкагон рецепторын дохиолол дангаараа ба олон агонист дахь глюкагон төст пептид-1 рецепторын дохиололтой хослуулсан зүрх судасны нөлөө: Орчуулгын төвлөрөл бүхий өгүүллийн тойм[J]. Америкийн зүрхний нийгэмлэгийн сэтгүүл, 2026,15(15).

DOI:10.1161/jaha.126.049727.

[2] Yuliantie E, Trinh PNH, Bumbak F, et al. 1974-LB: Сурводутид (BI456906) глюкагон/GLP-1 рецепторын хос агонизмын молекулын үндэс [J]. Чихрийн шижин, 2025,74 (Нэмэлт_1): 1974-LB.

DOI:10.2337/db25-1974-lb.

[3] Томас Л, Мартел Е, Рист В, нар. Хос GCGR/GLP-1R агонист сурводутид: Эмнэлзүйн нэр дэвшигчийг сонгох биомаркер ба фармакологийн профайл [J]. Чихрийн шижин, таргалалт ба чихрийн шижин, 2024,26(6):2368-2378.

DOI:10.1111/dom.15551.

[4] Briand F, Augustin R, Bleymehl K, et al. 7279 Survodutide болон Semaglutide нь жингээ хасахад хүргэдэг боловч чөлөөт сонголтын хоолны дэглэмээс үүдэлтэй таргалалттай шишүүхэй загварт хоол хүнс сонгох, дислипидемид өөр өөр нөлөө үзүүлдэг. Дотоод шүүрлийн нийгэмлэгийн сэтгүүл, 2024,8 (Нэмэлт_1): bvae163.034.

DOI:10.1210/jendso/bvae163.034.

[5] Swagel J, Olkkola S, Eschete KA, et al. 2168-LB: Полиген 2-р хэлбэрийн чихрийн шижинтэй хулганад (NZO/HILtJ) термоневралын нөхцөлд сурводутидын бодисын солилцоо, физиологийн нөлөө [J]. Чихрийн шижин, 2025,74 (Нэмэлт_1): 2168-ЛБ.

DOI:10.2337/db25-2168-lb.

[6] Hamilton A, Thisted L, Ougaard M, et al. Цусны даралт ихсэх түргэвчилсэн чихрийн шижингийн бөөрний өвчинд хос GCGR/GLP-1R агонист сурводутидын нефропротектор нөлөө [J]. Чихрийн шижин, таргалалт ба чихрийн шижин, 2026. Урьдчилсан онлайн хэвлэл.

DOI:10.1111/dom.71387.

[7] NCBI PubChem. Сурводутид, CID 168429725.

[8] FDA GSRS. Сурводутид, UNII 2ALA66NS64.

ЭНЭ Вэб сайтад тавигдсан БҮХ БҮТЭЭГДЭХҮҮН, НИЙТЛЭЛ, ТЕХНИКИЙН МАТЕРИАЛ, БҮТЭЭГДЭХҮҮНИЙ ТОДОРХОЙЛОЛТ БОЛОН БУСАД МЭДЭЭЛЭЛ НЬ ЗӨВХӨН ЗӨВХӨН ЗӨВХӨН ЛАБОРАТОРИЙН СУДАЛГАА, МЭДЭЭЛЭЛ, БОЛОВСРОЛЫН СУДАЛГААНД ЗОРИУЛСАН.

Cocer Peptides-ийн санал болгож буй бүтээгдэхүүнүүд нь зөвхөн in vitro болон лабораторийн судалгаанд зориулагдсан бөгөөд хүний ​​болон мал эмнэлгийн хэрэглээ, хүний ​​хэрэглээ, эмнэлзүйн хэрэглээ, оношилгооны хэрэглээ, эмчилгээний хэрэглээ, нэгдэл, бие даан хэрэглэх, тарилга эсвэл хүн эсвэл амьтанд хэрэглэх бусад хэлбэрт зориулагдаагүй болно. Эдгээр бүтээгдэхүүн нь аливаа өвчин, эмгэгийг оношлох, эмчлэх, эмчлэх, багасгах, урьдчилан сэргийлэхэд зориулагдаагүй бөгөөд хүн, амьтны биеийн бүтэц, үйл ажиллагаанд нөлөөлөхгүй. Өөрөөр заагаагүй бол энэ вэбсайтад санал болгож буй бүтээгдэхүүнийг АНУ-ын Хүнс, Эмийн Захиргаа (FDA) хүн болон мал эмнэлгийн зориулалтаар ашиглахыг үнэлээгүй эсвэл зөвшөөрөөгүй болно. Нийтлэгдсэн судалгаа, биохимийн зам, молекул механизм, туршилтын үр дүнгийн талаархи лавлагаа нь зөвхөн шинжлэх ухааны хэлэлцүүлэг, судалгааны зорилгоор хийгдсэн бөгөөд эмнэлгийн зөвлөгөө, эмчилгээний мэдэгдэл, тунгийн заавар, хэрэглэх заавар биш юм. Худалдан авагчид бүх бүтээгдэхүүнийг холбогдох хууль тогтоомж, дүрэм журам, байгууллагын шаардлага, лабораторийн аюулгүй байдлын стандартын дагуу олж авах, зохицуулах, хадгалах, ашиглах, устгахыг дангаараа хариуцна.