|
1kits (10 flesjes)
| Hoeveelheid: | |
|---|---|
▎ Cagrilintide-structuur
Bron: PubChem |
Sequentie: Pyr-KCNTATCATQRLAEFLRHSSNNFGPILPPTNVGSNTP CAS-nummer: 1415456-99-3 Formule: C 174H 269N 45O 52S2 MW 4409 g/mol |
▎ Cagrilintide-onderzoek
Moleculaire achtergrond
Cagrilintide is een synthetisch, langwerkend geacyleerd amyline-analoog dat bestaat uit 37 aminozuren met een C20-vetdizuurmodificatie. Het werkt als een niet-selectieve agonist op de amylinereceptoren (AMY1R, AMY2R en AMY3R) en de calcitoninereceptor (CTR). PubChem vermeldt Cagrilintide onder CID 171397054, met de molecuulformule C194H312N54O59S2 en een molecuulgewicht van ongeveer 4409 g/mol.
Onderzoeksvooruitgang
Met behulp van RNA-sequencing met één kern (snRNA-seq) hebben Ludwig et al. construeerde een transcriptomische atlas bestaande uit meer dan 530.000 cellen uit de caudale hersenstam van ratten, muizen en makaken en combineerde dit met ruimtelijke transcriptomics. De onderzoekers gebruikten blootstelling aan cagrilintide om neuronale populaties in het dorsale vagale complex (DVC) te onderzoeken. Ze rapporteerden acute transcriptionele reacties in Calcr/Ramp3-neuronen van het area postrema en, na langere blootstelling bij ratten, verhoogde Prlh-expressie in NTS Calcr/Prlh-neuronen. Vervolgexperimenten ondersteunden een rol voor deze neuronale populaties in de langetermijnreacties op voedselinname en lichaamsgewicht die werden waargenomen in het rattenmodel. De bevindingen beschrijven neurale circuit- en transcriptomische reacties tussen soorten onder de gebruikte experimentele omstandigheden.
Fig. 1: Cross-species transcriptomische atlas met enkele kern van het dorsale vagale complex in de geciteerde studie. [2]
De bronfiguur vat het in vivo onderzoeksontwerp samen bij door voeding geïnduceerde zwaarlijvige ratten en muizen, onbehandelde makaken, door UMAP gedefinieerde neuronale en gliale populaties, en de bijdrage van elke populatie over de soorten heen. Volledige groepsdefinities, celaantallen en analytische methoden worden vermeld in de oorspronkelijke publicatie.[2]
Carvas et al. onderzocht de bijdrage van amylinereceptorsubtypen aan cagrilintide-reacties met behulp van mannelijke wildtype en RAMP1/3 knock-out muizen die op een vetrijk dieet werden gehouden. Tijdens het drie weken durende onderzoek kregen de dieren vehiculum, zalmcalcitonine of cagrilintide. De auteurs rapporteerden verschillen in metingen van lichaamsgewicht en voedselinname tussen wildtype en RAMP1/3 knock-out muizen, samen met veranderingen in cFos-signalering in het dorsale vagale complex en de laterale parabrachiale kern. Bulk-RNA-sequencing werd ook gebruikt om genexpressiepatronen in geselecteerde hersengebieden te onderzoeken. De resultaten ondersteunden de betrokkenheid van AMY1R en AMY3R bij de reacties op cagrilintide die in dit muismodel werden waargenomen.[3]
Afb.2. Metingen van voedselinname en lichaamsgewicht werden gebruikt om een dosis cagrilintide te selecteren bij wildtype muizen met een hoog vetdieet in het geciteerde onderzoek. [3]
Het broncijfer vergelijkt de dagelijkse en wekelijkse voedselinname, het dagelijkse lichaamsgewicht en de cumulatieve verandering in lichaamsgewicht tussen de studiegroepen met voertuigen en cagrilintide. Groepsgroottes, doses, statistische methoden en volledige experimentele procedures worden vermeld in de oorspronkelijke publicatie.[3]
Petersen et al. gebruikte een door voeding geïnduceerd obesitasmodel bij mannelijke ratten om cagrilintide en GLP-3 alleen en in combinatie te vergelijken, samen met vergelijkbare dosisvergelijkingscombinaties die semaglutide of GLP-2 bevatten. De onderzoekers maten het lichaamsgewicht, de voedselinname, de vetweefselmassa, circulerende metabolische markers, plasmaproteomics en transcriptomische reacties van de hersenen. Ze rapporteerden grotere veranderingen in lichaamsgewicht en voedselinname met de cagrilintide-GLP-3-combinatie dan met de equimolaire monotherapieën onder de studieomstandigheden, samen met verschillen in cholesterol, triglyceriden, insuline, plasma-eiwitten en centrale neuronale genprogramma's. Omdat dit een combinatiestudie was, mogen de gerapporteerde bevindingen niet alleen aan cagrilintide worden toegeschreven.[4]
Vera Wulfmeyer en collega's gebruikten een ex vivo nier-tubuli-model van 20 mannelijke Zucker Diabetic Fatty (ZDF) ratten, waaronder magere controledieren en zwaarlijvige diabetische dieren, om de niersignalering geassocieerd met cagrilintide te onderzoeken. Corticale en medullaire tubulusfracties werden blootgesteld aan vehiculum-, cagrilintide- of zalmcalcitonine na remming van fosfodiësterase, en intracellulair cAMP werd gemeten. De auteurs rapporteerden fosforylatieveranderingen waarbij ionentransporters zoals NKCC2 en NCC betrokken waren in de tubuli van gezonde ratten en een significante toename van cAMP in de corticale tubuli van ZDF-ratten met diabetes na blootstelling aan cagrilintide, terwijl gezonde ratten niet dezelfde cAMP-respons vertoonden. De publicatie is een conferentiesamenvatting waarin voorlopige ex vivo bevindingen worden beschreven, waarbij op het moment van publicatie wordt gerapporteerd dat fosfoproteomische analyses aan de gang zijn.[5]
Cao et al. gebruikte cryo-elektronenmicroscopie en moleculaire dynamica-benaderingen om cagrilintide gebonden aan actieve AMY1R-, AMY2R-, AMY3R- en CTR-complexen te karakteriseren. De auteurs rapporteerden een amyline-achtige bindingsmodus samen met receptorspecifieke conformationele dynamiek over de receptoren van de calcitoninefamilie.[6] Gu et al. onafhankelijk bepaalde cryo-EM-structuren van cagrilintide gebonden aan AMY1R en CTR en beschreven moleculaire contacten geassocieerd met niet-selectieve Gs-gekoppelde receptoractivering. Deze structurele onderzoeken definiëren de interacties tussen peptiden en receptoren onder experimentele omstandigheden en stellen op zichzelf geen klinische werkzaamheid of veiligheid vast.[1]
Afb.3. Uitlijning van aminozuursequenties en cryo-EM-structuren van cagrilintide gebonden aan amylinereceptoren en de calcitoninereceptor in het geciteerde structurele onderzoek.
De bronfiguur toont de cagrilintide-sequentie en lipidenmodificatie samen met actieve, Gs-gekoppelde AMY1R-, AMY2R-, AMY3R- en CTR-complexen. Structurele uitlijning en receptorcomponenten worden gepresenteerd zoals gerapporteerd door de auteurs van het onderzoek.[6]
Onderzoeksbeperkingen
De hierboven samengevatte onderzoeken maken gebruik van verschillende preklinische en analytische systemen, waaronder knaagdiermodellen, ex vivo niertubuli, transcriptomische profilering en gezuiverde receptorcomplexen. Resultaten van deze systemen zijn niet direct uitwisselbaar. Het cagrilintide-GLP-3-onderzoek evalueerde een combinatie en kan daarom niet de onafhankelijke bijdrage van cagrilintide aan elk gerapporteerd resultaat bepalen.[4] De nierstudie werd gepubliceerd als een conferentiesamenvatting met voorlopige ex vivo bevindingen en evalueerde niet de nieraccumulatie op de lange termijn, de klinische veiligheid of de uitkomsten van de menselijke nieren.
Cagrilintide is een gemodificeerd amyline-analoog, terwijl natief amyline bekend staat om zijn neiging om onder bepaalde biologische omstandigheden te aggregeren. Structurele wijziging van cagrilintide was gedeeltelijk bedoeld om fibrillatie te verminderen, maar de hier aangehaalde onderzoeken tonen niet de veiligheid op lange termijn, de farmacokinetiek of de klinische prestaties van onafhankelijk geleverd onderzoeksmateriaal aan. De interpretatie moet gebonden blijven aan de exacte moleculaire vorm, het experimentele model en de studieomstandigheden die in elke publicatie worden vermeld.[1,5,6]
COCER Peptides presenteert Cagrilintide uitsluitend voor laboratoriumonderzoek en analytisch gebruik. Het is niet bedoeld voor menselijk of diergeneeskundig gebruik. Dit COCER Peptides-materiaal is geen door de FDA goedgekeurd geneesmiddelproduct. Het hierboven beschreven onderzoek vat bevindingen samen die zijn gerapporteerd in publicaties van derden en is geen verklaring over klinische werkzaamheid, veiligheid, diagnose, behandeling, preventie of gebruiksinstructie.
