|
1kits (10 flesjes)
| Hoeveelheid: | |
|---|---|
▎ FOXO4-DRI-structuur
Bron: PubChem |
Volgorde: LTLRKEPASEIAQSILEAYSQNGWANRRSGGKRPPPRRRQRRKKRG Molecuulformule: C 228H 388N 86O64 Moleculair gewicht: 5358 g/mol PubChem klantnummer: 168431240 Synoniemen: EX-A7431 |
▎ FOXO4-DRI-onderzoek
Wat is de onderzoeksachtergrond van FOXO4-DRI?
Diepgaand onderzoek naar cellulaire veroudering:
Met de voortdurende diepgaande studie van het mechanisme van cellulaire veroudering is gebleken dat cellulaire veroudering een sleutelrol speelt in veel fysiologische processen, evenals in het optreden en de ontwikkeling van ziekten. Senescente cellen zullen een verscheidenheid aan cytokines en ontstekingsmediatoren ophopen en afscheiden, waardoor de functies van omringende cellen worden beïnvloed en dus de achteruitgang van weefsel- en orgaanfuncties ontstaat. Daarom is het vinden van methoden om in te grijpen in het proces van cellulaire veroudering een hotspot voor onderzoek geworden.
Ontdekking van FOXO4-eiwit:
FOXO4 is lid van de Forkhead Box Protein O-familie (FOXO) en speelt een belangrijke rol in verschillende biologische processen zoals celgroei, differentiatie, apoptose en stressreactie. Uit onderzoek is gebleken dat FOXO4 nauw verwant is aan cellulaire veroudering en dat het het verouderingsproces van cellen kan beïnvloeden door de expressie van een reeks genen te reguleren. FOXO4 kan bijvoorbeeld de expressie van sommige antioxidantgenen en DNA-reparatiegenen activeren, waardoor de weerstand van de cel tegen oxidatieve stress en DNA-schade wordt verbeterd, waardoor de cellulaire veroudering wordt vertraagd.
Screening van verbindingen met kleine moleculen:
Gebaseerd op het begrip van de functie van het FOXO4-eiwit, begonnen wetenschappers kleine molecuulverbindingen te screenen die de activiteit van FOXO4 kunnen reguleren. Ze hoopten een kleine molecuulsubstantie te vinden die specifiek het FOXO4-eiwit zou kunnen activeren, waardoor het antiverouderingseffect zou kunnen worden uitgeoefend en gerelateerde ziekten zouden kunnen worden behandeld. Na een groot aantal experimentele screenings en optimalisaties werd uiteindelijk de kleinmoleculaire verbinding FOXO4-DRI ontdekt. Het kan specifiek binden aan het FOXO4-eiwit, de stroomafwaartse signaalroute activeren en een rol spelen bij het reguleren van cellulaire veroudering en gerelateerde fysiologische functies.
Wat is het werkingsmechanisme van FOXO4-DRI?
1. Anti-veroudering
FOXO4-DRI kan het FOXO4-eiwit activeren en vervolgens het metabolisme, de proliferatie en apoptoseprocessen van de cel reguleren. Het FOXO4-eiwit speelt een belangrijke regulerende rol in cellen. Het kan de weerstand van de cel tegen stress vergroten door de expressie van een reeks stroomafwaartse genen te reguleren, en cellulaire veroudering en schade te verminderen. FOXO4 kan bijvoorbeeld de expressie van antioxiderende enzymen bevorderen en het niveau van intracellulaire reactieve zuurstofsoorten verlagen, waardoor de schade door oxidatieve stress aan cellen wordt verlicht [1, 2] . Bovendien kan FOXO4 ook de expressie reguleren van genen die verband houden met de celcyclus, overmatige celproliferatie remmen en het normale metabolisme en de normale functie van cellen behouden.
2. Werkingsmechanisme bij hypogonadisme bij mannen met late aanvang
Interactie met FOXO4 en p53:
Hypogonadisme bij mannen met late aanvang is een leeftijdsgebonden ziekte, en het kernmechanisme ervan is het disfunctioneren van verouderde Leydig-cellen in de testis. Er is ontdekt dat de forkhead box O (FOXO) transcriptiefactor FOXO4 specifiek tot expressie komt in menselijke Leydig-cellen, en de translocatie ervan naar de kern bij ouderen houdt verband met de afname van de testosteronsynthese. Als specifieke FOXO4-blokker induceert FOXO4-DRI selectief p53-nucleaire uitsluiting en apoptose in verouderde Leydig-cellen door de interactie tussen FOXO4 en p53 te verstoren [1].
Verbetering van de testiculaire micro-omgeving:
Bij natuurlijk verouderde muizen kan FOXO4-DRI de micro-omgeving van de testikel verbeteren en leeftijdsgebonden testosterontekort verlichten. Dit geeft aan dat FOXO4-DRI de normale functie van testisweefsel kan herstellen door de signaalroute te reguleren die verband houdt met de veroudering van Leydig-cellen, waardoor het niveau van de testosteronsecretie toeneemt [1]..
3. Werkingsmechanisme bij longfibrose
Het verminderen van senescente cellen en het downreguleren van SASP-expressie:
Longfibrose is een progressieve interstitiële longziekte met beperkte behandelingsmogelijkheden. Cellulaire veroudering wordt beschouwd als een van de pathogene factoren van longfibrose, en de eliminatie van verouderde cellen kan de longfunctie verbeteren. In een muismodel van longfibrose geïnduceerd door bleomycine, kan FOXO4-DRI, vergelijkbaar met het goedgekeurde medicijn pirfenidon, verouderde cellen verminderen, de expressie van het senescentie-geassocieerde secretoire fenotype (SASP) downreguleren en de door bleomycine geïnduceerde morfologische veranderingen en collageenafzetting verlichten [2]..
Beïnvloeding van het aandeel celtypen:
FOXO4-DRI kan het aandeel type 2 alveolaire epitheelcellen (AEC2) en fibroblasten verhogen en het aandeel myofibroblasten verminderen in een muismodel van longfibrose geïnduceerd door bleomycine. In in vitro experimenten heeft FOXO4-DRI, vergeleken met longfibroblastcellijnen van muizen en mensen, een grotere neiging om myofibroblasten te doden die worden geïnduceerd door het transformeren van groeifactor-β (TGF-β) [2].
Reguleren van de extracellulaire matrixreceptorinteractieroute:
Het remmende effect van FOXO4-DRI op myofibroblasten leidt tot de downregulatie van de extracellulaire matrix (ECM) receptorinteractieroute bij door bleomycine geïnduceerde longfibrose. Dit geeft aan dat FOXO4-DRI het pathologische proces van longfibrose kan verbeteren door de aanmaak en het metabolisme van de ECM te reguleren [2]..
FOXO4-DRI verbetert door bleomycine (BLM) geïnduceerde longfibrose (PF). (A) Schematisch diagram dat het experimentele ontwerp illustreert. (B) Representatieve gescande beelden van hematoxyline-eosine (HE)-kleuring en Masson-trichrome-kleuring van longweefselcoupes.
Bron: PubMed [2]
Wat zijn de toepassingen van FOXO4-DRI?
1. Anti-veroudering
FOXO4-DRI heeft potentiële waarde bij het verbeteren van leeftijdsgerelateerde functionele achteruitgang. Met het ouder worden zullen verschillende organen en systemen van het lichaam verschillende graden van veroudering en functionele achteruitgang ervaren, zoals de afname van de werking van het immuunsysteem, de verzwakking van de functie van het cardiovasculaire systeem en de achteruitgang van de functie van het zenuwstelsel. Door het FOXO4-eiwit te activeren, kan FOXO4-DRI het proces van cellulaire veroudering vertragen, de vitaliteit en functie van de cellen verbeteren en zo de algehele gezondheid van het lichaam helpen verbeteren. In een verouderd muismodel kan behandeling met FOXO4-DRI bijvoorbeeld het bewegingsvermogen en de cognitieve functie van de muizen aanzienlijk verbeteren en het optreden van leeftijdsgebonden ziekten verminderen [1, 2].
2. Behandeling van neurodegeneratieve ziekten
Relatie met neuronveroudering en dood:
Neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson houden nauw verband met de veroudering en dood van neuronen. Bij deze ziekten worden neuronen beschadigd door verschillende factoren, zoals oxidatieve stress, ontstekingsreacties en eiwitaggregatie, wat leidt tot het geleidelijke verlies van de neuronale functie en uiteindelijk cognitieve en motorische functiestoornissen veroorzaakt. Door de FOXO4-signaalroute te activeren, kan FOXO4-DRI de overleving en het herstel van neuronen bevorderen en hun weerstand tegen oxidatieve stress en apoptotische signalen verbeteren.
Het FOXO4-eiwit kan de expressie van meerdere genen in neuronen reguleren, waaronder antioxiderende enzymen, anti-apoptotische eiwitten, zenuwgroeifactoren, enz. De opregulatie van de expressie van deze genen kan neuronen beschermen tegen schade en de regeneratie en reparatie van neuronen bevorderen. In een muismodel van de ziekte van Alzheimer kan behandeling met FOXO4-DRI bijvoorbeeld de afzetting van amyloïde eiwitten verminderen, de neuronale functie verbeteren en de progressie van de ziekte vertragen. In een model voor de ziekte van Parkinson kan FOXO4-DRI ook dopaminerge neuronen beschermen en het inspanningsvermogen van muizen verbeteren [3, 4] . Daarom wordt verwacht dat FOXO4-DRI zal worden gebruikt bij de behandeling van neurodegeneratieve ziekten om de progressie van de ziekte te vertragen en de cognitieve en motorische functies van patiënten te verbeteren.
3. Preventie en behandeling van hart- en vaatziekten
Cardiomyocyten beschermen:
In het cardiovasculaire systeem kan FOXO4-DRI hartspiercellen beschermen tegen oxidatieve stress en apoptotische schade. Cardiomyocyten zijn de belangrijkste functionele cellen van het hart, en hun schade en dood zijn een van de belangrijke oorzaken van hart- en vaatziekten. FOXO4-DRI kan het FOXO4-eiwit activeren, de expressie van antioxiderende enzymen opreguleren, het niveau van intracellulaire reactieve zuurstofsoorten in hartspiercellen verlagen en de schade van oxidatieve stress aan hartspiercellen verlichten. Tegelijkertijd kan FOXO4-DRI ook de expressie van anti-apoptotische eiwitten bevorderen, de activering van de apoptotische signaalroute remmen en hartspiercellen beschermen tegen apoptose [4]..
Bevordering van de functie van vasculaire endotheelcellen:
FOXO4-DRI kan ook de normale functie van vasculaire endotheelcellen bevorderen en de stabiliteit en elasticiteit van bloedvaten behouden. Vasculaire endotheelcellen vormen een belangrijk onderdeel van de bloedvatwand en hun abnormale functie zal leiden tot het optreden van hart- en vaatziekten zoals verhoogde vasculaire permeabiliteit, trombose en atherosclerose. FOXO4-DRI kan het FOXO4-eiwit activeren, de expressie van meerdere genen in vasculaire endotheelcellen reguleren, de proliferatie, migratie en reparatie van vasculaire endotheelcellen bevorderen en de normale functie van bloedvaten behouden. FOXO4-DRI kan bijvoorbeeld de expressie van vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) opreguleren, de proliferatie van vasculaire endotheelcellen en angiogenese bevorderen; het kan ook de expressie van endotheliaal stikstofoxidesynthase (eNOS) opreguleren, de productie van stikstofmonoxide bevorderen, de bloedvaten verwijden en de bloeddruk verlagen [4].
Hart- en vaatziekten voorkomen en behandelen:
Samenvattend helpt FOXO4-DRI hart- en vaatziekten zoals een hartinfarct, hartfalen en atherosclerose te voorkomen en behandelen. In een diermodel van een hartinfarct kan behandeling met FOXO4-DRI de dood van hartspiercellen verminderen, het herstel van hartspierweefsel bevorderen en de hartfunctie verbeteren. In een hartfalenmodel kan FOXO4-DRI de apoptose van hartspiercellen remmen, de contractiliteit van het myocard verbeteren en de pompfunctie van het hart verbeteren. In een atherosclerosemodel kan FOXO4-DRI de schade aan vasculaire endotheelcellen verminderen, de ontstekingsreactie remmen en het risico op atherosclerose verminderen [4]..
Concluderend toont FOXO4-DRI, door zijn werkingsmechanismen, waaronder het induceren van de apoptose van senescente cellen, het verbeteren van de micro-omgeving van het weefsel en het vertragen van het verouderingsproces, potentiële toepassingswaarde op het gebied van anti-veroudering, behandeling van testiculaire hypofunctie, door straling geïnduceerde longfibrose, neurodegeneratieve ziekten en preventie en behandeling van hart- en vaatziekten.
Over de auteur
De bovengenoemde materialen zijn allemaal onderzocht, geredigeerd en samengesteld door Cocer Peptides.
Auteur van wetenschappelijk tijdschrift
Han X is een onderzoeker verbonden aan meerdere vooraanstaande instellingen, waaronder de Jiangxi Academy of Sciences, Fudan University, Hunan University, Zhengzhou University, University of Geosciences, Sichuan University, National University of Singapore, Ministry of Natural Resources of the People's Republic of, Chinese Academy of Medical Sciences - Peking Union Medical College, Peking Union Medical College, Jiang Xi Acad Sci, Guilin Medical University, Tongji University, Medical University, Tianjin University en Northeast Normal University -. Deze voorkeuren benadrukken zijn uitgebreide en diverse academische achtergrond.
Zijn onderzoeksinteresses bestrijken verschillende belangrijke onderwerpcategorieën. Hij is actief betrokken bij onderzoek op het gebied van scheikunde, milieuwetenschappen en ecologie, onderzoek en experimentele geneeskunde, oncologie en biochemie en moleculaire biologie. Zijn werk weerspiegelt een brede expertise en belangrijke bijdragen op deze gebieden. Han X wordt vermeld in de referentie van citaat [2].
