|
1 zestawy (10 fiolek)
| Ilość: | |
|---|---|
▎ Struktura SS-31
Źródło: PubChem |
Sekwencja: RXKF Wzór cząsteczkowy: C 32H 49N 9O5 Masa cząsteczkowa: 639,8 g/mol Numer CAS: 736992-21-5 Numer identyfikacyjny PubChem: 11764719 Synonimy: Elamipretyd |
▎ Badania SS-31
Jakie jest tło badawcze SS-31?
SS-31 to rozpuszczalny w wodzie, aromatyczny kationowy tetrapeptyd skierowany do mitochondriów (Sabbah HN, 2022). Jego unikalna struktura chemiczna umożliwia łatwą penetrację i przejściową lokalizację w wewnętrznej błonie mitochondrialnej. W szczególności może wiązać się z kardiolipiną, głównym składnikiem wewnętrznej błony mitochondrialnej, wywierając w ten sposób wpływ na poprawę funkcji mitochondriów.
Ta charakterystyczna budowa chemiczna stanowi podstawę jego zastosowania w leczeniu różnych chorób. Wiele chorób wiąże się z dysfunkcją mitochondriów, np. zespół Bartha, niewydolność serca, choroby neurodegeneracyjne itp. Mitochondria odgrywają kluczową rolę w wytwarzaniu energii komórkowej, regulacji stresu oksydacyjnego i innych aspektach. Kiedy funkcja mitochondriów jest upośledzona, może to prowadzić do problemów, takich jak niewystarczająca energia komórkowa, zwiększony stres oksydacyjny i zapalenie układu nerwowego, które z kolei powodują różne choroby.
Celem badań i rozwoju SS-31 jest skupienie się na tych chorobach związanych z mitochondriami, łagodzenie objawów choroby poprzez poprawę funkcji mitochondriów oraz poprawę jakości życia i wskaźnika przeżycia pacjentów. Dzięki ciągłym, dogłębnym badaniom nad biologią mitochondriów ludzie stopniowo dostrzegali znaczenie mitochondriów w występowaniu i rozwoju chorób.
Naukowcy odkryli, że dysfunkcja mitochondriów jest ściśle powiązana z procesami patofizjologicznymi różnych chorób. Na przykład w przypadku chorób neurodegeneracyjnych występują takie problemy, jak dysfunkcja mitochondriów neuronalnych, przewlekłe zapalenie nerwów, gromadzenie się toksycznych białek i apoptoza neuronów [1] . Przed przystąpieniem do badań klinicznych SS-31 przeszedł szeroko zakrojone badania przedkliniczne. Badania te obejmowały eksperymenty przeprowadzone na modelach komórkowych i modelach zwierzęcych w celu oceny bezpieczeństwa, skuteczności i właściwości farmakokinetycznych leku. Na przykład w badaniu zespołu Bartha SS-31 wykazał zdolność do szybkiej poprawy bioenergetyki i morfologii mitochondriów w modelach indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych [2].
W badaniach nad chorobami neurodegeneracyjnymi SS-31 wykazał działanie neuroprotekcyjne w wielu modelach zwierzęcych, w tym wzmagające oddychanie mitochondrialne, hamujące zapalenie nerwów i zapobiegające gromadzeniu się toksycznych białek [1] . SS-31 był już zaangażowany w kilka badań klinicznych obejmujących różne obszary chorobowe.
W leczeniu niewydolności serca randomizowane, kontrolowane placebo badanie wykazało, że pojedynczy wlew SS-31 jest bezpieczny i dobrze tolerowany, a wysoka dawka SS-31 może poprawić objętość lewej komory, potwierdzając jego potencjalną rolę w leczeniu niewydolności serca [3]..
Jakie są specyficzne mechanizmy działania SS-31 w różnych modelach chorób?
1. Mechanizm działania w modelu wstrząsu krwotocznego i niedrożności balonu aorty
W modelu uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzyjnego (IRI) spowodowanego wstrząsem krwotocznym i niedrożnością balonu aorty (REBOA) główną rolę odgrywa uszkodzenie mitochondriów. SS-31 może zmniejszyć zapotrzebowanie na płyn krystaloidowy i chronić nerki i serce. W szczególności może obniżać stężenie kreatyniny, troponiny i interleukiny-6 w surowicy, ale nie ma wpływu na końcowe stężenie mleczanu w osoczu. SS-31 może łagodzić IRI poprzez ochronę mitochondriów, otwierając nowe możliwości leczenia pacjentów cierpiących na IRI po krwawieniu [4].
2. Mechanizm działania w zespole Bartha
Zespół Bartha jest rzadką chorobą sprzężoną z chromosomem X, charakteryzującą się kardiomiopatią, osłabieniem mięśni szkieletowych, opóźnieniem wzrostu i cykliczną neutropenią. SS-31 to rozpuszczalny w wodzie, aromatyczny kationowy tetrapeptyd skierowany do mitochondriów, który może przenikać przez zewnętrzną błonę mitochondrialną i wiązać się z kardiolipiną. Promuje zdrowie komórek poprzez poprawę produkcji energii i hamowanie nadmiernego tworzenia reaktywnych form tlenu, zmniejszając w ten sposób stres oksydacyjny. W indukowanych pluripotencjalnych komórkach macierzystych zespołu Bartha i innych genetycznie powiązanych chorób charakteryzujących się kardiomiopatią dziecięcą, SS-31 może szybko poprawić bioenergetykę i morfologię mitochondriów. Wyniki wielu badań przemawiają za zastosowaniem SS-31 jako potencjalnego leku u pacjentów z zespołem Bartha, szczególnie w przypadkach, gdy zdiagnozowano kardiomiopatię [2].
3. Mechanizm działania w autosomalnej dominującej wielotorbielowatości nerek (ADPKD)
Uważa się, że ciąża zaostrza progresję torbieli w autosomalnej dominującej wielotorbielowatości nerek (ADPKD). Jednakże tolwaptan, jedyny lek zatwierdzony przez FDA do stosowania u dorosłych z ADPKD, nie jest zalecany u kobiet w ciąży z ADPKD ze względu na potencjalne ryzyko uszkodzenia płodu. SS-31 to tetrapeptyd chroniący mitochondria, który, jak stwierdzono, poprawia postęp choroby nerek u ciężarnych myszy Pkd1RC/RC, jednocześnie zmniejszając fosforylację ERK1/2 i poprawiając tworzenie superkompleksów mitochondrialnych. Ponadto SS-31 może przenikać przez łożysko i mleko matki, łagodząc agresywną wielotorbielowatość nerek u dzieci bez żadnych obserwowanych skutków teratogennych lub szkodliwych. Te badania przedkliniczne wspierają potencjalne badania kliniczne SS-31 [5].
4. Mechanizm działania w niewydolności serca
Wiadomo, że w niewydolności serca (HF) zachodzą negatywne zmiany w mitochondriach. SS-31 ma pozytywny wpływ na mitochondrialne i superkompleksowe funkcje ludzkiej niewydolności serca. Może znacząco zwiększyć przepływ tlenu, aktywność kompleksu I i kompleksu IV oraz aktywność kompleksu IV związaną z superkompleksami w osłabionych mitochondriach ludzkiego serca, znacząco poprawiając niewydolność funkcji ludzkich mitochondriów [6].
U dzieci z wrodzoną wadą serca jednokomorowego (SV CHD) wskazania kliniczne do przeszczepienia serca sugerują obecność dysfunkcji mitochondriów. SS-31 to pentapeptyd ukierunkowany na kardiolipinę, który może poprawiać interakcję superkompleksów mitochondrialnych (kompleks I, III, IV). W sercach dzieci z SV CHD SS-31 może poprawiać aktywność kompleksu I i maksymalne oddychanie (MR), co sugeruje, że wywiera swoje działanie głównie poprzez poprawę superkompleksów mitochondrialnych [7].
5. Mechanizm działania w nefropatii cukrzycowej
W mysim modelu metabolizmu typu 2 db/db nefropatia cukrzycowa (DKD) jest powiązana ze zmniejszeniem poziomu nadtlenku w nerkach i sercu. Środek chroniący mitochondria SS-31 (znany również jako MTP-131, SS-31 lub Bendavia) może znacząco hamować wzrost białkomoczu, H₂O₂ w moczu i akumulację macierzy mezangialnej kłębuszków nerkowych u myszy db/db i całkowicie zachować poziom wytwarzania ponadtlenku w nerkach u tych myszy. SS-31 może również zmniejszać całkowitą nerkową lizokardiolipinę i główne podklasy lizokardiolipiny u myszy db/db i zachować ekspresję acylotransferazy lizokardiolipiny 1. Wyniki te wskazują, że w metabolizmie typu 2 DKD wiąże się ze zmniejszeniem poziomu nadtlenków w nerkach i sercu, a SS-31 może chronić przed DKD i utrzymywać fizjologiczne poziomy ponadtlenków poprzez regulację przebudowy kardiolipiny [8].
Hipotetyczny diagram podsumowuje neuroprotekcyjne działanie elamipretydu na kontrolę jakości mitochondriów nerwowych.
Źródło: PubMed [1]
Jakie są powiązane zastosowania SS-31?
Kardiomiopatia w zespole Bartha: Zespół Bartha to rzadka i potencjalnie zagrażająca życiu choroba sprzężona z chromosomem X, charakteryzująca się kardiomiopatią, osłabieniem mięśni szkieletowych, opóźnieniem wzrostu i cykliczną neutropenią. Pacjenci są obarczeni wysokim ryzykiem śmierci w okresie niemowlęcym i są podatni na rozwój kardiomiopatii, której towarzyszy poważne osłabienie układu odpornościowego. SS-31 stwarza zarówno wyzwania, jak i możliwości leczenia kardiomiopatii u pacjentów z zespołem Bartha. Wyniki wielu badań potwierdzają jego zastosowanie jako potencjalnego leczenia pacjentów z zespołem Bartha, szczególnie w przypadku zdiagnozowania kardiomiopatii. Może mieć trwały wpływ na postęp kardiomiopatii oraz stopniowo i strukturalnie odwrócić przebudowę niewydolnej lewej komory na poziomie globalnym, komórkowym i molekularnym [2]..
Wrodzona wada serca jednokomorowego:
Wrodzona wada serca jest najczęstszą wadą wrodzoną, a ciężka wrodzona wada serca pojedynczej komory jest głównym wskazaniem do przeszczepienia serca u niemowląt, przy czym obecnie dostępnych jest bardzo niewiele opcji leczenia. Stwierdzono, że w sercach dzieci z wrodzoną wadą serca jednokomorowego występuje dysfunkcja mitochondriów, a peptyd SS-31 ukierunkowany na mitochondria może poprawić funkcję mitochondriów serca. Konieczne są dalsze badania nad zdolnością tego leku do poprawy funkcji mięśnia sercowego i opóźnienia progresji przeszczepu [7].
Dziedziczna neuropatia wzrokowa Lebera:
W badaniu oceniano bezpieczeństwo, tolerancję i potencjalną skuteczność miejscowego stosowania SS-31 w leczeniu pacjentów z dziedziczną neuropatią wzrokową Lebera. Wyniki wykazały, że SS-31 był dobrze tolerowany, ale nie osiągnął pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego skuteczności wizualnej. Jednakże ocena funkcji wzroku w okresie przedłużenia badania metodą otwartej próby i analiza post hoc wykazały zachęcającą poprawę średniego odchylenia centralnego pola widzenia, co wymaga dalszych badań [9]..
Urazowa neuropatia wzrokowa:
Stwierdzono, że SS-31 (MTP-131), drobnocząsteczkowy tetrapeptyd ukierunkowany na mitochondria, stosowany w połączeniu z etanerceptem, inhibitorem czynnika martwicy nowotworu, może służyć jako środek neuroprotekcyjny dla komórek zwojowych siatkówki po urazie nerwu wzrokowego u myszy. Podskórny etanercept lub sam MTP-131 i ich kombinacja mogą zwiększać przeżywalność komórek zwojowych siatkówki, ale nie zaobserwowano efektu synergistycznego, gdy były stosowane w skojarzeniu [10].
Uszkodzenie rdzenia kręgowego: SS-31 (SS-31) to nowy aromatyczny peptyd kationowy, który może swobodnie przenikać przez barierę krew-mózg. Badania wykazały, że SS-31 wspomaga regenerację funkcjonalną po urazie rdzenia kręgowego poprzez hamowanie uszkodzeń autofagicznych za pośrednictwem cPLA2, zapobieganie wzrostowi przepuszczalności błony lizosomalnej i hamowanie piroptozy, i ma potencjalną wartość zastosowania klinicznego [11].
Zapalenie układu nerwowego i upośledzenie funkcji poznawczych:
U starszych szczurów lipopolisacharyd może wywoływać ogólnoustrojowe zapalenie i zapalenie układu nerwowego, dlatego w leczeniu można zastosować SS-31. Badania wykazały, że hamowanie zapalenia nerwów hipokampa może nie tylko zmniejszyć odpowiedź zapalną w hipokampie, ale także poprawić funkcjonalną łączność mózgu w obszarach związanych z hipokampem. Wczesne leczenie przeciwzapalne SS-31 ma trwały wpływ na zmniejszenie skutków zapalenia układu nerwowego wywołanego lipopolisacharydami [12].
Autosomalna dominująca wielotorbielowatość nerek:
Uważa się, że ciąża zaostrza progresję torbieli w autosomalnej dominującej wielotorbielowatości nerek. Stwierdzono, że tetrapeptyd SS-31 chroniący mitochondria może poprawiać postęp choroby nerek u ciężarnych myszy Pkd1^{RC/RC}, jednocześnie zmniejszając fosforylację ERK1/2 i poprawiając tworzenie superkompleksów mitochondrialnych. SS-31 może przenikać przez łożysko i mleko matki, łagodząc ciężką wielotorbielowatość nerek u dzieci bez żadnych obserwowanych skutków teratogennych lub szkodliwych [5].
Choroby neurodegeneracyjne:
SS-31 to drobnocząsteczkowy tetrapeptyd ukierunkowany na mitochondria, który wykazał działanie terapeutyczne i bezpieczeństwo w leczeniu różnych chorób związanych z mitochondriami. W chorobach neurodegeneracyjnych SS-31 może wzmagać oddychanie mitochondrialne, aktywować biogenezę neuronalnych mitochondriów poprzez regulatory biogenezy mitochondriów i czynniki translokacyjne, wzmacniać fuzję mitochondriów, hamować rozszczepienie mitochondriów, zwiększać mitofagię, zmniejszać neuronalny stres oksydacyjny, zapalenie układu nerwowego i akumulację toksycznych białek, zapobiegać apoptozie neuronów i wzmacniać ścieżki przeżycia neuronów. Dlatego SS-31 może zapobiegać postępowi chorób neurodegeneracyjnych poprzez wzmacnianie oddychania mitochondrialnego, biogenezy, fuzji i szlaków przeżycia neuronów, a także hamowanie rozszczepienia mitochondriów, stresu oksydacyjnego, zapalenia układu nerwowego, gromadzenia toksycznych białek i apoptozy neuronów [1]..
Sarkopenia: Stwierdzono, że 8 tygodni leczenia SS-31 może częściowo odwrócić związane z wiekiem zmiany w fosforylacji białek w mięśniach szkieletowych starszych samic myszy, co jest zgodne z poprawą funkcji mięśni szkieletowych i przywróceniem zmian w S-glutationylowaniu białka [13].
Jako lek ukierunkowany na mitochondria, SS-31 zapewnia innowacyjną strategię leczenia chorób mitochondrialnych. Chroniąc strukturę i funkcję mitochondriów, wykazał wartość kliniczną w chorobach takich jak zespół LHON i Barth, szczególnie wykazując znaczną skuteczność w ostrej neuropatii wzrokowej. Wykazuje działanie terapeutyczne w przypadku różnych chorób związanych z dysfunkcją mitochondriów, takich jak niewydolność serca i choroby neurodegeneracyjne, może łagodzić objawy i opóźniać postęp choroby.
O Autorze
Wszystkie wyżej wymienione materiały zostały zbadane, zredagowane i opracowane przez Cocer Peptides.
Autor czasopisma naukowego
Daneshgar N jest wpływowym uczonym w społeczności akademickiej, a jego kariera akademicka jest ściśle związana z Uniwersytetem Iowa i Uniwersytetem Stanowym Oregon. Jego pola badawcze są rozległe i dogłębne i obejmują wiele dyscyplin, takich jak geriatria i gerontologia, układ sercowo-naczyniowy i kardiologia, biochemia i biologia molekularna, biologia komórki i onkologia. W dziedzinie geriatrii i gerontologii Daneshgar N angażuje się w badanie biologicznych mechanizmów starzenia i skutecznych interwencji w przypadku chorób związanych ze starzeniem się, mając nadzieję na poprawę jakości życia i poziomu zdrowia osób starszych poprzez badania.
W aspekcie układu sercowo-naczyniowego i kardiologii prowadzi pogłębione badania nad patogenezą, metodami diagnostycznymi i strategiami leczenia chorób układu krążenia, przyczyniając się do zapobiegania i leczenia chorób układu krążenia. W obszarze biochemii i biologii molekularnej skupia się na strukturze, funkcji i interakcjach biomolekuł, odkrywając tajemnice czynności życiowych na poziomie molekularnym oraz dostarczając teoretycznych podstaw do zrozumienia i leczenia chorób. W dziedzinie biologii komórki Daneshgar N koncentruje się na strukturze, funkcji i prawach czynności życiowych komórek, badając kluczowe procesy, takie jak przekazywanie sygnału komórkowego i regulacja cyklu komórkowego, dostarczając ważnych wskazówek do badania komórkowych mechanizmów chorób. W dziedzinie onkologii zajmuje się badaniami nad mechanizmami powstawania i rozwoju nowotworów, diagnostyką i leczeniem nowotworów, poszukiwaniem markerów wczesnego wykrywania i nowych celów terapeutycznych nowotworów, przynosząc nową nadzieję pacjentom nowotworowym. Daneshgar N jest wymieniony w odnośniku cytatu [5].
