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1kits (10 frascos)
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▎ ARA-290 Estrutura
Fonte: PubChem |
Sequência: XEQLERALNSS Fórmula molecular: C 51H 84N 16O21 Peso molecular: 1257,3g/mol Número CAS:1208243-50-8 PubChem CID:91810664 Sinônimos: Cibinetida |
▎ ARA-290 Pesquisa
Qual é o histórico de pesquisa do ARA-290?
O desenvolvimento do ARA-290 originou-se da exploração do potencial terapêutico da eritropoietina (EPO). Os cientistas descobriram que a EPO não só promove a eritropoiese, mas também tem funções de proteção dos tecidos, como anti-inflamação e anti-apoptose. Contudo, a estimulação hematopoiética da EPO pode aumentar a viscosidade do sangue e outros riscos, limitando a sua utilização no tratamento de doenças não anémicas. Para reter os efeitos protetores dos tecidos da EPO e, ao mesmo tempo, evitar os efeitos colaterais hematopoiéticos, os pesquisadores começaram a desenvolver peptídeos derivados, levando à criação do ARA-290.
Com pesquisas mais profundas, as vantagens únicas do ARA-290 como peptídeo não hematopoiético foram gradualmente reconhecidas. Ativa vias de sinalização antiinflamatórias e de reparo tecidual, ligando-se ao receptor de reparo inato (IRR), demonstrando efeitos promissores no tratamento de complicações diabéticas, neuropatias e lesões renais. Estas descobertas lançaram as bases para futuras pesquisas e aplicações clínicas do ARA-290 e promoveram o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas baseadas em peptídeos derivados da EPO.
Qual é o mecanismo de ação do ARA-290?
Efeito Antiinflamatório: ARA-290 inibe a secreção de citocinas inflamatórias, reduzindo assim as respostas inflamatórias, conforme demonstrado em múltiplos modelos de doenças. Por exemplo, em um modelo de lúpus eritematoso sistêmico (LES) em camundongos, reduz as concentrações séricas das citocinas inflamatórias IL-6, MCP-1 e TNF-α, melhorando os sintomas do LES{#Dahan, A, 2016} (Dahan A, 2016). Em um modelo de nefrotoxicidade induzida por cisplatina, diminui as citocinas pró-inflamatórias TNFα, IL6 e IL1β, aliviando a inflamação renal [2] (Ghassemi-Barghi N, 2023). Seu mecanismo antiinflamatório pode envolver o direcionamento do receptor de reparo inato (IRR), um heterodímero do receptor de eritropoietina e do receptor β-comum (CD131). A ligação à IRR ativa vias de sinalização antiinflamatória a jusante, regulando negativamente a inflamação [1].
Efeito Anti-Apoptótico: ARA-290 inibe a apoptose celular e promove a sobrevivência das células dos tecidos. Num modelo de rato diabético, suprime a apoptose das células epiteliais tubulares renais e reduz a expressão de proteases chave no processo apoptótico, exercendo assim efeitos protetores renais. Em modelos de nefrotoxicidade induzida por cisplatina, regula a expressão de proteínas relacionadas à apoptose, como Bax e Bcl-2, inibe a atividade da Caspase-3, reduz a apoptose celular e mitiga o dano às células renais induzido por cisplatina [2].
Efeito Antioxidante: ARA-290 inibe os danos do estresse oxidativo e reduz a produção de substâncias nocivas, como espécies reativas de oxigênio (ROS). Em um modelo de rim de rato diabético, suprime a expressão gênica renal, reduz os níveis renais de ERO e diminui a expressão de malondialdeído (MDA), aliviando o dano renal induzido pelo estresse oxidativo. Em estudos de aterosclerose, experimentos in vitro mostram que o ARA-290 inibe a produção de EROs em macrófagos sob condições inflamatórias, reduzindo os danos causados pelo estresse oxidativo às células.
Regulação da função das células imunológicas: ARA-290 regula a função das células imunológicas, como os macrófagos. In vitro, inibe a ativação inflamatória de macrófagos ao mesmo tempo que promove sua função fagocítica em relação às células apoptóticas, ajudando a manter a homeostase do sistema imunológico e a limpar as células apoptóticas para evitar a inflamação causada por seu acúmulo (Dahan A, 2016). Na pesquisa sobre aterosclerose, o ARA-290 inibe a migração de macrófagos e a formação de células espumosas, reduzindo a deposição de lipídios na íntima vascular e retardando a progressão da aterosclerose.
Mecanismo neuroprotetor: Em um modelo de isquemia cerebral em camundongos, o ARA-290 exerce efeitos neuroprotetores através do receptor β-comum (βCR). Reduz significativamente a apoptose neuronal e os níveis de citocinas inflamatórias no tecido cerebral, melhorando a função neurológica. A injeção de siRNA direcionado a βCR inibe significativamente os efeitos neuroprotetores do ARA-290, indicando que βCR desempenha um papel fundamental em seu mecanismo [3].
Mecanismo Analgésico: O ARA-290 pode exercer efeitos analgésicos ao atingir diretamente os nociceptores periféricos. Estudos mostram que ele inibe especificamente a atividade do canal TRPV1 e alivia a alodinia mecânica induzida pela capsaicina, sugerindo que o ARA-290 pode servir como um novo antagonista do canal TRPV1, fornecendo novos insights para o tratamento da dor [4].
Quais são as aplicações do ARA-290?
Tratamento de neuropatias
Alívio da dor e melhora dos sintomas: ARA-290 alivia efetivamente a dor neuropática, particularmente em doenças com neuropatia, como diabetes e sarcoidose. Em ensaios clínicos para pacientes com sarcoidose, o ARA-290 melhorou significativamente a neuropatia e os sintomas dos nervos autonômicos, melhorou a qualidade de vida e reduziu os escores de dor, com efeitos semelhantes em pacientes com neuropatia diabética. Seu mecanismo envolve a ligação ao receptor de reparo inato (IRR), ativando vias antiinflamatórias e de reparo tecidual, regulando a inflamação neurogênica e aliviando a dor [1, 4].
Promoção da regeneração das fibras nervosas: ARA-290 promove a regeneração das fibras nervosas. Em pacientes com sarcoidose, 28 dias consecutivos de tratamento com ARA-290 induziram a regeneração de pequenas fibras nervosas da córnea, demonstrando capacidade de reparo para fibras nervosas específicas e potencial para melhorar a função neurológica, embora não tenha tido efeito nas fibras nervosas epidérmicas [1].
Redução da nefrotoxicidade
Diminuição da citotoxicidade e genotoxicidade: Em modelos de nefrotoxicidade induzida por cisplatina, o ARA-290 reduz significativamente a citotoxicidade e a genotoxicidade induzidas pela cisplatina, como a diminuição dos parâmetros de dano ao DNA em ensaios de cometas e frequência de micronúcleos, protegendo o material genético celular e mitigando os danos às células renais [1].
Regulação do estresse oxidativo e da inflamação: ARA-290 melhora o estresse oxidativo induzido pela cisplatina, reduzindo os níveis de malondialdeído (MDA) e ROS e aumentando a atividade das enzimas antioxidantes. Também alivia a inflamação renal ao diminuir as citocinas pró-inflamatórias (por exemplo, TNF-α, IL-6, IL-1β), protegendo contra a lesão renal induzida pela cisplatina [1] .
Inibição da apoptose: ARA-290 inibe a apoptose induzida pela cisplatina regulando genes e proteínas relacionados à apoptose (por exemplo, diminuindo a expressão de Caspase-3 e Bax, aumentando a expressão de Bcl-2), mantendo a sobrevivência das células renais e mantendo o potencial para o tratamento de pacientes com lesão renal aguda [1].
Melhora dos sintomas depressivos
Alívio do comportamento semelhante à depressão: Em modelos de ratos com estresse leve crônico imprevisível e estresse crônico de derrota social, a administração diária de ARA-290 melhorou o comportamento semelhante à depressão, comparável ao antidepressivo comum fluoxetina. ARA-290 exerceu efeitos antidepressivos sem afetar significativamente a hemoglobina periférica ou os glóbulos vermelhos [5].
Regulação de células imunológicas e inflamação: ARA-290 reverte aumentos induzidos por estresse crônico na frequência e número de neutrófilos CD11b⁺Ly6Ghi e monócitos CD11b⁺Ly6Chi na medula óssea e meninges, bem como ativação microglial, aliviando sintomas depressivos por meio de efeitos antiinflamatórios e fornecendo novas vias de tratamento para depressão [5].
Proteção contra danos renais do diabético
Inibição da apoptose epitelial tubular renal: ARA-290 inibe a apoptose das células epiteliais tubulares renais, reduzindo a morte celular programada e protegendo as células renais.
Melhoria dos marcadores da função renal: ARA-290 diminui a taxa de excreção urinária de albumina em ratos diabéticos, alivia o dano patológico renal, melhora a função renal e retarda a progressão da nefropatia diabética.
Tratamento do Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES)
Inibição da produção de autoanticorpos e deposição de complexos imunes: ARA-290 inibe significativamente os níveis de anticorpos antinucleares séricos (ANA) e anticorpos anti-DNA de fita dupla em camundongos com LES induzidos, reduz a deposição de IgG e C3 nos rins, alivia os sintomas de nefrite e melhora a progressão da doença [6].
Figura 1 O tratamento com ARA290 suprimiu a resposta inflamatória em camundongos com LES induzidos por pristane. (A) Foram detectados os níveis de IL-6, IL-10, MCP-1, IFN-γ, TNF-α, IL-12p70 e TGF-β no soro após o tratamento descrito na Figura 1 (n = 6). (B) A infiltração inflamatória de macrófagos F4/80 foi significativamente suprimida pela intervenção ARA 290 em comparação com o controle PBS. (C) Os pesos do baço e dos linfonodos foram medidos após tratamento com ARA290 em camundongos com LES (n = 6). Barras de escala representam 30 μm.
Fonte: PubMed [6]
Redução dos níveis de citocinas inflamatórias: ARA-290 diminui as concentrações séricas de citocinas inflamatórias IL-6, MCP-1 e TNF-α em camundongos com LES, reduzindo a inflamação e aliviando os sintomas da doença [6].
Diminuição da apoptose: ARA-290 reduz o número de células apoptóticas nos rins, protege as células renais e inibe a ativação inflamatória de macrófagos, ao mesmo tempo que promove a fagocitose de células apoptóticas in vitro, regulando o sistema imunológico e mantendo potencial para tratamento do LES [6].
Mitigação da toxicidade de medicamentos quimioterápicos
Redução de danos ao DNA: Em modelos de citotoxicidade induzida por doxorrubicina (DOX), o ARA-290 reduz significativamente os danos ao DNA induzidos por DOX, como a diminuição da porcentagem de DNA da cauda em ensaios de cometas e frequência de micronúcleos, protegendo o material genético celular e reduzindo danos quimioterápicos às células normais [7].
Alívio do estresse oxidativo e da inflamação: ARA-290 mitiga o comprometimento da atividade da enzima antioxidante induzido pela DOX, reduz a inflamação e a apoptose e protege contra o estresse oxidativo induzido pela DOX e danos celulares, potencialmente incluindo células cardíacas, para aliviar os efeitos adversos em pacientes de quimioterapia [7].
Prevenção e tratamento da doença de Alzheimer
Progressão patológica retardada e cognição melhorada: A administração precoce de ARA-290 em camundongos APP/PS1 jovens (modelo de Alzheimer precoce) retarda a progressão patológica de β-amilóide (Aβ) e melhora a função cognitiva, destacando sua importância para intervenção precoce [8].
Regulação da função de monócitos: ARA-290 estimula especificamente a geração de subconjuntos de monócitos patrulhando Ly6C⁻, aumenta seus níveis circulantes, promove a depuração de Aβ dos vasos sanguíneos cerebrais, reduz a carga de Aβ cerebral e retarda a progressão da doença. No entanto, é menos eficaz em modelos em estágio avançado (camundongos APP/PS1 envelhecidos), ressaltando a importância da intervenção precoce [8].
Promoção da cicatrização de feridas diabéticas
Fechamento acelerado de feridas: Em modelos de ratos com feridas incisionais diabéticas induzidos por estreptozotocina, a aplicação local de ARA-290 acelera significativamente o fechamento da ferida, encurta o tempo de reepitelização e melhora a eficiência de cicatrização de feridas [9] .
Regulação de marcadores de reparo de tecidos: ARA-290 aumenta o conteúdo de colágeno e proteína nos tecidos de reparo, regula a insulina sérica, glicose no sangue, níveis de lipídios, status antioxidante e níveis de citocinas pró-inflamatórias, criando um microambiente propício à cicatrização de feridas e fornecendo novas estratégias para tratamento de úlceras de pé diabético [9].
Alívio da dor
Inibição da atividade do canal TRPV1: ARA-290 alivia a alodínia mecânica induzida pela capsaicina, inibindo a atividade do canal vanilóide do subtipo 1 do potencial receptor transitório (TRPV1), visando diretamente os nociceptores periféricos e fornecendo novos alvos terapêuticos e abordagens para o tratamento da dor [4].
Conclusão
ARA-290 é um polipeptídeo derivado da EPO com efeitos antiinflamatórios, antiapoptóticos e antioxidantes. Pode tratar a dor no diabetes e na sarcoidose, promover a regeneração das fibras nervosas, combater a nefrotoxicidade, LES, depressão e aliviar a dor ao antagonizar o TRPV1. Com potencial na intervenção precoce da doença de Alzheimer e em outros campos, possui amplas perspectivas de aplicação clínica.
Sobre o autor
Os materiais acima mencionados são todos pesquisados, editados e compilados pela Cocer Peptides.
Autor de Revista Científica
Al-Onaizi, Mohammed é um estudioso com profundo conhecimento na área de biomedicina. Ele tem laços estreitos com diversas instituições acadêmicas e de pesquisa renomadas, incluindo o Dasman Diabetes Institute (DDI), a Universidade do Kuwait, a Universidade Laval, a Western University (University of Western Ontario) e a Universidade Hebraica de Jerusalém. Seus interesses de pesquisa são amplos, abrangendo Neurociências e Neurologia, Bioquímica e Biologia Molecular, Imunologia, Psiquiatria e outros tópicos em Ciências da Vida e Biomedicina. Essas disciplinas são cruciais para obter uma compreensão mais profunda dos mecanismos fisiológicos humanos, dos processos de doenças e do desenvolvimento de novos tratamentos. Al-Onaizi, a pesquisa de Mohammed alcançou resultados significativos em ciências básicas e forneceu suporte teórico vital e orientação prática para medicina clínica e pesquisa biomédica. Al-Onaizi, Mohammed está listado na referência da citação [8].
