ARA-290 16mg

▎ ARA-290 Estrutura

▎ ARA-290 Pesquisa

Fundo molecular

ARA290 (também conhecido como Cibinetide) é um peptídeo sintético de 11 aminoácidos desenvolvido a partir da região da superfície da hélice B da eritropoietina. PubChem registra a sequência como pGlu-Glu-Gln-Leu-Glu-Arg-Ala-Leu-Asn-Ser-Ser (XEQLERALNSS), com a fórmula molecular C51H84N16O21 e peso molecular de 1257,3 g/mol.[1,9]

Progresso da pesquisa
Nolan M. Winicki e colegas conduziram um estudo animal de 15 meses combinando coortes longitudinais (n = 48) e transversais (n = 144) de ratos Fischer 344 × Brown Norway. Ecocardiografia, medidas de pressão arterial da artéria caudal, peso corporal, pontuação de fragilidade, marcadores inflamatórios teciduais, remodelação ventricular esquerda, medidas isoladas de cardiomiócitos e análises de sobrevivência foram incluídas no desenho do estudo. Os autores relataram diferenças de grupo ao longo do tempo em marcadores inflamatórios cardíacos, autofagia de cardiomiócitos e acúmulo de lipofuscina, respostas de transição de permeabilidade mitocondrial, pressão arterial, fração de ejeção ventricular esquerda, peso corporal e medidas de fragilidade nas condições do modelo de envelhecimento.[2]

Figura 1. Medidas ecocardiográficas relatadas no estudo longitudinal de envelhecimento ARA290, incluindo volume ventricular esquerdo, fração de ejeção, espessamento da parede posterior e espessamento do septo interventricular.[2]

Curvas suaves de Loess (vermelho = solução salina, azul = ARA290) com intervalos de confiança de 95% (cinza) representam alterações associadas à idade no volume ventricular esquerdo (A), fração de ejeção (B), percentual de espessamento da parede posterior (C) e percentual de espessamento do septo interventricular (D). São mostradas interações grupo a tempo estatisticamente significativas relatadas pelos autores (*P < 0,05).[2]

Guixian Liu e colegas estabeleceram um modelo de lesão por esmagamento do nervo ciático em ratos usando 86 ratos experimentais e compararam grupos de estudo normais, com lesão, EPO e ARA290. Experimentos com tecido nervoso e células de Schwann foram usados ​​para examinar a infiltração de células inflamatórias, ativação do inflamassoma NLRP3, fosforilação de NF-kB e espécies reativas de oxigênio. Os autores relataram redução da ativação do inflamassoma NLRP3 em células de Schwann nos grupos EPO e ARA290 e associaram essas observações à menor fosforilação de NF-kB e espécies reativas de oxigênio nas condições experimentais descritas.[3]

Figura 2. Expressão e localização de EPOR avaliadas em células de Schwann e nervo ciático de rato no estudo de Liu et al.[3]

(A) Os nervos ciáticos de ratos do grupo controle foram expostos por apenas 1 min, e os nervos ciáticos do grupo de lesão foram pinçados por uma pinça em ângulo reto por 1 min. (B) Comparação das patas esquerda e direita do nervo ciático de ratos no grupo lesionado e no grupo controle. (C) Coloração HE de nervos normais e lesionados. Barra de escala: 100 μm. (D) Os resultados da coloração por imunofluorescência mostram a infiltração de macrófagos e células de Schwann após lesão nervosa. (E) EPOR estava presente em células RSC96, e os níveis de expressão de EPOR aumentaram após estimulação com LPS (1 μg/mL por 24 h) e ATP (5 nM por 30 min). (F) Os resultados do experimento Western blot mostraram que o EPOR existia em células de Schwann de rato, e a expressão do EPOR foi regulada positivamente 24 horas após a lesão nervosa. (G) Os resultados da coloração de imunofluorescência mostraram que o EPOR estava localizado nas células de Schwann do nervo ciático de rato. Barra de escala: 50 μm. Os dados são expressos como a média ± DP de três experimentos independentes. (n = 9) ∗ P < 0,05, ∗∗ P < 0,01, ∗∗∗ P < 0,001 (teste t de Student em (G) e ANOVA unidirecional em (D–F)).

Farzaneh Motafeghi e colegas examinaram o ARA290 em células PC12 expostas ao cádmio. A viabilidade celular foi avaliada por ensaio MTT, dano ao DNA por ensaio cometa, marcadores de estresse oxidativo por medidas de atividade de ROS, MDA, GSH, TAC e SOD, e apoptose por coloração TUNEL. Em comparação com controles expostos ao cádmio, os autores relataram maior viabilidade celular, menor dano ao DNA, menor ROS e MDA, maior atividade de GSH, TAC e SOD, menos células positivas para TUNEL e menores medições de TNF-alfa, IL-1beta e IL-6 em células pré-tratadas com ARA290.[4] Esses achados foram obtidos em um modelo de células cultivadas.

Guanglei Xu e colegas estabeleceram modelos de ratos com estresse leve imprevisível crônico (CUMS) e estresse de derrota social crônica (CSDS) e compararam ARA290, fluoxetina e grupos de controle. Os investigadores mediram os parâmetros comportamentais juntamente com populações de sangue periférico, medula óssea e células mieloides meníngeas, e ativação microglial. Os autores relataram diferenças nas medidas comportamentais associadas ao estresse e nas frequências ou números de neutrófilos CD11b+Ly6Ghi e monócitos CD11b+Ly6Chi nos grupos ARA290, enquanto os efeitos nas medidas periféricas de glóbulos vermelhos foram descritos como marginais.[5]

Fig3. Medições de eritróides e células mieloides da medula óssea relatadas no estudo com camundongos CUMS comparando os grupos controle, estresse, fluoxetina e ARA290.[5]

(A) Estratégia de gating representativa. (B) Frequência e número de células eritróides Ter119+ ou CD71+. (C) Frequência e número de células mieloides CD45+CD11b+. (D) Frequência e número de neutrófilos CD11b+CD11c-Ly6Ghi, monócitos CD11b+CD11c-Ly6Chi e células dendríticas convencionais CD11b+CD11c+ (cDCs). Os valores estatísticos são relatados na publicação fonte.[5]
Alay Nanavati e colegas relataram um estudo de conferência anterior em ratos Fischer 344 × Brown Norway machos de 18 meses de idade, atribuídos a grupos ARA290 ou solução salina. As medidas longitudinais incluíram peso corporal, ecocardiografia, eletrocardiografia e índice de fragilidade. Os autores relataram diferenças de grupo nas alterações relacionadas à idade na frequência cardíaca basal, modulação autonômica, fração de ejeção, peso corporal e medidas de fragilidade durante o período do estudo.[6] Como este relatório foi publicado como um resumo de conferência, os detalhes metodológicos e de resultados disponíveis são mais limitados do que na publicação completa posterior.[2]

Suri Gime e colegas relataram um pequeno estudo de conferência envolvendo nove camundongos TGAC8+ atribuídos a um grupo ARA290 (n = 5) ou grupo salino (n = 4). Medidas ecocardiográficas de fração de ejeção, fração de encurtamento e volume sistólico foram acompanhadas durante sete meses. Os autores relataram interações significativas grupo a tempo para essas medidas sistólicas, embora não houvesse diferenças significativas entre grupos no início do estudo.[7] O pequeno tamanho da amostra e o formato apenas do resumo limitam a quantidade de informações disponíveis para interpretação.

Limitações de pesquisa

Os estudos resumidos acima usam diferentes sistemas experimentais, incluindo células PC12 cultivadas, modelos de lesão nervosa de ratos, modelos de camundongos com estresse crônico, coortes de ratos envelhecidos e um pequeno estudo com camundongos transgênicos. Os resultados destes sistemas não são diretamente intercambiáveis. Espécies, ambiente tecidual, exposição experimental, duração do estudo e seleção de endpoint podem influenciar as observações relatadas, e os achados pré-clínicos não podem, por si só, estabelecer segurança ou eficácia clínica.[2-7]

A interpretação mecanicista também varia entre os estudos citados. ARA290 é comumente discutido em relação à sinalização do receptor de eritropoietina e do receptor comum beta (CD131), enquanto experimentos individuais examinam diferentes vias a jusante, incluindo NLRP3, NF-kB, estresse oxidativo, células inflamatórias e respostas associadas ao receptor comum beta.

A COCER Peptides fornece o ARA290 apenas como material de pesquisa laboratorial. Não se destina ao uso humano ou veterinário, administração, diagnóstico, tratamento, prevenção ou qualquer outra aplicação clínica. A pesquisa descrita nesta página resume as descobertas relatadas em publicações de terceiros e não representa uma declaração de segurança ou eficácia clínica para qualquer material de Peptídeos COCER.

▎ Citações relevantes

Referências

[1] Dahan A, Brines M, Niesters M, et al. Visando o receptor de reparo inato para tratar a neuropatia[J]. Relatórios PAIN, 2016,1(1):e566.

DOI:10.1097/pr9.0000000000000566.

[2] Winicki NM, Nanavati AP, Morrell CH, et al. Um pequeno peptídeo não hematopoiético derivado da eritropoietina reduz a inflamação cardíaca, atenua o declínio da função cardíaca associado à idade e prolonga a expectativa de saúde [J]. Fronteiras na Medicina Cardiovascular, 2023,9:1096887.

DOI:10.3389/fcvm.2022.1096887.

[3] Liu G, Li W, Jiang S, et al. ARA290, uma alternativa à eritropoietina, inibe a ativação do inflamassoma NLRP3 nas células de Schwann após lesão do nervo ciático [J]. Jornal Europeu de Farmacologia, 2025.997:177610.

DOI:10.1016/j.ejphar.2025.177610.

[4] Motafeghi F, Fakhri BMS, Ghassemi Barghi N. Mecanismos de ARA290 na neutralização da neurotoxicidade desencadeada por cádmio em células PC12[J]. Pesquisa Toxicológica, 2025,14(1):tfaf023.

DOI:10.1093/toxres/tfaf023.

[5] Xu G, Zou T, Deng L, et al. O peptídeo mimético de eritropoietina não eritropoiético ARA290 melhora o comportamento semelhante à depressão induzido por estresse crônico e a inflamação em ratos [J]. Fronteiras em Farmacologia, 2022,13:896601.

DOI:10.3389/ffar.2022.896601.

[6] Nanavati A, Moen J, Axsom J, et al. ARA290, um pequeno peptídeo não hematopoiético derivado da eritropoietina, prolonga a expectativa de saúde e atenua declínios associados à idade na estrutura e função do coração [J]. Jornal FASEB, 2018,32(S1):lb288.

DOI:10.1096/fasebj.2018.32.1_supplement.lb288.

[7] Gime S, Winicki N, Ahmet I, et al. Resumo Mo112: ARA290, um pequeno peptídeo derivado não eritropoiético da eritropoietina, melhora a deterioração funcional do coração em um modelo de estresse cardíaco crônico [J]. Pesquisa de Circulação, 2024.135(Suplemento 1):AMo112.

DOI:10.1161/res.135.suppl_1.mo112.

[8] Wang RL, Yang ZH, Huang YY, et al. O peptídeo ARA290 derivado da eritropoietina medeia a proteção do tecido cerebral através do receptor beta comum em camundongos com acidente vascular cerebral isquêmico [J]. Neurociência e Terapêutica do SNC, 2024,30(3):e14676.

DOI:10.1111/cns.14676.

[9] PubChem. Cibinetida. PubChem CID 91810664. Centro Nacional de Informações sobre Biotecnologia.

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