|
1 truse (10 fiole)
| Cantitate: | |
|---|---|
▎ ARA-290 Structura
Sursa: PubChem |
Secvență: XEQLERALNSS Formula moleculară: 51CH 84N 16O21 Greutate moleculară: 1257,3 g/mol Număr CAS: 1208243-50-8 PubChem CID: 91810664 Sinonime: Cibinetide |
▎ ARA-290 Cercetare
Care este fundalul cercetării ARA-290?
Dezvoltarea ARA-290 a apărut din explorarea potențialului terapeutic al eritropoietinei (EPO). Oamenii de știință au descoperit că EPO nu numai că promovează eritropoieza, ci are și funcții de protecție a țesuturilor, cum ar fi antiinflamația și anti-apoptoza. Cu toate acestea, stimularea hematopoietică a EPO poate crește vâscozitatea sângelui și alte riscuri, limitând utilizarea sa în tratarea bolilor non-anemice. Pentru a păstra efectele de protecție a țesuturilor EPO, evitând în același timp efectele secundare hematopoietice, cercetătorii au început să proiecteze peptide derivate, ceea ce a condus la crearea ARA-290.
Cu cercetări mai profunde, avantajele unice ale ARA-290 ca peptidă non-hematopoietică au fost recunoscute treptat. Activează căile de semnalizare antiinflamatorii și de reparare a țesuturilor prin legarea de receptorul înnăscut de reparare (IRR), demonstrând efecte promițătoare în tratarea complicațiilor diabetului, neuropatiilor și leziunilor renale. Aceste descoperiri au pus bazele cercetărilor ulterioare și aplicațiilor clinice ale ARA-290 și au promovat dezvoltarea de noi strategii terapeutice bazate pe peptide derivate din EPO.
Care este mecanismul de acțiune al ARA-290?
Efect antiinflamator: ARA-290 inhibă secreția de citokine inflamatorii, reducând astfel răspunsurile inflamatorii, așa cum s-a demonstrat în mai multe modele de boală. De exemplu, într-un model de șoarece de lupus eritematos sistemic (LES), acesta reduce concentrațiile serice ale citokinelor inflamatorii IL-6, MCP-1 și TNF-α, îmbunătățind simptomele LES{#Dahan, A,2016} (Dahan A, 2016). Într-un model de nefrotoxicitate indusă de cisplatină, scade citokinele proinflamatorii TNFα, IL6 și IL1β, atenuând inflamația renală [2] (Ghassemi-Barghi N, 2023). Mecanismul său antiinflamator poate implica țintirea receptorului de reparare înnăscut (IRR), un heterodimer al receptorului de eritropoietină și receptorul β-comun (CD131). Legarea la IRR activează căile de semnalizare antiinflamatoare din aval, reducând astfel inflamația [1].
Efect anti-apoptotic: ARA-290 inhibă apoptoza celulară și promovează supraviețuirea celulelor tisulare. Într-un model de șobolan diabetic, suprimă apoptoza celulelor epiteliale tubulare renale și reduce expresia proteazelor cheie în procesul apoptotic, exercitând astfel efecte de protecție renală. În modelele de nefrotoxicitate indusă de cisplatină, reglează expresia proteinelor legate de apoptoză, cum ar fi Bax și Bcl-2, inhibă activitatea Caspazei-3, reduce apoptoza celulară și atenuează deteriorarea celulelor renale indusă de cisplatină [2].
Efect anti-oxidant: ARA-290 inhibă deteriorarea stresului oxidativ și reduce producția de substanțe nocive, cum ar fi speciile reactive de oxigen (ROS). Într-un model de rinichi de șobolan diabetic, acesta suprimă expresia genei renale, reduce nivelul ROS renal și scade expresia malondialdehidei (MDA), atenuând leziunile renale induse de stresul oxidativ. În studiile de ateroscleroză, experimentele in vitro arată că ARA-290 inhibă producția de ROS în macrofage în condiții inflamatorii, reducând daunele de stres oxidativ asupra celulelor.
Reglarea funcției celulelor imune: ARA-290 reglează funcția celulelor imune, cum ar fi macrofagele. In vitro, inhibă activarea inflamatorie a macrofagelor în timp ce promovează funcția lor fagocitară față de celulele apoptotice, ajutând la menținerea homeostaziei sistemului imunitar și la curățarea celulelor apoptotice pentru a evita inflamația cauzată de acumularea lor (Dahan A, 2016). În cercetarea aterosclerozei, ARA-290 inhibă migrarea macrofagelor și formarea celulelor spumoase, reducând depunerea de lipide în intima vasculară și încetinind progresia aterosclerozei.
Mecanism neuroprotector: Într-un model de șoarece de ischemie cerebrală, ARA-290 exercită efecte neuroprotectoare prin receptorul β-comun (βCR). Reduce semnificativ apoptoza neuronală și nivelurile de citokine inflamatorii din țesutul cerebral, îmbunătățind funcția neurologică. Injectarea de ARNsi țintit βCR inhibă semnificativ efectele neuroprotectoare ale ARA-290, indicând faptul că βCR joacă un rol cheie în mecanismul său [3].
Mecanism analgezic: ARA-290 poate exercita efecte analgezice prin țintirea directă a nociceptorilor periferici. Studiile arată că inhibă în mod specific activitatea canalului TRPV1 și atenuează alodinia mecanică indusă de capsaicină, sugerând că ARA-290 poate servi ca un nou antagonist al canalului TRPV1, oferind noi perspective pentru tratamentul durerii [4].
Care sunt aplicațiile ARA-290?
Tratamentul neuropatiilor
Ameliorarea durerii și îmbunătățirea simptomelor: ARA-290 ameliorează eficient durerea neuropatică, în special în bolile cu neuropatie, cum ar fi diabetul și sarcoidoza. În studiile clinice pentru pacienții cu sarcoidoză, ARA-290 a îmbunătățit semnificativ neuropatia și simptomele nervilor autonomi, a îmbunătățit calitatea vieții și a redus scorul durerii, cu efecte similare la pacienții cu neuropatie diabetică. Mecanismul său implică legarea de receptorul înnăscut de reparare (IRR), activarea căilor antiinflamatorii și de reparare a țesuturilor, reglarea inflamației neurogene și atenuarea durerii [1, 4].
Promovarea regenerării fibrelor nervoase: ARA-290 promovează regenerarea fibrelor nervoase. La pacienții cu sarcoidoză, 28 de zile consecutive de tratament cu ARA-290 au indus regenerarea fibrelor nervoase mici corneene, demonstrând capacitatea de reparare a fibrelor nervoase specifice și potențialul de a îmbunătăți funcția neurologică, deși nu a avut niciun efect asupra fibrelor nervoase epidermice [1].
Reducerea nefrotoxicității
Citotoxicitate și genotoxicitate scăzute: în modelele de nefrotoxicitate indusă de cisplatină, ARA-290 reduce semnificativ citotoxicitatea și genotoxicitatea induse de cisplatină, cum ar fi scăderea parametrilor de deteriorare a ADN-ului în testele cometelor și frecvența micronucleului, protejând materialul genetic celular și atenuând deteriorarea celulelor renale [1].
Reglarea stresului oxidativ și a inflamației: ARA-290 îmbunătățește stresul oxidativ indus de cisplatină prin reducerea nivelurilor de malondialdehidă (MDA) și ROS și îmbunătățirea activității enzimelor antioxidante. De asemenea, atenuează inflamația renală prin scăderea citokinelor proinflamatorii (de exemplu, TNF-α, IL-6, IL-1β), protejând împotriva leziunii renale induse de cisplatină [1] .
Inhibarea apoptozei: ARA-290 inhibă apoptoza indusă de cisplatină prin reglarea genelor și proteinelor legate de apoptoză (de exemplu, scăderea expresiei Caspaze-3 și Bax, creșterea expresiei Bcl-2), menținerea supraviețuirii celulelor renale și menținerea potențialului pentru tratarea pacienților cu leziuni renale acute [1].
Îmbunătățirea simptomelor depresive
Atenuarea comportamentului asemănător depresiei: în modelele de șoarece de stres cronic, imprevizibil, ușor și stres cronic de înfrângere socială, administrarea zilnică de ARA-290 a îmbunătățit comportamentul asemănător depresiei, comparabil cu fluoxetina antidepresivă obișnuită. ARA-290 a exercitat efecte antidepresive fără a afecta semnificativ hemoglobina periferică sau globulele roșii [5].
Reglarea celulelor imune și a inflamației: ARA-290 inversează creșterile cronice induse de stres ale frecvenței și numărului de neutrofile CD11b⁺Ly6Ghi și monocite CD11b⁺Ly6Chi din măduva osoasă și meninge, precum și activarea microglială, atenuând simptomele depresive prin intermediul căilor de tratament anti-depresive [5].
Protecție împotriva leziunilor renale diabetice
Inhibarea apoptozei epiteliale tubulare renale: ARA-290 inhibă apoptoza celulelor epiteliale tubulare renale, reducând moartea celulară programată și protejând celulele renale.
Îmbunătățirea markerilor funcției renale: ARA-290 scade rata de excreție urinară a albuminei la șobolanii diabetici, atenuează afectarea patologică renală, îmbunătățește funcția renală și întârzie progresia nefropatiei diabetice.
Tratamentul lupusului eritematos sistemic (LES)
Inhibarea producției de autoanticorpi și a depunerii complexului imun: ARA-290 inhibă semnificativ nivelul seric de anticorpi antinucleari (ANA) și anticorpi anti-ADN dublu catenar la șoarecii LES indus, reduce depunerea de IgG și C3 în rinichi, ameliorează simptomele nefritei și îmbunătățește progresia bolii [6].
Figura 1 Tratamentul ARA290 a suprimat răspunsul inflamator la șoarecii SLE induși de pristan. (A) Au fost detectate nivelurile de IL-6, IL-10, MCP-1, IFN-γ, TNF-α, IL-12p70 și TGF-β în ser în urma tratamentului descris în Figura 1 (n = 6). (B) Infiltrarea macrofagelor inflamatorii F4/80 a fost suprimată semnificativ prin intervenția ARA 290 în comparație cu controlul PBS. (C) Greutățile splinei și ganglionilor limfatici au fost măsurate după tratarea ARA290 la șoareci SLE (n = 6). Barele de scară reprezintă 30 μm.
Sursa:PubMed [6]
Reducerea nivelurilor de citokine inflamatorii: ARA-290 scade concentrațiile serice ale citokinelor inflamatorii IL-6, MCP-1 și TNF-α la șoarecii LES, reducând inflamația și atenuând simptomele bolii [6].
Scăderea apoptozei: ARA-290 reduce numărul de celule apoptotice din rinichi, protejează celulele renale și inhibă activarea inflamatorie a macrofagelor, promovând în același timp fagocitoza celulelor apoptotice in vitro, reglând sistemul imunitar și menținând potențialul pentru tratamentul LES [6].
Atenuarea toxicității medicamentelor chimioterapeutice
Reducerea daunelor ADN: În modelele de citotoxicitate indusă de doxorubicină (DOX), ARA-290 reduce semnificativ daunele ADN induse de DOX, cum ar fi scăderea procentului de ADN din coadă în testele cometelor și frecvența micronucleului, protejând materialul genetic celular și reducând daunele chimioterapeutice ale celulelor normale [7].
Atenuarea stresului oxidativ și a inflamației: ARA-290 atenuează afectarea indusă de DOX a activității enzimelor antioxidante, reduce inflamația și apoptoza și protejează împotriva stresului oxidativ indus de DOX și a leziunilor celulare, inclusiv celulele cardiace, pentru a atenua efectele adverse la pacienții cu chimioterapie [7].
Prevenirea și tratamentul bolii Alzheimer
Progresie patologică încetinită și cogniție îmbunătățită: Administrarea precoce a ARA-290 la șoarecii tineri APP/PS1 (modelul Alzheimer timpuriu) încetinește progresia patologică β-amiloid (Aβ) și îmbunătățește funcția cognitivă, evidențiind semnificația acesteia pentru intervenția timpurie [8].
Reglarea funcției monocitelor: ARA-290 stimulează în mod specific generarea de subseturi de monocite de patrulare Ly6C⁻, crește nivelurile lor circulante, promovează clearance-ul Ap din vasele de sânge cerebrale, reduce sarcina de Aβ pe creier și întârzie progresia bolii. Cu toate acestea, este mai puțin eficient în modelele în stadiu avansat (șoareci APP/PS1 în vârstă), subliniind importanța intervenției timpurii [8].
Promovarea vindecării rănilor diabetice
Închiderea accelerată a plăgii: În modelele de șobolan cu incizie incizională a plăgilor diabetice induse de streptozotocină, aplicarea locală a ARA-290 accelerează semnificativ închiderea plăgii, scurtează timpul de reepitelizare și îmbunătățește eficiența vindecării plăgilor [9] .
Reglarea markerilor de reparare a țesuturilor: ARA-290 crește conținutul de colagen și proteine în țesuturile de reparare, reglează insulina serică, glucoza din sânge, nivelul lipidelor, statutul antioxidant și nivelul citokinelor proinflamatorii, creând un micromediu favorabil vindecării rănilor și oferind noi strategii pentru tratarea ulcerului piciorului diabetic [9].
Ameliorarea durerii
Inhibarea activității canalului TRPV1: ARA-290 ameliorează alodinia mecanică indusă de capsaicină prin inhibarea activității canalului potențial vaniloid de subtip 1 a receptorului tranzitoriu (TRPV1), țintind direct nociceptorii periferici și oferind noi ținte și abordări terapeutice pentru tratamentul durerii [4].
Concluzie
ARA-290 este o polipeptidă derivată din EPO cu efecte antiinflamatorii, anti-apoptotice și antioxidante. Poate trata durerea în diabet și sarcoidoză, poate promova regenerarea fibrelor nervoase, poate combate nefrotoxicitatea, LES, depresia și atenua durerea prin antagonizarea TRPV1. Cu potențial în intervenția timpurie a Alzheimer și în alte domenii, are perspective largi de aplicare clinică.
Despre Autor
Materialele menționate mai sus sunt toate cercetate, editate și compilate de Cocer Peptides.
Jurnal Științific Autor
Al-Onaizi, Mohammed este un savant cu expertiză profundă în domeniul biomedicinei. El are legături strânse cu mai multe instituții academice și de cercetare renumite, inclusiv Dasman Diabetes Institute (DDI), Universitatea Kuweit, Universitatea Laval, Universitatea de Vest (Universitatea din Western Ontario) și Universitatea Ebraică din Ierusalim. Interesele sale de cercetare sunt largi, acoperind Neurosștiințe și Neurologie, Biochimie și Biologie Moleculară, Imunologie, Psihiatrie și alte subiecte în Științe ale Vieții și Biomedicină. Aceste discipline sunt cruciale pentru a obține o înțelegere mai profundă a mecanismelor fiziologice umane, a proceselor bolii și pentru dezvoltarea de noi tratamente. Cercetarea lui Al-Onaizi, Mohammed a obținut rezultate semnificative în științele de bază și a oferit sprijin teoretic vital și îndrumări practice pentru medicina clinică și cercetarea biomedicală. Al-Onaizi, Mohammed este enumerat în referința citatului [8].
