|
1 комплект (10 флаконов)
| Количество: | |
|---|---|
▎ Структура СС-31
Источник: ПабХим |
Последовательность: RXKF Молекулярная 32CHNO49: 9формула 5 Молекулярный вес: 639,8 г/моль Номер CAS: 736992-21-5 PubChem CID: 11764719 Синонимы: Эламипретид |
▎ Исследования SS-31
Какова основа исследования SS-31?
SS-31 представляет собой водорастворимый ароматический катионный тетрапептид, нацеленный на митохондрии (Sabbah HN, 2022). Его уникальная химическая структура позволяет ему легко проникать и временно локализоваться на внутренней мембране митохондрий. В частности, он может связываться с кардиолипином, основным компонентом внутренней митохондриальной мембраны, тем самым оказывая эффект улучшения функции митохондрий.
Эта отличительная химическая структура обеспечивает основу для его применения при лечении различных заболеваний. Многие заболевания связаны с дисфункцией митохондрий, например, синдром Барта, сердечная недостаточность, нейродегенеративные заболевания и т. д. Митохондрии играют решающую роль в производстве клеточной энергии, регуляции окислительного стресса и других аспектах. Когда функция митохондрий нарушается, это может привести к таким проблемам, как недостаток клеточной энергии, усиление окислительного стресса и нейровоспаления, которые, в свою очередь, вызывают различные заболевания.
Исследования и разработки SS-31 направлены на борьбу с этими митохондриальными заболеваниями, облегчение симптомов заболевания за счет улучшения функции митохондрий и повышения качества жизни и выживаемости пациентов. Благодаря постоянным углубленным исследованиям митохондриальной биологии люди постепенно осознали важность митохондрий в возникновении и развитии заболеваний.
Исследователи обнаружили, что митохондриальная дисфункция тесно связана с патофизиологическими процессами различных заболеваний. Например, при нейродегенеративных заболеваниях возникают такие проблемы, как митохондриальная дисфункция нейронов, хроническое нейровоспаление, накопление токсичных белков и апоптоз нейронов [1] . Прежде чем приступить к клиническим исследованиям, SS-31 прошел обширные доклинические исследования. Эти исследования включали эксперименты, проведенные на клеточных моделях и моделях животных для оценки безопасности, эффективности и фармакокинетических свойств препарата. Например, при исследовании синдрома Барта SS-31 продемонстрировал способность быстро улучшать биоэнергетику и морфологию митохондрий на моделях индуцированных плюрипотентных стволовых клеток [2]..
В исследованиях нейродегенеративных заболеваний SS-31 продемонстрировал нейропротекторное действие на нескольких моделях животных, включая усиление митохондриального дыхания, ингибирование нейровоспаления и предотвращение накопления токсичных белков [1] . SS-31 уже участвовал в нескольких клинических исследованиях, охватывающих различные области заболеваний.
Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование при лечении сердечной недостаточности показало, что однократная инфузия SS-31 безопасна и хорошо переносится, а высокая доза SS-31 может улучшить объем левого желудочка, подтверждая его потенциальную роль в лечении сердечной недостаточности [3]..
Каковы конкретные механизмы действия SS-31 на различных моделях заболеваний?
1. Механизм действия на модели геморрагического шока и баллонной окклюзии аорты.
В модели ишемически-реперфузионного повреждения (ИРИ), вызванного геморрагическим шоком и баллонной окклюзией аорты (REBOA), центральную роль играет повреждение митохондрий. SS-31 может снизить потребность в кристаллоидной жидкости и защитить почки и сердце. В частности, он может снижать концентрации сывороточного креатинина, тропонина и интерлейкина-6, но не влияет на конечную концентрацию лактата в плазме. SS-31 может облегчить ИРИ, защищая митохондрии, открывая новые возможности лечения пациентов, страдающих ИРИ после кровотечения [4].
2. Механизм действия при синдроме Барта.
Синдром Барта — редкое Х-сцепленное заболевание, характеризующееся кардиомиопатией, слабостью скелетных мышц, задержкой роста и циклической нейтропенией. SS-31 представляет собой водорастворимый ароматический катионный тетрапептид, нацеленный на митохондрии, который может проникать через внешнюю митохондриальную мембрану и связываться с кардиолипином. Он способствует здоровью клеток, улучшая выработку энергии и подавляя чрезмерное образование активных форм кислорода, тем самым уменьшая окислительный стресс. В индуцированных плюрипотентных стволовых клетках синдрома Барта и других генетически связанных заболеваний, характеризующихся детской кардиомиопатией, SS-31 может быстро улучшать биоэнергетику и морфологию митохондрий. Результаты многочисленных исследований подтверждают использование SS-31 в качестве потенциального лечения пациентов с синдромом Барта, особенно в случаях, когда диагностирована кардиомиопатия [2]..
3. Механизм действия при аутосомно-доминантном поликистозе почек (АДПБП).
Считается, что беременность усугубляет прогрессирование кист при аутосомно-доминантном поликистозе почек (АДПБП). Однако толваптан, единственный препарат, одобренный FDA для лечения АДПБП у взрослых, не рекомендуется беременным пациенткам с АДПБП из-за потенциального вреда для плода. SS-31 представляет собой тетрапептид, защищающий митохондрии, который, как было обнаружено, замедляет прогрессирование заболевания почек у беременных мышей Pkd1RC/RC, одновременно снижая фосфорилирование ERK1/2 и улучшая образование митохондриальных суперкомплексов. Кроме того, SS-31 может проникать через плаценту и грудное молоко, улучшая течение агрессивного детского поликистоза почек без каких-либо тератогенных или вредных эффектов. Эти доклинические исследования подтверждают потенциальные клинические испытания SS-31 [5]..
4. Механизм действия при сердечной недостаточности.
Известно, что при сердечной недостаточности (СН) возникают негативные изменения в митохондриях. SS-31 оказывает положительное влияние на митохондриальные и суперкомплексные функции при сердечной недостаточности человека. Он может значительно увеличить приток кислорода, активность комплекса I и комплекса IV, а также активность комплекса IV, связанную с суперкомплексами в ослабленных митохондриях сердца человека, значительно улучшая нарушение функции митохондрий человека [6]..
У детей с врожденным пороком сердца одного желудочка (ВПС) клинические показания к трансплантации сердца предполагают наличие митохондриальной дисфункции. SS-31 представляет собой пентапептид, нацеленный на кардиолипин, который может улучшить взаимодействие митохондриальных суперкомплексов (комплекс I, III, IV). В сердцах детей с СВ ВПС SS-31 может улучшать активность комплекса I и максимальное дыхание (МР), что позволяет предположить, что он в основном оказывает свое действие за счет улучшения митохондриальных суперкомплексов [7].
5. Механизм действия при диабетической нефропатии.
В мышиной модели диабета 2 типа db/db диабетическая нефропатия (ДКД) связана со снижением уровней супероксида в почках и сердце. Митохондриально-защитный агент SS-31 (также известный как MTP-131, SS-31 или Bendavia) может значительно ингибировать увеличение протеинурии, накопление H₂O₂ в моче и накопление гломерулярного мезангиального матрикса у мышей db/db и полностью сохранять уровень продукции почечного супероксида у этих мышей. SS-31 также может снижать общий уровень почечного лизокардиолипина и основных подклассов лизокардиолипина у мышей db/db и сохранять экспрессию лизокардиолипинацилтрансферазы 1. Эти результаты указывают на то, что при диабете 2 типа DKD связан со снижением уровней почечного и сердечного супероксида, а SS-31 может защищать от DKD и сохранять физиологические уровни супероксида, регулируя ремоделирование кардиолипина [8]..
Гипотетическая диаграмма суммирует нейропротекторное действие эламипретида на контроль качества нервных митохондрий.
Источник: PubMed [1]
Каковы связанные применения SS-31?
Кардиомиопатия при синдроме Барта. Синдром Барта — редкое и потенциально опасное для жизни Х-сцепленное заболевание, характеризующееся кардиомиопатией, слабостью скелетных мышц, задержкой роста и циклической нейтропенией. Больные имеют высокий риск смерти в младенческом возрасте и склонны к развитию кардиомиопатии, сопровождающейся выраженным ослаблением иммунной системы. SS-31 представляет как проблемы, так и возможности для лечения кардиомиопатии у пациентов с синдромом Барта. Результаты многочисленных исследований подтверждают его использование в качестве потенциального лечения пациентов с синдромом Барта, особенно когда диагностирована кардиомиопатия. Это может оказывать длительное влияние на прогрессирование кардиомиопатии и постепенно и структурно обратить вспять ремоделирование пораженного левого желудочка на глобальном, клеточном и молекулярном уровнях [2]..
Врожденный порок сердца с одним желудочком:
Врожденный порок сердца является наиболее распространенным врожденным дефектом, а тяжелый врожденный порок сердца одного желудочка является основным показанием к трансплантации сердца младенцев, при этом в настоящее время доступно очень мало вариантов лечения. Установлено, что в сердце детей с одножелудочковым врожденным пороком сердца имеется митохондриальная дисфункция, а митохондриально-направленный пептид SS-31 может улучшить митохондриальную функцию сердца. Необходимы дальнейшие исследования способности этого препарата улучшать функцию миокарда и задерживать прогрессирование трансплантации [7]..
Наследственная оптическая нейропатия Лебера:
В исследовании оценивалась безопасность, переносимость и потенциальная эффективность местного применения SS-31 при лечении пациентов с наследственной оптической невропатией Лебера. Результаты показали, что SS-31 хорошо переносится, но не достигает первичной конечной точки визуальной эффективности. Тем не менее, оценка зрительной функции в течение открытого периода продления и апостериорный анализ показали обнадеживающее улучшение среднего отклонения центрального поля зрения, что требует дальнейшего изучения [9]..
Травматическая оптическая нейропатия:
Было обнаружено, что SS-31 (MTP-131), низкомолекулярный тетрапептид, нацеленный на митохондрии, при использовании в сочетании с ингибитором фактора некроза опухоли этанерцептом может служить нейропротектором для ганглиозных клеток сетчатки после травмы зрительного нерва у мышей. Подкожное введение этанерцепта или MTP-131 в отдельности и их комбинация могут повысить выживаемость ганглиозных клеток сетчатки, но при их использовании в комбинации синергического эффекта не наблюдалось [10]..
Травма спинного мозга: SS-31 (SS-31) представляет собой новый ароматический катионный пептид, который может свободно преодолевать гематоэнцефалический барьер. Исследования показали, что SS-31 способствует функциональному восстановлению после травмы спинного мозга путем ингибирования аутофагического повреждения, опосредованного cPLA2, предотвращения увеличения проницаемости лизосомальных мембран и ингибирования пироптоза, а также имеет потенциальное значение для клинического применения [11]..
Нейровоспаление и когнитивные нарушения:
У старых крыс липополисахарид может вызывать системное воспаление и нейровоспаление, а SS-31 можно использовать для лечения. Исследования показали, что подавление нейровоспаления гиппокампа может не только уменьшить воспалительную реакцию в гиппокампе, но и улучшить функциональные связи мозга в областях, связанных с гиппокампом. Раннее противовоспалительное лечение SS-31 оказывает длительный эффект на снижение воздействия нейровоспаления, вызванного липополисахаридами [12]..
Аутосомно-доминантный поликистоз почек:
Считается, что беременность усугубляет прогрессирование кист при аутосомно-доминантном поликистозе почек. Было обнаружено, что митохондриально-защитный тетрапептид SS-31 может замедлять прогрессирование заболевания почек у беременных мышей Pkd1^{RC/RC}, одновременно снижая фосфорилирование ERK1/2 и улучшая образование митохондриальных суперкомплексов. SS-31 может проникать через плаценту и грудное молоко, улучшая течение тяжелого детского поликистоза почек без каких-либо тератогенных или вредных эффектов [5]..
Нейродегенеративные заболевания:
SS-31 представляет собой низкомолекулярный тетрапептид, нацеленный на митохондрии, который продемонстрировал терапевтические эффекты и безопасность при различных митохондриально-связанных заболеваниях. При нейродегенеративных заболеваниях SS-31 может усиливать митохондриальное дыхание, активировать нейрональный митохондриальный биогенез через регуляторы митохондриального биогенеза и факторы транслокаторов, усиливать слияние митохондрий, ингибировать деление митохондрий, усиливать митофагию, уменьшать окислительный стресс нейронов, нейровоспаление и накопление токсичных белков, предотвращать апоптоз нейронов и улучшать пути выживания нейронов. Таким образом, SS-31 может предотвращать прогрессирование нейродегенеративных заболеваний за счет усиления митохондриального дыхания, биогенеза, слияния и путей выживания нейронов, а также ингибирования деления митохондрий, окислительного стресса, нейровоспаления, накопления токсичных белков и апоптоза нейронов [1]..
Саркопения. Было обнаружено, что 8-недельное лечение SS-31 может частично обратить вспять возрастные изменения фосфорилирования белков в скелетных мышцах стареющих самок мышей, что согласуется с улучшением функции скелетных мышц и восстановлением изменений S-глутатионилирования белка [13]..
Будучи препаратом, нацеленным на митохондрии, SS-31 обеспечивает инновационную стратегию лечения митохондриальных заболеваний. Защищая структуру и функцию митохондрий, он продемонстрировал клиническую ценность при таких заболеваниях, как LHON и синдром Барта, особенно продемонстрировав значительную эффективность при острой оптической нейропатии. Он оказывает терапевтический эффект при различных заболеваниях, связанных с митохондриальной дисфункцией, таких как сердечная недостаточность и нейродегенеративные заболевания, а также может облегчить симптомы и замедлить прогрессирование заболевания.
Об авторе
Все вышеупомянутые материалы исследованы, отредактированы и собраны компанией Cocer Peptides.
Автор научного журнала
Данешгар Н. — влиятельный учёный в академическом сообществе, и его академическая карьера тесно связана с Университетом Айовы и Университетом штата Орегон. Области его исследований обширны и глубоки и охватывают множество дисциплин, таких как гериатрия и геронтология, сердечно-сосудистая система и кардиология, биохимия и молекулярная биология, клеточная биология и онкология. В области гериатрии и геронтологии Данешгар Н. занимается изучением биологических механизмов старения и эффективных методов лечения заболеваний, связанных со старением, надеясь улучшить качество жизни и уровень здоровья пожилых людей посредством исследований.
В аспекте сердечно-сосудистой системы и кардиологии он проводит углубленные исследования патогенеза, методов диагностики и стратегии лечения сердечно-сосудистых заболеваний, способствуя профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний. В области биохимии и молекулярной биологии он исследует структуру, функции и взаимодействия биомолекул, раскрывая тайны жизнедеятельности на молекулярном уровне и обеспечивая теоретическую основу для понимания и лечения заболеваний. В области клеточной биологии Данешгар Н. фокусируется на структуре, функциях и законах жизнедеятельности клеток, изучая ключевые процессы, такие как передача клеточного сигнала и регуляция клеточного цикла, что дает важные подсказки для изучения клеточных механизмов заболеваний. В области онкологии он занимается исследованием механизмов возникновения и развития опухолей, а также диагностикой и лечением опухолей, изучением маркеров раннего обнаружения и новых терапевтических целей для опухолей, принося новую надежду онкологическим пациентам. Данешгар Н. указан в ссылке на цитирование [5].
