|
1 súpravy (10 liekoviek)
| množstvo: | |
|---|---|
▎ ARA-290 Štruktúra
Zdroj: PubChem |
Sekvencia: XEQLERALNSS vzorec 51CHNO84Molekulový 16: 21 Molekulová hmotnosť: 1257,3 g/mol Číslo CAS: 1208243-50-8 PubChem CID: 91810664 Synonymá: Cibinetid |
▎ ARA-290 Výskum
Aké je pozadie výskumu ARA-290?
Vývoj ARA-290 vznikol zo skúmania terapeutického potenciálu erytropoetínu (EPO). Vedci zistili, že EPO nielen podporuje erytropoézu, ale má aj funkcie na ochranu tkaniva, ako je protizápalová a antiapoptóza. Hematopoetická stimulácia EPO však môže zvýšiť viskozitu krvi a ďalšie riziká, čo obmedzuje jeho použitie pri liečbe neanemických chorôb. Aby sa zachovali účinky EPO na ochranu tkaniva a zároveň sa vyhli jeho hematopoetickým vedľajším účinkom, výskumníci začali navrhovať deriváty peptidov, čo viedlo k vytvoreniu ARA-290.
S hlbším výskumom boli postupne rozpoznané jedinečné výhody ARA-290 ako nehematopoetického peptidu. Aktivuje protizápalové signálne dráhy a signálne dráhy na opravu tkaniva väzbou na vrodený reparačný receptor (IRR), čo má sľubné účinky pri liečbe diabetických komplikácií, neuropatií a poranení obličiek. Tieto zistenia položili základ pre ďalší výskum a klinické aplikácie ARA-290 a podporili vývoj nových terapeutických stratégií založených na peptidoch odvodených od EPO.
Aký je mechanizmus účinku ARA-290?
Protizápalový účinok: ARA-290 inhibuje sekréciu zápalových cytokínov, čím znižuje zápalové reakcie, ako sa preukázalo na modeloch viacerých chorôb. Napríklad na myšom modeli systémového lupus erythematosus (SLE) znižuje sérové koncentrácie zápalových cytokínov IL-6, MCP-1 a TNF-α, čím zlepšuje symptómy SLE{#Dahan, A,2016} (Dahan A, 2016). V modeli nefrotoxicity vyvolanej cisplatinou znižuje prozápalové cytokíny TNFα, IL6 a IL1β, čím zmierňuje zápal obličiek [2] (Ghassemi-Barghi N, 2023). Jeho protizápalový mechanizmus môže zahŕňať zacielenie na vrodený opravný receptor (IRR), heterodimér erytropoetínového receptora a β-spoločného (CD131) receptora. Väzba na IRR aktivuje downstream protizápalové signálne dráhy, čím znižuje zápal [1].
Anti-apoptotický účinok: ARA-290 inhibuje bunkovú apoptózu a podporuje prežitie tkanivových buniek. Na modeli diabetických potkanov potláča apoptózu renálnych tubulárnych epiteliálnych buniek a znižuje expresiu kľúčových proteáz v apoptotickom procese, čím má ochranné účinky na obličky. V modeloch nefrotoxicity vyvolanej cisplatinou reguluje expresiu proteínov súvisiacich s apoptózou, ako sú Bax a Bcl-2, inhibuje aktivitu kaspázy-3, znižuje apoptózu buniek a zmierňuje poškodenie obličkových buniek vyvolané cisplatinou [2]..
Antioxidačný účinok: ARA-290 inhibuje poškodenie oxidatívnym stresom a znižuje produkciu škodlivých látok, ako sú reaktívne formy kyslíka (ROS). V modeli obličiek potkana s diabetom potláča expresiu obličkových génov, znižuje hladiny ROS v obličkách a znižuje expresiu malondialdehydu (MDA), čím zmierňuje poškodenie obličiek spôsobené oxidačným stresom. V štúdiách aterosklerózy experimenty in vitro ukazujú, že ARA-290 inhibuje produkciu ROS v makrofágoch pri zápalových stavoch, čím znižuje poškodenie buniek oxidačným stresom.
Regulácia funkcie imunitných buniek: ARA-290 reguluje funkciu imunitných buniek, ako sú makrofágy. In vitro inhibuje zápalovú aktiváciu makrofágov a zároveň podporuje ich fagocytárnu funkciu voči apoptotickým bunkám, pomáha udržiavať homeostázu imunitného systému a čistí apoptotické bunky, aby sa zabránilo zápalu spôsobenému ich akumuláciou (Dahan A, 2016). Pri výskume aterosklerózy ARA-290 inhibuje migráciu makrofágov a tvorbu penových buniek, čím znižuje ukladanie lipidov vo vaskulárnej intime a spomaľuje progresiu aterosklerózy.
Neuroprotektívny mechanizmus: V myšom modeli cerebrálnej ischémie vykazuje ARA-290 neuroprotektívne účinky prostredníctvom β-spoločného receptora (βCR). Významne znižuje apoptózu neurónov a hladiny zápalových cytokínov v mozgovom tkanive, čím zlepšuje neurologické funkcie. Injekcia siRNA zacielenej na βCR významne inhibuje neuroprotektívne účinky ARA-290, čo naznačuje, že βCR hrá kľúčovú úlohu v jej mechanizme [3].
Analgetický mechanizmus: ARA-290 môže mať analgetické účinky priamym zacielením na periférne nociceptory. Štúdie ukazujú, že špecificky inhibuje aktivitu kanála TRPV1 a zmierňuje mechanickú alodýniu vyvolanú kapsaicínom, čo naznačuje, že ARA-290 môže slúžiť ako nový antagonista kanála TRPV1, čo poskytuje nový pohľad na liečbu bolesti [4]..
Aké sú aplikácie ARA-290?
Liečba neuropatií
Úľava od bolesti a zlepšenie symptómov: ARA-290 účinne zmierňuje neuropatickú bolesť, najmä pri ochoreniach s neuropatiou, ako je cukrovka a sarkoidóza. V klinických štúdiách u pacientov so sarkoidózou ARA-290 významne zlepšil neuropatiu a symptómy autonómnych nervov, zvýšil kvalitu života a znížil skóre bolesti, s podobnými účinkami u pacientov s diabetickou neuropatiou. Jeho mechanizmus zahŕňa väzbu na vrodený reparačný receptor (IRR), aktiváciu protizápalových a tkanivových reparačných dráh, reguláciu neurogénneho zápalu a zmiernenie bolesti [1, 4].
Podpora regenerácie nervových vlákien: ARA-290 podporuje regeneráciu nervových vlákien. U pacientov so sarkoidózou vyvolalo 28 po sebe nasledujúcich dní liečby ARA-290 regeneráciu malých nervových vlákien rohovky, čo preukázalo schopnosť reparácie špecifických nervových vlákien a potenciál zlepšiť neurologickú funkciu, hoci to nemalo žiadny vplyv na epidermálne nervové vlákna [1].
Zníženie nefrotoxicity
Znížená cytotoxicita a genotoxicita: V modeloch nefrotoxicity vyvolanej cisplatinou ARA-290 významne znižuje cytotoxicitu a genotoxicitu vyvolanú cisplatinou, ako je zníženie parametrov poškodenia DNA v kométových testoch a frekvencia mikronukleov, ochrana bunkového genetického materiálu a zmiernenie poškodenia obličkových buniek [1].
Regulácia oxidačného stresu a zápalu: ARA-290 zlepšuje oxidačný stres vyvolaný cisplatinou znížením hladín malondialdehydu (MDA) a ROS a zvýšením aktivity antioxidačných enzýmov. Zmierňuje tiež zápal obličiek znížením prozápalových cytokínov (napr. TNF-α, IL-6, IL-1β), čím chráni pred poškodením obličiek vyvolaným cisplatinou [1] .
Inhibícia apoptózy: ARA-290 inhibuje apoptózu indukovanú cisplatinou reguláciou génov a proteínov súvisiacich s apoptózou (napr. znížením expresie kaspázy-3 a Bax, zvýšením expresie Bcl-2), udržiavaním prežívania obličkových buniek a udržiavaním potenciálu pri liečbe pacientov s akútnym poškodením obličiek [1].
Zlepšenie symptómov depresie
Zmiernenie správania podobného depresii: V myšacích modeloch chronického nepredvídateľného mierneho stresu a chronického stresu zo sociálnej porážky zlepšilo denné podávanie ARA-290 správanie podobné depresii, porovnateľné s bežným antidepresívom fluoxetínom. ARA-290 vykazoval antidepresívne účinky bez výrazného ovplyvnenia periférneho hemoglobínu alebo červených krviniek [5].
Regulácia imunitných buniek a zápalu: ARA-290 revertuje chronické stresom vyvolané zvýšenie frekvencie a počtu CD11b⁺Ly6Ghi neutrofilov a CD11b⁺Ly6Chi monocytov v kostnej dreni a mozgových blán, ako aj mikrogliálnu aktiváciu, zmierňuje depresívne symptómy prostredníctvom protizápalových účinkov ..
Ochrana pred diabetickým poškodením obličiek
Inhibícia apoptózy renálnych tubulárnych epitelových buniek: ARA-290 inhibuje apoptózu renálnych tubulárnych epiteliálnych buniek, pričom znižuje programovanú bunkovú smrť a chráni obličkové bunky.
Zlepšenie markerov funkcie obličiek: ARA-290 znižuje rýchlosť vylučovania albumínu močom u diabetických potkanov, zmierňuje patologické poškodenie obličiek, zlepšuje funkciu obličiek a odďaľuje progresiu diabetickej nefropatie.
Liečba systémového lupus erythematosus (SLE)
Inhibícia produkcie autoprotilátok a ukladanie imunitných komplexov: ARA-290 významne inhibuje hladiny sérových antinukleárnych protilátok (ANA) a protilátok proti dvojvláknovej DNA u myší s indukovaným SLE, znižuje ukladanie IgG a C3 v obličkách, zmierňuje symptómy nefritídy a zlepšuje progresiu ochorenia [6]..
Obrázok 1 Liečba ARA290 potlačila zápalovú reakciu u myší so SLE indukovaným pristánom. (A) Hladiny IL‐6, IL‐10, MCP‐1, IFN‐γ, TNF‐α, IL‐12p70 a TGF‐β v sére boli zistené po liečbe opísanej na obrázku 1 (n = 6). (B) Infiltrácia zápalových makrofágov F4/80 bola významne potlačená intervenciou ARA 290 v porovnaní s kontrolou PBS. (C) Hmotnosť sleziny a lymfatických uzlín sa merala po liečbe ARA290 u myší so SLE (n = 6). Mierka predstavuje 30 μm.
Zdroj:PubMed [6]
Zníženie hladín zápalových cytokínov: ARA-290 znižuje sérové koncentrácie zápalových cytokínov IL-6, MCP-1 a TNF-α u SLE myší, čím znižuje zápal a zmierňuje symptómy ochorenia [6].
Znížená apoptóza: ARA-290 znižuje počet apoptotických buniek v obličkách, chráni obličkové bunky a inhibuje zápalovú aktiváciu makrofágov, pričom podporuje ich fagocytózu apoptotických buniek in vitro, reguluje imunitný systém a udržiava potenciál na liečbu SLE [6].
Zmiernenie toxicity chemoterapeutických liekov
Zníženie poškodenia DNA: V modeloch cytotoxicity vyvolanej doxorubicínom (DOX) ARA-290 významne znižuje poškodenie DNA vyvolané DOX, ako je zníženie percenta chvostovej DNA v kométových testoch a frekvencia mikrojadier, čím sa chráni bunkový genetický materiál a znižuje sa chemoterapeutické poškodenie normálnych buniek [7]..
Zmiernenie oxidačného stresu a zápalu: ARA-290 zmierňuje DOX-indukované poškodenie aktivity antioxidačných enzýmov, znižuje zápal a apoptózu a chráni pred DOX-indukovaným oxidačným stresom a poškodením buniek, potenciálne vrátane srdcových buniek, na zmiernenie nežiaducich účinkov u pacientov s chemoterapiou [7].
Prevencia a liečba Alzheimerovej choroby
Spomalená patologická progresia a zlepšená kognícia: Včasné podanie ARA-290 mladým APP/PS1 myšiam (včasný model Alzheimerovej choroby) spomaľuje patologickú progresiu β-amyloidu (Aβ) a zlepšuje kognitívne funkcie, čím sa zdôrazňuje jej význam pre včasnú intervenciu [8].
Regulácia funkcie monocytov: ARA-290 špecificky stimuluje tvorbu podskupín Ly6C⁻ hliadkových monocytov, zvyšuje ich cirkulujúce hladiny, podporuje klírens Aβ z mozgových krvných ciev, znižuje záťaž Aβ v mozgu a odďaľuje progresiu ochorenia. Je však menej účinný v modeloch v neskoršom štádiu (staré myši APP/PS1), čo podčiarkuje dôležitosť včasnej intervencie [8].
Podpora hojenia diabetických rán
Zrýchlené uzatváranie rán: V modeloch potkanov s diabetickou inciznou ranou vyvolanou streptozotocínom lokálna aplikácia ARA-290 výrazne urýchľuje uzatváranie rany, skracuje čas reepitelizácie a zlepšuje účinnosť hojenia rán [9]. .
Regulácia tkanivových reparačných markerov: ARA-290 zvyšuje obsah kolagénu a bielkovín v reparačných tkanivách, reguluje sérový inzulín, krvnú glukózu, hladiny lipidov, antioxidačný stav a hladiny prozápalových cytokínov, čím vytvára mikroprostredie podporujúce hojenie rán a poskytuje nové stratégie na liečbu diabetických vredov na nohách [9].
Úľava od bolesti
Inhibícia aktivity kanála TRPV1: ARA-290 zmierňuje mechanickú alodýniu vyvolanú kapsaicínom inhibíciou aktivity vaniloidného kanála podtypu 1 (TRPV1) potenciálu receptora, priamo sa zameriava na periférne nociceptory a poskytuje nové terapeutické ciele a prístupy k liečbe bolesti [4].
Záver
ARA-290 je polypeptid odvodený od EPO s protizápalovými, antiapoptotickými a antioxidačnými účinkami. Dokáže liečiť bolesť pri cukrovke a sarkoidóze, podporuje regeneráciu nervových vlákien, bojuje proti nefrotoxicite, SLE, depresii a zmierňuje bolesť antagonizáciou TRPV1. S potenciálom vo včasnej intervencii Alzheimerovej choroby a iných oblastiach má široké vyhliadky na klinické použitie.
O autorovi
Všetky vyššie uvedené materiály sú preskúmané, upravené a zostavené spoločnosťou Cocer Peptides.
Autor vedeckého časopisu
Al-Onaizi, Mohammed je učenec s hlbokými odbornými znalosťami v oblasti biomedicíny. Má úzke vzťahy s niekoľkými renomovanými akademickými a výskumnými inštitúciami vrátane Dasman Diabetes Institute (DDI), Kuvajtskej univerzity, Lavalskej univerzity, Západnej univerzity (University of Western Ontario) a Hebrejskej univerzity v Jeruzaleme. Jeho výskumné záujmy sú široké a zahŕňajú neurovedy a neurológiu, biochémiu a molekulárnu biológiu, imunológiu, psychiatriu a ďalšie témy v oblasti vied o živej prírode a biomedicíny. Tieto disciplíny sú kľúčové pre hlbšie pochopenie ľudských fyziologických mechanizmov, chorobných procesov a vývoja nových liečebných postupov. Al-Onaizi, Mohamedov výskum dosiahol významné výsledky v základných vedách a poskytol životne dôležitú teoretickú podporu a praktické vedenie pre klinickú medicínu a biomedicínsky výskum. Al-Onaizi, Mohammed je uvedený v citácii [8].
