Cagrilintid 5 mg

▎ Štruktúra Cagrilintide

▎ Výskum Cagrilintidu

Aký je pôvod Cagrilintide?

Cagrilintid – analóg amylínu:

Amylín je hormón vylučovaný β bunkami ostrovčekov pankreasu. Za fyziologických podmienok spolupracuje s inzulínom a má množstvo významných fyziologických funkcií.

Po prvé, amylín hrá kľúčovú úlohu pri navodzovaní sýtosti a znižovaní príjmu potravy. Mechanizmus jeho účinku zahŕňa predovšetkým aktiváciu receptorov v Area Postrema na dne štvrtej komory. Nervové signály sa prenášajú do predného mozgu cez jadro osamelého traktu. Súčasne môžu byť tiež prenášané do laterálnej hypotalamickej oblasti a iných hypotalamických jadrových skupín cez laterálne parabrachiálne jadro. Amylín má schopnosť stimulovať centrum sýtosti organizmu a inhibovať príjem potravy u zvierat ^[1].

Amylín je schopný regulovať homeostázu glukózy, čo sa dosahuje inhibíciou sekrécie inzulínu aj glukagónu ^[2] . Táto funkcia významne prispieva k udržaniu stability hladín glukózy v krvi a má veľký význam pri liečbe chorôb, ako je cukrovka.

Okrem toho amylín uplatňuje svoje účinky tým, že ovplyvňuje uvoľňovanie neurotransmiterov. Napríklad inhibuje uvoľňovanie dopamínu v hypotalame potkanov, pričom má relatívne malý vplyv na norepinefrín a serotonín ^[3] . V kontexte glukózovej homeostázy amylín udržuje stabilitu glukózy v krvi potláčaním sekrécie inzulínu a glukagónu. Jeho mechanizmy zahŕňajú priame pôsobenie na α-bunky ostrovčekov pankreasu a nepriamu reguláciu sekrécie glukagónu prostredníctvom prenosu nervového signálu v hypotalame. U pacientov s diabetom vedie deštrukcia β buniek nielen k nedostatku inzulínu, ale vedie aj k zníženiu sekrécie C-peptidu a amylínu. Amylín sa evidentne podieľa na regulácii glukózovej homeostázy inhibíciou vyprázdňovania žalúdka a postprandiálnej produkcie glukózy v pečeni, čo v konečnom dôsledku znižuje postprandiálne fluktuácie glukózy v krvi ^[4] . Okrem toho môže amylín oddialiť vyprázdňovanie žalúdka, inhibovať gastrointestinálnu peristaltiku cez centrálny nervový systém a predĺžiť dobu zotrvania potravy v gastrointestinálnom trakte, čím bráni rýchlemu zvýšeniu hladiny glukózy v krvi.

Napriek tomu má amylín relatívne krátky polčas rozpadu, čo obmedzuje jeho klinickú aplikáciu. Výskum ukazuje, že existujúci analóg amylínu, pramlintid, ako adjuvantný liek na liečbu cukrovky, vyžaduje podávanie trikrát denne. To spôsobuje pacientom nielen nepohodlie, ale tiež znižuje ich komplianciu ^[5] . Na riešenie problému krátkeho polčasu prirodzeného amylínu bol Cagrilintide vyvinutý ako dlhodobo pôsobiaci analóg. Vývoj Cagrilintide je založený na hlbokom pochopení fyziologických funkcií prírodného amylínu. Jeho cieľom je simulovať mechanizmus účinku amylínu pri súčasnom zvyšovaní stability a dlhodobo pôsobiacich vlastností lieku, aby spĺňal požiadavky klinickej liečby.

Potenciálne a farmakologické vlastnosti Cagrilintidu

Cagrilintide je nový dlhodobo pôsobiaci analóg amylínu s významným potenciálom, ktorý vykazuje pozoruhodné účinky pri liečbe obezity a cukrovky. Je lipidovaný a má stabilné vlastnosti s dlhodobým účinkom ^[5] . Amylín je hormón, ktorý spolu s inzulínom uvoľňujú pankreatické β bunky, ktorý navodzuje pocit sýtosti pôsobením na homeostatické a hedonické oblasti mozgu. Ako analóg amylínu môže Cagrilintide napodobňovať tento účinok, navodiť pocit sýtosti, a tak pomôcť pri kontrole hmotnosti. Okrem toho je Cagrilintide duálnym agonistom amylínového a kalcitonínového receptora, odvodeným od amylínovej kostry, čo mu dáva jedinečný mechanizmus účinku v metabolickej regulácii.

Pokrok klinických štúdií o Cagrilintide

V klinických štúdiách Cagrilintide priniesol sľubné výsledky pri indukcii chudnutia. Napríklad v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej a aktívne kontrolovanej štúdii fázy 2 na zistenie dávky účastníci liečení Cagrilintide vykazovali výraznejší úbytok hmotnosti v porovnaní s tými, ktorí dostávali placebo. Priemerné percento zníženia hmotnosti oproti východiskovej hodnote pre všetky dávky Cagrilintidu (0,3 – 4,5 mg) bolo vyššie (6,0 % – 10,8 %) ako v skupine s placebom (3,0 %). Zníženie hmotnosti v skupine liečenej 4,5 mg Cagrilintidu bolo tiež väčšie ako v skupine liečenej 3,0 mg liraglutidu (10,8 % vs. 9,0 %). Tieto výsledky naznačujú, že Cagrilintide môže byť účinnou možnosťou na reguláciu hmotnosti ^[6].

Cagrilintid a agonista receptora GLP-1 semaglutid majú odlišné, ale vzájomne súvisiace mechanizmy účinku. Semaglutid uplatňuje svoje účinky pôsobením na receptory GLP-1 v hypotalame, čo vedie k zníženiu chuti do jedla, zvýšeniu sekrécie inzulínu a spomaleniu vyprázdňovania žalúdka. Naopak, Cagrilintide ďalej potláča chuť do jedla aktiváciou amylínových receptorov. Kombinované podávanie týchto dvoch látok vyvoláva superponovaný účinok na chuť do jedla prostredníctvom viacerých mechanizmov, čím sa významne zvyšuje účinnosť chudnutia ^[7] . Vzhľadom na zložitú povahu obezity predstavuje kombinovaná liečba zameraná na viaceré patofyziologické koncové body racionálnu a účinnú stratégiu.

Okrem toho Cagrilintide tiež preukázal sľubné schopnosti kontroly glukózy v krvi u pacientov s diabetom 2. typu. Klinické výskumy ukázali, že Cagrilintide vykazuje priaznivú stabilitu a účinnosť pri liečbe obezity a diabetu 2. typu. Napríklad v klinickej štúdii zahŕňajúcej pacientov s diabetom 2. typu preukázala kombinácia Cagrilintidu a agonistu receptora GLP-1 semaglutidu pozoruhodné účinky na kontrolu glukózy v krvi a zníženie hmotnosti. To naznačuje, že Cagrilintide si zachováva vysokú úroveň stability v klinickej praxi a je schopný prejavovať trvalé terapeutické účinky. V inej klinickej štúdii Cagrilintide, či už podávaný samostatne alebo v kombinácii so semaglutidom, preukázal dobrú znášanlivosť a bezpečnosť ^[8] . To ďalej potvrdzuje stabilitu Cagrilintidu, pretože v klinických aplikáciách je stabilita lieku zložito spojená s jeho znášanlivosťou a bezpečnosťou.

Napokon, v klinických štúdiách bola liečba kagrilintidom dobre tolerovaná. Vo fáze 2 skúšania na zistenie dávky boli miery trvalého prerušenia liečby porovnateľné v rôznych liečebných skupinách, čo bolo možné pripísať predovšetkým nežiaducim udalostiam. Napriek tomu najčastejšími nežiaducimi účinkami boli gastrointestinálne poruchy a reakcie v mieste vpichu, pričom väčšina z nich bola mierna až stredne závažná. V randomizovanej, kontrolovanej štúdii fázy 1b súbežná liečba kagrilintidom a 2,4 mg semaglutidu tiež preukázala dobrú znášanlivosť a prijateľný bezpečnostný profil ^[9]. V budúcnosti sú zaručené rozsiahlejšie a dlhšie trvajúce štúdie na komplexné vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti tejto kombinovanej liečby.

Štrukturálny model Cagrinlintide

Zdroj:PubMed ^[5]

Význam používania Cagrilintidu

Vznik Cagrilintide priniesol novú nádej do liečby obezity a cukrovky 2. typu. Napriek zvyšujúcej sa závažnosti globálneho problému obezity zostávajú v súčasnosti schválené možnosti farmaceutickej liečby obmedzené. Ako nový analóg amylínu s dlhodobým účinkom poskytuje Cagrilintide novú terapeutickú možnosť pre obéznych pacientov, najmä tých, ktorí zle reagujú na zásahy do životného štýlu a nie sú vhodní na bariatrickú chirurgiu. Dosahuje reguláciu hmotnosti prostredníctvom jedinečného mechanizmu účinku, ponúka nové nápady a metódy na liečbu obezity a môže vykazovať lepšiu účinnosť a bezpečnosť v porovnaní s tradičnými liekmi proti obezite ^[7] . Okrem toho úspešný prípad kombinácie cagrilintidu a semaglutidu (CagriSema) ukazuje, že kombinovaná terapia zameraná na viaceré patofyziologické ciele je účinnou stratégiou na zvýšenie odpovede na liečbu obezity ^[8] . Tento viaccieľový model liečby poskytuje nielen novú paradigmu pre manažment obezity, ale prináša aj významné metabolické zlepšenia pacientom s diabetom 2. typu.

Na záver, Cagrilintide ako nový dlhodobo pôsobiaci analóg amylínu má pozoruhodný potenciál na zníženie hmotnosti a kontrolu glukózy v krvi. Aktivuje dráhu signalizácie sýtosti napodobňovaním účinku amylínu a reguluje metabolizmus ako duálny agonista receptora. Klinické štúdie ukázali, že Cagrilintide, či už samostatne alebo v kombinácii so semaglutidom, môže výrazne znížiť telesnú hmotnosť a je dobre tolerovaný. Okrem toho preukázala dobrú schopnosť kontroly hladiny glukózy v krvi u pacientov s diabetom 2. typu, čím poskytuje novú voľbu pri liečbe obezity a cukrovky a vypĺňa medzeru v existujúcich liečebných režimoch, najmä u pacientov so zlou odozvou na zásahy do životného štýlu a ktorí nie sú vhodní na operáciu. Jeho multi-cieľová liečebná stratégia ponúka nové pohľady na manažment metabolických ochorení.

O autorovi

Všetky vyššie uvedené materiály sú preskúmané, upravené a zostavené spoločnosťou Cocer Peptides.

Autor vedeckého časopisu

Dr. DCW Lau je profesorom na Cumming School of Medicine, University of Calgary, Kanada. Jeho výskumné záujmy pokrývajú endokrinológiu a metabolizmus, všeobecnú a internú medicínu, kardiovaskulárny systém a kardiológiu, verejné zdravotníctvo, životné prostredie a zdravie pri práci, ako aj onkológiu. Zastáva tiež pozície v Alberta Health Services (AHS) a Obesity Canada a pracuje v Julia McFarlane Diabetes Research Centre. Dr. Lau má rozsiahle skúsenosti v oblasti výskumu cukrovky a obezity, pričom jeho práce boli publikované v akademických časopisoch ako je Canadian Journal of Diabetes. Dr. DCW je uvedený v odkaze na citáciu [6].

▎ Relevantné citácie

[1] Hansen KE, Murali S, Chaves IZ, Suen G, Ney DM. Glykomakropeptid ovplyvňuje amylínom sprostredkovanú sýtosť, postprandiálne markery glukózovej homeostázy a fekálny mikrobióm u obéznych žien po menopauze. J NUTR 2023; 153(7): 1915-29. DOI:10.1016/j.tjnut.2023.03.014.

[2] Ling W, Huang Y, Qiao Y, Zhang X, Zhao H. Human Amylin: From Patology to Physiology and Pharmacology. CURR PROTEIN PEPT SC 2019; 20(9): 944-57. DOI:10.2174/ 13892037206 66 19032811183 3.

[3] Brunetti L, Recinella L, Orlando G, Michelotto B, Di Nisio C, Vacca M. Účinky ghrelínu a amylínu na uvoľňovanie dopamínu, norepinefrínu a serotonínu v hypotalame. EUR J PHARMACOL 2002; 454 (2-3): 189-92. DOI:10.1016/S0014-2999(02)02552-9.

[4] Gedulin BR, Jodka CM, Herrmann K, Young AA. Úloha endogénneho amylínu pri sekrécii glukagónu a vyprázdňovaní žalúdka u potkanov demonštrovaná so selektívnym antagonistom AC187. Regulatory Peptides 2006; 137(3): 121-7. DOI:10.1016/j.regpep.2006.06.004.

[5] Kruse T, Hansen JL, Dahl K, a kol. Vývoj Cagrilintidu, dlhodobo pôsobiaceho analógu amylínu. J MED CHEM 2021; 64(15): 11183-94. DOI:10.1021/acs.jmedchem.1c00565.

[6] Lau DCW, Erichsen L., Francisco AM, a kol. Cagrilintid raz týždenne na reguláciu hmotnosti u ľudí s nadváhou a obezitou: multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná a aktívne kontrolovaná štúdia fázy 2 na zistenie dávky. LANCET 2021; 398(10317): 2160-72. DOI:10.1016/S0140-6736(21)01751-7.

[7] D'Ascanio AM, Mullally JA, Frishman WH. Cagrilintide: Dlhodobo pôsobiaci analóg amylínu na liečbu obezity. CARDIOL REV 2024; 32(1): 83-90. DOI:10.1097/CRD.0000000000000513.

[8] Frias JP, Deenadayalan S, Erichsen L, a kol. Účinnosť a bezpečnosť súbežne podávaného kagrilintidu 2,4 mg raz týždenne so semaglutidom 2,4 mg raz týždenne pri diabete 2. typu: multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, aktívne kontrolovaná štúdia fázy 2. LANCET 2023; 402(10403): 720-30. DOI:10.1016/S0140-6736(23)01163-7.

[9] Enebo LB, Berthelsen KK, Kankam M, et al. Bezpečnosť, znášanlivosť, farmakokinetika a farmakodynamika súbežného podávania viacerých dávok kagrilintidu so semaglutidom 2,4 mg na kontrolu hmotnosti: randomizovaná, kontrolovaná štúdia fázy 1b. LANCET 2021; 397(10286): 1736-48. DOI:10.1016/S0140-6736(21)00845-X.

VŠETKY ČLÁNKY A INFORMÁCIE O PRODUKTOCH POSKYTOVANÉ NA TEJTO WEBOVEJ STRÁNKE SÚ VÝHRADNE NA ŠÍRENIE INFORMÁCIÍ A VZDELÁVACIE ÚČELY.  

Produkty uvedené na tejto webovej stránke sú určené výhradne na výskum in vitro. Výskum in vitro (lat. *v skle*, čo znamená v skle) sa vykonáva mimo ľudského tela. Tieto produkty nie sú liečivá, neboli schválené americkým Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) a nesmú sa používať na prevenciu, liečbu alebo liečenie akéhokoľvek zdravotného stavu, choroby alebo ochorenia. Vnášať tieto produkty do ľudského alebo zvieracieho tela v akejkoľvek forme je zákonom prísne zakázané.