|
1 комплет (10 бочица)
| Количина: | |
|---|---|
▎ АРА-290 Структура
Извор: ПубЦхем |
Секвенца: КСЕКЛЕРАЛНСС Молекуларна формула: Ц 51Х 84Н 16О21 Молекуларна тежина: 1257,3 г/мол ЦАС број: 1208243-50-8 ПубЦхем ЦИД: 91810664 Синоними: Цибинетиде |
▎ АРА-290 Истраживање
Која је позадина истраживања АРА-290?
Развој АРА-290 потиче од истраживања терапеутског потенцијала еритропоетина (ЕПО). Научници су открили да ЕПО не само да промовише еритропоезу, већ има и функције заштите ткива као што су анти-инфламација и анти-апоптоза. Међутим, ЕПО-ова хематопоетска стимулација може повећати вискозитет крви и друге ризике, ограничавајући његову употребу у лечењу неанемичних болести. Да би задржали ЕПО-ове заштитне ефекте на ткиво и истовремено избегли његове хематопоетске нежељене ефекте, истраживачи су почели да дизајнирају деривате пептида, што је довело до стварања АРА-290.
Уз дубље истраживање, постепено су препознате јединствене предности АРА-290 као нехематопоетског пептида. Активира антиинфламаторне и сигналне путеве за поправку ткива везивањем за рецептор за урођену поправку (ИРР), показујући обећавајуће ефекте у лечењу дијабетичких компликација, неуропатија и повреда бубрега. Ови налази су поставили основу за даља истраживања и клиничку примену АРА-290 и промовисали развој нових терапијских стратегија заснованих на пептидима добијеним из ЕПО.
Који је механизам деловања АРА-290?
Анти-инфламаторни ефекат: АРА-290 инхибира лучење инфламаторних цитокина, смањујући на тај начин инфламаторне одговоре, као што је показано у вишеструким моделима болести. На пример, у мишјем моделу системског еритематозног лупуса (СЛЕ), он смањује серумске концентрације инфламаторних цитокина ИЛ-6, МЦП-1 и ТНФ-α, побољшавајући симптоме СЛЕ{#Дахан, А,2016} (Дахан А, 2016). У моделу нефротоксичности изазване цисплатином, он смањује проинфламаторне цитокине ТНФα, ИЛ6 и ИЛ1β, ублажавајући запаљење бубрега [2] (Гхассеми-Баргхи Н, 2023). Његов антиинфламаторни механизам може укључити циљање на урођени рецептор за поправку (ИРР), хетеродимер еритропоетинског рецептора и β-заједнички (ЦД131) рецептор. Везивање за ИРР активира низводне антиинфламаторне сигналне путеве, чиме се смањује запаљење [1].
Анти-Апоптотички ефекат: АРА-290 инхибира апоптозу ћелија и промовише опстанак ћелија ткива. У моделу дијабетичког пацова, он потискује апоптозу бубрежних тубуларних епителних ћелија и смањује експресију кључних протеаза у апоптотичком процесу, чиме се остварује заштитно дејство на бубреге. У моделима нефротоксичности изазване цисплатином, он регулише експресију протеина повезаних са апоптозом као што су Бак и Бцл-2, инхибира активност каспазе-3, смањује апоптозу ћелија и ублажава оштећење бубрежних ћелија изазвано цисплатином [2].
Антиоксидативни ефекат: АРА-290 инхибира оштећења изазвана оксидативним стресом и смањује производњу штетних супстанци као што су реактивне врсте кисеоника (РОС). У моделу бубрега код дијабетичара пацова, он потискује експресију бубрежних гена, смањује нивое РОС у бубрезима и смањује експресију малондиалдехида (МДА), ублажавајући оштећење бубрега изазвано оксидативним стресом. У студијама атеросклерозе, ин витро експерименти показују да АРА-290 инхибира производњу РОС у макрофагима под инфламаторним условима, смањујући оштећење ћелија оксидативним стресом.
Регулација функције имуних ћелија: АРА-290 регулише функцију имуних ћелија као што су макрофаги. Ин витро, он инхибира инфламаторну активацију макрофага, истовремено промовишући њихову фагоцитну функцију према апоптотичким ћелијама, помажући у одржавању хомеостазе имуног система и чишћењу апоптотичких ћелија како би се избегла упала узрокована њиховом акумулацијом (Дахан А, 2016). У истраживању атеросклерозе, АРА-290 инхибира миграцију макрофага и формирање пенастих ћелија, смањујући таложење липида у васкуларној интими и успоравајући прогресију атеросклерозе.
Неуропротективни механизам: У мишјем моделу церебралне исхемије, АРА-290 испољава неуропротективне ефекте преко β-заједничког рецептора (βЦР). Значајно смањује апоптозу неурона и нивое инфламаторних цитокина у можданом ткиву, побољшавајући неуролошке функције. Ињекција βЦР циљане сиРНА значајно инхибира неуропротективне ефекте АРА-290, што указује да βЦР игра кључну улогу у његовом механизму [3].
Механизам аналгетике: АРА-290 може имати аналгетичке ефекте директним циљањем на периферне ноцицепторе. Студије показују да специфично инхибира активност ТРПВ1 канала и ублажава механичку алодинију изазвану капсаицином, сугеришући да АРА-290 може послужити као нови антагонист ТРПВ1 канала, пружајући нове увиде у лечење бола [4].
Које су примене АРА-290?
Лечење неуропатија
Ублажавање бола и побољшање симптома: АРА-290 ефикасно ублажава неуропатски бол, посебно код болести са неуропатијом као што су дијабетес и саркоидоза. У клиничким испитивањима за пацијенте са саркоидозом, АРА-290 је значајно побољшао неуропатију и симптоме аутономног нерва, побољшао квалитет живота и смањио резултате бола, са сличним ефектима код пацијената са дијабетичком неуропатијом. Његов механизам укључује везивање за рецептор за урођену поправку (ИРР), активирање антиинфламаторних путева и путева поправке ткива, регулисање неурогене упале и ублажавање бола [1, 4].
Промоција регенерације нервних влакана: АРА-290 промовише регенерацију нервних влакана. Код пацијената са саркоидозом, 28 узастопних дана третмана АРА-290 изазвало је регенерацију малих нервних влакана рожњаче, показујући капацитет поправке специфичних нервних влакана и потенцијал за побољшање неуролошке функције, иако није имао ефекта на епидермална нервна влакна [1].
Смањење нефротоксичности
Смањена цитотоксичност и генотоксичност: У моделима нефротоксичности изазване цисплатином, АРА-290 значајно смањује цисплатин-индуковану цитотоксичност и генотоксичност, као што је смањење параметара оштећења ДНК у тестовима комета и фреквенције микронуклеуса, штитећи ћелијски генетски материјал и оштећење ћелија [1].
Регулација оксидативног стреса и упале: АРА-290 побољшава оксидативни стрес изазван цисплатином смањујући нивое малондиалдехида (МДА) и РОС и повећавајући активност антиоксидативних ензима. Такође ублажава упалу бубрега смањењем проинфламаторних цитокина (нпр. ТНФ-α, ИЛ-6, ИЛ-1β), штитећи од оштећења бубрега изазваног цисплатином [1] .
Инхибиција апоптозе: АРА-290 инхибира апоптозу изазвану цисплатином регулацијом гена и протеина повезаних са апоптозом (нпр. смањењем експресије Цаспасе-3 и Бак, повећањем експресије Бцл-2), одржавањем преживљавања бубрежних ћелија и задржавањем потенцијала за лечење акутних повреда [1] пацијената.
Побољшање симптома депресије
Ублажавање понашања сличног депресији: Код мишјих модела хроничног непредвидивог благог стреса и хроничног стреса социјалног пораза, дневна примена АРА-290 је побољшала понашање налик депресији, упоредиво са уобичајеним антидепресивом флуоксетином. АРА-290 је показао антидепресивне ефекте без значајног утицаја на периферни хемоглобин или црвена крвна зрнца [5].
Регулација имуних ћелија и инфламације: АРА-290 преокреће хронично стресом изазвано повећање учесталости и броја ЦД11б⁺Ли6Гхи неутрофила и ЦД11б⁺Ли6Цхи моноцита у коштаној сржи и можданим овојницама, као и активацију микроглијалне депресије, обезбеђујући нове симптоме депресивне активације микроглијалног пута и ублажавање симптома. за депресију [5].
Заштита од оштећења бубрега од дијабетеса
Инхибиција апоптозе епителног епитела бубрега: АРА-290 инхибира апоптозу бубрежних тубуларних епителних ћелија, смањујући програмирану ћелијску смрт и штитећи ћелије бубрега.
Побољшање маркера бубрежне функције: АРА-290 смањује брзину излучивања албумина у урину код дијабетичких пацова, ублажава патолошко оштећење бубрега, побољшава функцију бубрега и одлаже напредовање дијабетичке нефропатије.
Лечење системског еритематозног лупуса (СЛЕ)
Инхибиција производње аутоантитела и таложења имуног комплекса: АРА-290 значајно инхибира нивое антинуклеарних антитела (АНА) у серуму и анти-дволанчаних ДНК антитела код индукованих СЛЕ мишева, смањује таложење ИгГ и Ц3 у бубрезима, ублажава симптоме нефритиса и побољшава прогресију болести [6].
Слика 1 Третман АРА290 је потиснуо инфламаторни одговор код СЛЕ мишева изазваних пристаном. (А) Нивои ИЛ-6, ИЛ-10, МЦП-1, ИФН-γ, ТНФ-α, ИЛ-12п70 и ТГФ-β у серуму након третмана описаног на Слици 1 су откривени (н = 6). (Б) Инфилтрација инфламаторног макрофага Ф4/80 је значајно потиснута интервенцијом АРА 290 у поређењу са ПБС контролом. (Ц) Тежина слезине и лимфних чворова мерена је након третмана АРА290 код СЛЕ мишева (н = 6). Скала траке представљају 30 μм.
Извор:ПубМед [6]
Смањење нивоа инфламаторних цитокина: АРА-290 смањује серумске концентрације инфламаторних цитокина ИЛ-6, МЦП-1 и ТНФ-α код СЛЕ мишева, смањујући упалу и ублажавајући симптоме болести [6].
Смањена апоптоза: АРА-290 смањује број апоптотичких ћелија у бубрезима, штити бубрежне ћелије и инхибира инфламаторну активацију макрофага, истовремено промовишући њихову фагоцитозу апоптотичких ћелија ин витро, регулишући имуни систем и задржавајући потенцијал за лечење СЛЕ [6].
Ублажавање токсичности хемотерапеутских лекова
Смањење оштећења ДНК: У моделима цитотоксичности изазване доксорубицином (ДОКС), АРА-290 значајно смањује оштећење ДНК изазвано ДОКС, као што је смањење процента репне ДНК у тестовима комета и фреквенције микронуклеуса, заштита ћелијског генетског материјала и смањење хемотерапеутских оштећења нормалних ћелија [7].
Ублажавање оксидативног стреса и инфламације: АРА-290 ублажава ДОКС-индуковано оштећење активности антиоксидативних ензима, смањује упалу и апоптозу и штити од ДОКС-индукованог оксидативног стреса и оштећења ћелија, потенцијално укључујући срчане ћелије, да би ублажио нежељене ефекте хемотерапије [7].
Превенција и лечење Алцхајмерове болести
Успорена патолошка прогресија и побољшана когниција: Рана примена АРА-290 код младих АПП/ПС1 мишева (рани Алцхајмеров модел) успорава патолошку прогресију β-амилоида (Аβ) и побољшава когнитивне функције, наглашавајући његов значај за рану интервенцију [8].
Регулација функције моноцита: АРА-290 посебно стимулише стварање Ли6Ц⁻ који патролирају подскуповима моноцита, повећава њихов ниво у циркулацији, промовише клиренс Аβ из церебралних крвних судова, смањује оптерећење Аβ мозга и одлаже напредовање болести. Међутим, мање је ефикасан у моделима у касној фази (остарели АПП/ПС1 мишеви), наглашавајући важност ране интервенције [8].
Промоција зарастања дијабетичких рана
Убрзано затварање ране: У моделима дијабетичких инцизијских рана изазваних стрептозотоцином, локална примена АРА-290 значајно убрзава затварање ране, скраћује време реепителизације и побољшава ефикасност зарастања рана [9] .
Регулација маркера за обнављање ткива: АРА-290 повећава садржај колагена и протеина у ткивима за поправку, регулише инсулин у серуму, глукозу у крви, нивое липида, антиоксидативни статус и нивое проинфламаторних цитокина, стварајући микроокружење погодно за зарастање рана и пружајући нове стратегије за лечење дијабетичког стопала [9].
Паин Релиеф
Инхибиција активности ТРПВ1 канала: АРА-290 ублажава механичку алодинију изазвану капсаицином тако што инхибира активност канала ванилоидног подтипа 1 (ТРПВ1) потенцијалног пролазног рецептора, директно циљајући периферне ноцицепторе и пружајући нове терапеутске циљеве и приступе за лечење бола [4].
Закључак
АРА-290 је полипептид добијен из ЕПО-а са антиинфламаторним, анти-апоптотичким и антиоксидативним ефектима. Може да лечи бол код дијабетеса и саркоидозе, промовише регенерацију нервних влакана, бори се против нефротоксичности, СЛЕ, депресије и ублажава бол антагонизирајући ТРПВ1. Са потенцијалом у раној интервенцији Алцхајмерове болести и другим пољима, има широке изгледе за клиничку примену.
Абоут Тхе Аутхор
Све горе поменуте материјале је истраживао, уређивао и састављао Цоцер Пептидес.
Аутор научног часописа
Ал-Онаизи, Мохамед је научник са дубоком експертизом у области биомедицине. Има блиске везе са неколико реномираних академских и истраживачких институција, укључујући Институт за дијабетес Дасман (ДДИ), Универзитет у Кувајту, Универзитет Лавал, Универзитет Вестерн (Универзитет Западног Онтарија) и Хебрејски универзитет у Јерусалиму. Његови истраживачки интереси су широки и покривају неуронауке и неурологију, биохемију и молекуларну биологију, имунологију, психијатрију и друге теме из природних наука и биомедицине. Ове дисциплине су кључне за стицање дубљег разумевања људских физиолошких механизама, процеса болести и развоја нових третмана. Ал-Онаизи, Мохамедово истраживање је постигло значајне резултате у основним наукама и пружило је виталну теоријску подршку и практичне смернице за клиничку медицину и биомедицинска истраживања. Ал-Онаизи, Мохамед је наведен у референци за цитат [8].
