|
Kiti 1 (Vikombe 10)
| Kiasi: | |
|---|---|
▎ NAD＋ Muundo
Chanzo: PubChem |
Mfuatano: N/A Mfumo wa Molekuli: C 21H 27N 7O 14P2 Uzito wa Masi: 663.4 g / mol Nambari ya CAS: 53-84-9 PubChem CID: 5892 Majina mengine: nadide;coenzyme I;beta-NAD;Codehydrogenase I |
▎ NAD＋ Utafiti
NAD+ ni nini?
NAD+ (Nicotinamide Adenine Dinucleotide) ni coenzyme muhimu inayopatikana sana katika viumbe hai. Inaundwa na uhusiano wa adenosine ribonucleotide na nicotinamide ribonucleotide kupitia kikundi cha phosphate. Kama coenzyme ya msingi katika athari za redox, NAD+ ina jukumu muhimu katika kimetaboliki ya seli. Inaweza kubadilisha kati ya hali iliyooksidishwa (NAD+) na hali iliyopunguzwa (NADH), kushiriki katika michakato ya kimetaboliki ya nishati kama vile glycolysis, mzunguko wa asidi ya citric, na phosphorylation ya oksidi, kusaidia seli kubadilisha chakula kuwa nishati (ATP). Kwa kuongezea, NAD+ hutumika kama cofactor muhimu kwa vimeng'enya mbalimbali (kama vile PARP na Sirtuins), kushiriki katika michakato inayohusiana na ukarabati wa DNA, kuashiria seli, na kupambana na kuzeeka.
Je, usuli wa utafiti wa NAD+ ni upi?
Cofactor Muhimu katika Athari Nyingi:
NAD+ ni cofactor muhimu katika athari nyingi za redox (Shats I, 2020). Katika seli, inahusika katika michakato mingi ya seli kama vile kimetaboliki ya nishati, uthabiti wa jeni, na mwitikio wa kinga. Kwa mfano, katika metaboli ya nishati, NAD+ hufanya kama kibeba elektroni katika michakato kama vile glycolysis na mzunguko wa asidi ya tricarboxylic, inayoshiriki katika athari za redox kubadilisha nishati ya kemikali katika virutubishi kama vile glukosi kuwa aina ya nishati ambayo seli zinaweza kutumia.
Mwingiliano na Enzymes nyingi:
NAD+ pia hutangamana na vimeng'enya vingi, kama vile kimeng'enya cha kutengeneza DNA poly-(adenosine diphosphate-ribose) polymerase (PARP), protini deacylase SIRTUINS, na kimeng'enya cha mzunguko cha ADP ribose CD38. Enzymes hizi hudhibiti michakato ya seli, kama vile ukarabati wa DNA, usemi wa jeni, na udhibiti wa mzunguko wa seli, kwa kutumia NAD+.
Nini utaratibu wa utekelezaji wa NAD+?
Kama Coenzyme katika Athari za Redox
Kudumisha Redox Homeostasis ya Seli:
'NAD' kwa kawaida hurejelea uti wa mgongo wa kemikali wa nikotinamidi adenine dinucleotide, wakati 'NAD+' na 'NADH' hurejelea umbo lake lililooksidishwa na kupunguzwa, mtawalia. NAD+ ina jukumu muhimu katika kudhibiti michakato mingi ya kemikali ya kibayolojia, na uwiano wa NAD+/NADH ni muhimu kwa kudumisha redoksi ya homeostasis ya seli [1] . Usawa wa redoksi ndani ya seli ni muhimu kwa utendakazi wa kawaida wa seli, ikijumuisha kimetaboliki ya nishati, ulinzi wa kioksidishaji, n.k. NAD+ hutumika kama kipokeaji elektroni au mtoaji katika miitikio ya redoksi, inashiriki katika mchakato wa uzalishaji wa nishati ndani ya seli, kama vile mzunguko wa asidi tricarboxylic na fosforasi ya oksidi.
Udhibiti wa Kimetaboliki ya Nishati:
NAD+ inahusika katika michakato mingi muhimu ya kimetaboliki ya nishati. Kwa mfano, katika glycolysis na mzunguko wa asidi tricarboxylic, NAD+ inakubali atomi za hidrojeni na kubadilishwa kuwa NADH. NADH kisha huhamisha elektroni hadi oksijeni kupitia mnyororo wa usafiri wa elektroni kwenye utando wa ndani wa mitochondrial ili kutoa ATP. Udhibiti wa kimetaboliki hii ya nishati ni muhimu kwa uhai na utendakazi wa seli, hasa katika tishu zenye mahitaji ya juu ya nishati kama vile moyo na ubongo [1].
Kushiriki katika Athari za Enzymatic
Jukumu la Poly(ADP-ribose) Polymerase 1 (PARP1):
NAD+ hufanya kama kimeng'enya cha kuhisi au kuteketeza kwa PARP1 na inahusika katika michakato mingi muhimu. PARP1 ina jukumu muhimu katika ukarabati wa uharibifu wa DNA. Seli zinapopata uharibifu wa DNA, PARP1 huwashwa na kutumia NAD+ kuunganisha minyororo ya aina nyingi za ADP-ribose (PAR), ambayo huunganishwa kwenye protini, hivyo basi kukuza mchakato wa kutengeneza DNA. Walakini, uanzishaji mwingi wa PARP1 utatumia kiwango kikubwa cha NAD+, na kusababisha kupungua kwa viwango vya ndani vya NAD+, ambayo huathiri kimetaboliki ya nishati na uwezekano wa seli [1, 2].
Jukumu la Cyclic ADP-ribose (cADPR) Synthases:
Sinthasi za mzunguko wa ADP-ribose kama vile CD38 na CD157 pia hutumia vimeng'enya vya NAD+. Vimeng'enya hivi hutumia NAD+ kuunganisha cADPR. cADPR hufanya kama mjumbe wa pili kushiriki katika uwekaji ishara wa kalsiamu, kudhibiti ukolezi wa ayoni ya kalsiamu ndani ya seli, na hivyo kuathiri utendaji mbalimbali wa seli, kama vile kusinyaa kwa misuli na kutolewa kwa nyurotransmita.
Jukumu la Sirtuin Protein Deacetylases:
Sirtuin protini deacetylases (SIRTs) pia hutegemea NAD+ kufanya kazi. SIRTs hudhibiti usemi wa jeni, kimetaboliki ya seli, na majibu ya mafadhaiko kwa kuchochea uharibifu wa protini. Katika viwango vya juu vya NAD+, shughuli za SIRTs huimarishwa, kukuza afya na uhai wa seli. Kwa mfano, chini ya hali kama vile kizuizi cha kalori, kiwango cha NAD+ ndani ya seli huongezeka, kuwezesha SIRT, na hivyo kuongeza muda wa maisha na kuboresha afya ya kimetaboliki [2].
Jukumu katika Uharibifu wa Axonal
Mwingiliano kati ya NMNAT2 na SARM1:
Wakati wa mchakato wa kuzorota kwa aksoni, synthase ya NAD+ NMNAT2 na kipengele cha pro-degeneration SARM1 hucheza majukumu muhimu. NMNAT2 ni sababu ya kuishi kwa axonal, wakati SARM1 ina NADase na shughuli zinazohusiana na ni sababu ya kuzorota. Mwingiliano kati ya hizi mbili ni muhimu kwa kudumisha uadilifu wa axonal. Mara nyingi, kuzorota kwa axonal husababishwa na njia kuu ya kuashiria, ambayo inadhibitiwa hasa na protini hizi mbili muhimu na madhara kinyume. Kwa mfano, katika magonjwa ya mfumo wa neva kama vile ugonjwa wa Alzeima na ugonjwa wa Parkinson, akzoni huharibika kabla ya kifo cha miili ya seli za niuroni, na kuzorota huku kwa mshipa pia ni jambo la kawaida katika vidonda vya akzoni kama vile paraplegia ya spastic ya kurithi. Katika magonjwa haya, uanzishaji wa njia hii ya kuashiria inaweza kusababisha mabadiliko ya kiafya ya axonal [3, 4].
NAD+-Mediated Self-Inhibition Mechanism ya SARM1:
Uchunguzi umegundua kuwa NAD+ ni ligand isiyotarajiwa ya motifs ya kakakuona/joto kurudia (ARM) kikoa cha SARM1. Kufungwa kwa NAD+ kwenye kikoa cha ARM huzuia shughuli ya NADase ya kikoa cha Toll/interleukin-1 (TIR) cha SARM1 kupitia kiolesura cha kikoa. Kuvuruga tovuti ya kumfunga NAD+ au mwingiliano wa ARM-TIR itasababisha uanzishaji wa kimsingi wa SARM1, na kusababisha kuzorota kwa axonal. Hii inaonyesha kuwa NAD+ hupatanisha uzuiaji wa protini hii ya pro-neurodegenerative [5].
Wajibu katika Magonjwa ya Moyo
Kulinda Afya ya Moyo na Mishipa:
NAD + ina athari ya kinga katika magonjwa ya moyo na mishipa. Kwa mfano, NAD+ inaweza kulinda moyo dhidi ya magonjwa kama vile ugonjwa wa kimetaboliki, kushindwa kwa moyo, jeraha la ischemia-reperfusion, arrhythmia, na shinikizo la damu. Utaratibu wake wa kinga unaweza kuhusisha vipengele vingi kama vile kudhibiti kimetaboliki ya nishati, kudumisha usawa wa redoksi, na kuzuia mwitikio wa uchochezi. Kwa kuzeeka au chini ya dhiki, kiwango cha ndani cha NAD+ hupungua, na kusababisha mabadiliko katika hali ya kimetaboliki na kuongeza uwezekano wa magonjwa. Kwa hivyo, kudumisha kiwango cha NAD+ katika moyo au kupunguza hasara yake ni muhimu kwa afya ya moyo na mishipa [1].
Nafasi katika Kifua Kikuu
Athari kwa kifua kikuu cha Mycobacterium (Mtb):
Katika Mycobacterium tuberculosis (Mtb), pathojeni ya kifua kikuu, kimeng'enya cha mwisho cha usanisi wa NAD, synthetase ya NAD (NadE), na kimeng'enya cha mwisho cha NADP biosynthesis, NAD kinase (PpnK), vina athari tofauti za kimetaboliki na microbiological. Kuzimwa kwa NadE kunasababisha kupungua sawia kwa mabwawa ya NAD na NADP na kupungua kwa uwezo wa Mtb, huku uanzishaji wa PpnK kwa kuchagua hupunguza dimbwi la NADP lakini husimamisha ukuaji tu. Uzinduzi wa kila kimeng'enya unaambatana na mabadiliko ya kimetaboliki maalum kwa kimeng'enya kilichoathiriwa na phenotype inayohusiana ya kibaolojia. Viwango vya bakteriostatic vya upungufu wa NAD vinaweza kusababisha urekebishaji wa fidia wa njia za kimetaboliki zinazotegemea NAD bila kuathiri uwiano wa NADH/NAD, ilhali viwango vya bakteria vya kupungua kwa NAD vinaweza kutatiza uwiano wa NADH/NAD na kuzuia upumuaji wa oksijeni. Matokeo haya yanafichua ubainifu wa kisaikolojia ambao haukutambuliwa hapo awali kuhusiana na hitaji la viambajengo viwili vinavyoweza kubadilika kila mahali, na kupendekeza kwamba vizuizi vya NAD biosynthesis vipewe kipaumbele katika uundaji wa dawa za kupambana na kifua kikuu [6].
Nafasi katika Kuzeeka na Magonjwa
Kupungua kwa Ngazi za NAD za Seli zinazohusiana na Kuzeeka:
Kwa kuzeeka, kiwango cha NAD+ ndani ya seli hupungua polepole. Kupungua huku kwa kiwango cha NAD+ kunahusiana na mabadiliko katika hali ya kimetaboliki ya seli za kuzeeka na kunaweza kuongeza uwezekano wa magonjwa. Hali nyingi za patholojia, ikiwa ni pamoja na magonjwa ya moyo na mishipa, fetma, magonjwa ya neurodegenerative, saratani, na kuzeeka, yanahusiana na uharibifu wa moja kwa moja au usio wa moja kwa moja wa viwango vya ndani vya NAD + [2, 7].
Uhusiano kati ya NAD+ Biosynthesis na Enzymes zinazotumia na Magonjwa:
NAD+ biosynthesis na vimeng'enya vinavyotumia vinahusika katika njia kadhaa muhimu za kibayolojia, zinazoathiri unukuzi wa jeni, uashiriaji wa seli, na udhibiti wa mzunguko wa seli. Kwa hiyo, magonjwa mengi yanahusiana na kazi zisizo za kawaida za enzymes hizi. Kwa mfano, katika magonjwa ya mfumo wa neva, mifumo tegemezi ya NAD+ inahusisha protini kama vile WLDs, NMNAT2, na SARM1, kuonyesha kwamba magonjwa ya mfumo wa neva kwa asili yanahusiana na NAD+ na kimetaboliki ya nishati [4]
Chanzo:PubMed [7]
Ni maeneo gani ya maombi ya NAD+?
Maombi katika Magonjwa ya Moyo na Mishipa
Athari ya Kinga:
NAD+ ina jukumu muhimu katika magonjwa ya moyo na mishipa, na inaweza kulinda moyo dhidi ya magonjwa mbalimbali. Kwa mfano, NAD+ inaweza kulinda moyo dhidi ya magonjwa kama vile ugonjwa wa kimetaboliki, kushindwa kwa moyo, jeraha la ischemia-reperfusion, arrhythmia, na shinikizo la damu [1] . Hii ni kwa sababu NAD+ hufanya kazi kama kimeng'enya cha kuhisi au kuteketeza kwa vimeng'enya kama vile poly(ADP-ribose) polymerase 1 (PARP1), cyclic ADP-ribose (cADPR) synthases (CD38 na CD157), na sirtuin protini deacetylases (Sirtuins, SIRTs), na inahusika katika michakato muhimu ya moyo na mishipa.
Kudumisha Mizani ya Redox:
Uwiano wa NAD+/NADH ni muhimu kwa kudumisha homeostasis ya redoksi ya seli na kudhibiti kimetaboliki ya nishati [1] . Kwa hivyo, kudumisha kiwango cha NAD+ moyoni au kupunguza upotezaji wake ni muhimu kwa afya ya moyo na mishipa.
Maombi katika Kupambana na kuzeeka
Kuongeza Muda wa Maisha:
Sababu za kuzeeka kwa Masi na uingiliaji wa maisha marefu zimeshuhudia kuongezeka katika muongo uliopita. Nikotinamide adenine dinucleotide (NAD) na vitangulizi vyake, kama vile nicotinamide riboside, nikotinamidi mononucleotide, nikotinamidi, na asidi ya nikotini, zimevutia molekuli zinazoweza kuvutia katika utumiaji wa molekuli ndogo kama vilindaji jeni na/au maduka ya dawa. Michanganyiko hii imeonyesha kuwa inaweza kuboresha hali zinazohusiana na kuzeeka baada ya kuongezwa na inaweza kuzuia kifo cha viumbe vya mfano [8].
Ushawishi wa Udhibiti wa Maisha:
Katika viumbe vya mfano kama vile chachu, tafiti zimeonyesha kuwa watangulizi wa NAD wana jukumu muhimu katika kuzeeka na maisha marefu. Kupitia utafiti wa muda wa maisha wa mpangilio (CLS) na muda wa maisha unaojirudia (RLS) wa chachu, tunaweza kuelewa vyema utaratibu wa metaboli ya NAD na jukumu lake la udhibiti katika uzee na maisha marefu [8].
Uwezekano wa Maombi katika Matibabu ya Kifua Kikuu
Lengo la Dawa:
Kuzimwa kwa kimeng'enya cha mwisho cha usanisi wa NAD, synthetase ya NAD (NadE), katika kifua kikuu cha Mycobacterium (Mtb) husababisha kupungua sambamba kwa vidimbwi vya NAD na NADP na kupungua kwa uwezo wa kumea wa Mtb, huku ulemavu wa kimeng'enya cha mwisho cha NADP biosynthesis, NAD kinasimamisha ukuaji wa NAP pekee (Sharma R, 2023). Hii inaonyesha kwamba vizuizi vya awali vya NAD vina kipaumbele katika maendeleo ya dawa za kupambana na kifua kikuu, kwa sababu upungufu wa NAD ni wa kuua bakteria, wakati upungufu wa NADP ni bacteriostatic.
Mabadiliko ya Kimetaboliki na Phenotypes Mikrobial:
Uzinduzi wa kila kimeng'enya unaambatana na mabadiliko ya kimetaboliki maalum kwa kimeng'enya kilichoathiriwa na phenotype ya microbial inayohusiana. Viwango vya bakteriostatic vya upungufu wa NAD husababisha urekebishaji wa fidia wa njia za kimetaboliki zinazotegemea NAD bila kuathiri uwiano wa NADH/NAD, ilhali viwango vya bakteria vya kupungua kwa NAD husababisha usumbufu wa uwiano wa NADH/NAD na kuzuiwa kwa kupumua kwa oksijeni [6].
Jukumu katika Kimetaboliki ya Seli
Kazi Nyingi Muhimu:
NAD(H) na NADP(H) kijadi zimezingatiwa kama viambajengo vinavyohusika katika athari nyingi za redox, ikijumuisha uhamishaji wa elektroni kwenye mitochondria. Hata hivyo, metabolites za njia ya NAD zina kazi nyingine nyingi muhimu, ikiwa ni pamoja na majukumu katika njia za kuashiria, marekebisho ya baada ya tafsiri, mabadiliko ya epijenetiki, na kudhibiti uthabiti na utendakazi wa RNA kupitia NAD capping ya RNA [9].
Mchakato wa Kimetaboliki wa Nguvu:
Athari zisizo za oksidi hatimaye husababisha ukataboli wavu wa nyukleotidi hizi, ikionyesha kwamba kimetaboliki ya NAD ni mchakato wenye nguvu sana. Kwa kweli, tafiti za hivi karibuni zinaonyesha wazi kwamba katika baadhi ya tishu, nusu ya maisha ya NAD ni kama dakika chache [9].
Jukumu katika Biolojia ya Seli
Metabolism ya NAD ya ziada:
NAD ya ziada ni molekuli muhimu ya kuashiria chini ya hali tofauti za kisaikolojia na kiafya. Hufanya kazi moja kwa moja kwa kuwezesha vipokezi maalum vya purinergic au kwa njia isiyo ya moja kwa moja kama sehemu ndogo ya exonucleases (kama vile CD73, nyukleotidi pyrophosphatase/phosphodiesterase 1, CD38 na paralogi yake CD157, na ecto-ADP-ribosyltransferases). Enzymes hizi huamua upatikanaji wa NAD ya ziada ya seli kwa hidrolisisi NAD, na hivyo kudhibiti athari yake ya moja kwa moja ya kuashiria (Gasparrini M, 2021). Kwa kuongezea, zinaweza kutoa molekuli ndogo za kuashiria kutoka kwa NAD, kama vile adenosine ya immunomodulator, au kutumia NAD hadi ADP-ribosylate protini mbalimbali za ziada za seli na vipokezi vya utando, kuwa na athari kubwa katika udhibiti wa kinga, mwitikio wa uchochezi, tumorigenesis, na magonjwa mengine. Mazingira ya ziada ya seli pia yana nicotinamide phosphoribosyltransferase na asidi ya nikotini phosphoribosyltransferase, ambayo huchochea athari muhimu katika njia ya uokoaji ya NAD ndani ya seli. Aina za nje ya seli za vimeng'enya hivi hufanya kazi kama saitokini zenye kazi za kuzuia uchochezi [10].
Kwa kumalizia, NAD+ imekuwa molekuli muhimu inayounganisha afya na magonjwa kwa kudhibiti kimetaboliki ya nishati, kuchelewesha kuzeeka, kudhibiti kinga, na kutoa ulinzi kwa mifumo mingi. Kuongeza vitangulizi vyake kunaweza kuboresha kazi ya mitochondrial na kupunguza kasi ya maendeleo ya magonjwa ya kimetaboliki na neurodegenerative. Inaonyesha uwezo katika nyanja za ulinzi wa moyo na mishipa, kupambana na maambukizi, na kupambana na kuzeeka, kutoa malengo ya matibabu ya ubunifu kwa magonjwa yanayohusiana na uzee.
Kuhusu Mwandishi
Nyenzo zilizotajwa hapo juu zote zimefanyiwa utafiti, kuhaririwa na kukusanywa na Cocer Peptides.
Mwandishi wa Jarida la Sayansi
Jiang YF ni mtafiti aliyehusishwa na taasisi kadhaa maarufu, zikiwemo Chuo Kikuu cha Peking, Chuo Kikuu cha Lanzhou Jiaotong, Kituo cha Utafiti cha Uhandisi wa Pamoja cha Kitaifa na Kienyeji cha Teknolojia na Maombi, Kituo cha Utafiti cha Uhandisi na Teknolojia cha Beijing cha Viungio vya Chakula, Chuo cha Sayansi cha China, Chuo Kikuu cha Sayansi na Teknolojia cha (CAS), Chuo Kikuu cha Teknolojia na Biashara cha Beijing, na Chuo Kikuu cha Tiba. Utafiti wake unahusisha taaluma mbalimbali, ikiwa ni pamoja na kemia, patholojia, uhandisi, oncology, na acoustics. Kazi yake inaonyesha mkabala wa taaluma nyingi, unaojumuisha maendeleo ya kisayansi na kiteknolojia katika nyanja hizi. Jiang YF imeorodheshwa katika marejeleo ya dondoo [5].
