▎ 5-amino-1MQ tadqiqoti
5-Amino-1MQ tadqiqot foni nima?
Rivojlanayotgan metabolik salomatlik va uzoq umr ko'rish sohasidagi tadqiqotlar doirasida metabolik kasalliklarni bartaraf etish va qarishni kechiktirish uchun samarali choralarni aniqlash ilmiy markaz bo'lib qolmoqda. Nikotinamid N-metiltransferaza (NNMT) yog 'to'qimalarida va jigarda yuqori faollikni namoyish etadi. Nikotinamidni metillash orqali uning nikotinamid adenin dinukleotidiga (NAD⁺) aylanishini kamaytiradi. NAD⁺ hujayradagi bazal metabolizm, energiya ishlab chiqarish, DNKni tiklash va signalizatsiya yo'llari uchun juda muhimdir. Uning optimal darajasini saqlab qolish hujayra salomatligi va qarish va metabolik disfunktsiyaga qarshi kurashish uchun juda muhimdir. 2017 yilda Texas universiteti tadqiqotchilari NNMTni inhibe qilish usullarini izlashda birinchi marta 5-Amino-1MQ ni tekshirdilar. NNMT ning semizlik va 2-toifa metabolizm bilan kuchli aloqasini hisobga olgan holda, tadqiqotchilar NNMTni blokirovka qilish semirish va uning metabolik asoratlarini davolash uchun yangi yo'llarni ochishi mumkinligini taxmin qilishdi. Bu 5-Amino-1MQ tadqiqoti uchun muhim zamin yaratdi.
5-Amino-1MQ uchun ta'sir mexanizmi qanday?
Bachadon bo'yni saratoni hujayralari ko'payishini inhibe qilish: 5MQ nikotinamid N-metiltransferaza (NNMT) ning kichik molekulali inhibitori bo'lib, HeLa epitelial bachadon bo'yni karsinomasi hujayra chizig'iga sezilarli antiproliferativ ta'sir ko'rsatadi, bu ta'sir konsentratsiyaga va vaqtga bog'liq. NNMT o'simta rivojlanishi va metastaz bilan bog'liq metabolik fermentdir. NNMTni inhibe qilish orqali 5MQ o'simta o'sishi bilan bog'liq bo'lgan bir qator hujayra ichidagi metabolik yo'llarni buzadi. Masalan, 5MQ nikotinamid metabolizmi bilan bog'liq signalizatsiya yo'llariga xalaqit berishi mumkin. Nikotinamid metabolizmidagi nomutanosiblik hujayra energiya almashinuviga, DNKni tiklashga va boshqa jarayonlarga yanada ta'sir qilishi va shu bilan saraton hujayralarining ko'payishini bostirishi mumkin. Tajribalarda, 5MQ kontsentratsiyasining ortishi va davolash davomiyligining oshishi bilan HeLa hujayralarining ko'payishi asta-sekin aniq inhibisyonni ko'rsatdi. Bir vaqtning o'zida morfologik o'zgarishlar, jumladan, hujayra qisqarishi, hujayralararo yopishishning yo'qolishi va apoptotik tanalar kuzatildi, bu 5MQ apoptozni qo'zg'atadi va shu bilan hujayra proliferatsiyasini bostiradi [1].
Tegishli gen va oqsil ifodasini tartibga solish: HeLa hujayralarini 5MQ bilan davolashdan so'ng, ZEB1, SIRT1 va CD16 mRNK darajalari oshdi, TWIST va SERPIN1 mRNK darajalari esa pasaydi. Shu bilan birga, fosfo-Akt va SIRT1 onkogen oqsillarining ekspressiyasi kamaydi. Ushbu genlar va oqsillar o'simtaning paydo bo'lishi va rivojlanishida hal qiluvchi rol o'ynaydi. Masalan, TWIST va SERPIN1 odatda o'simta invaziyasi va metastaz bilan bog'liq. Ularning ifodasini kamaytirish orqali 5MQ HeLa hujayralarining invaziv va metastatik imkoniyatlarini bostirishi mumkin. ZEB1 va SIRT1 ning mRNK darajalari ortgan bo'lsa-da, SIRT1 onkogen oqsilining ifodasi kamaydi. Buning sababi, 5MQ post-transkripsiyani tartibga solishga ta'sir qiladi, SIRT1 protein funktsiyasini inhibe qiladi va shu bilan hujayralar ko'payishi va omon qolishiga ta'sir qiladi. Fosforlangan Akt hujayraning omon qolishi, ko'payishi va metabolizmini tartibga solishda hal qiluvchi rol o'ynaydi. 5MQ ning ekspressiyasining kamayishi tegishli signal yo'llarini blokirovka qilish orqali saraton hujayralarining ko'payishi va omon qolishiga to'sqinlik qilishi mumkin [1].
5-Amino-1MQ qanday qo'llanilishi mumkin?
Metabolik salomatlik tadqiqotlarida uning asosiy vazifasi NNMTni inhibe qilish orqali hujayra metabolik muvozanatini tiklashdir. NNMT nikotinamidni (NAD⁺ ning kashshofi) iste'mol qiladi va metil donor metabolizmiga ta'sir qiladi, 5-Amino-1MQ esa bu jarayonni bloklaydi: bir tomondan, u adipotsitlarda nikotinamid metilatsiyasini kamaytiradi, hujayra ichidagi NAD⁺ darajasini ko'taradi, chunki NAD⁺ ga bog'liq bo'lgan genlarni faollashtiradi (NAD⁺ ning uzoq davom etishini faollashtiradi). mitoxondriyal funktsiya - lipolizni rag'batlantiradigan, lipogenezni inhibe qiluvchi, yog 'to'qimalarida energiya almashinuvini tartibga solishga yordam beradigan va ortiqcha yog' to'planishini kamaytiradigan jarayon. Boshqa tomondan, u insulin signalizatsiya yo'lining sezgirligini yaxshilash orqali metabolik kasalliklarda tez-tez uchraydigan insulin qarshiligini engillashtiradi, shu bilan birga qon glyukoza darajasini barqaror saqlashga yordam berish uchun jigar glyukoneogenezini potentsial ravishda bilvosita tartibga soladi. Bundan tashqari, uning ichak mikrobiotasiga potentsial ta'siri o'rganilmoqda, u mikrobial metabolik faollikni (masalan, zararli metabolitlar ishlab chiqarishni kamaytirish) tartibga solish orqali umumiy metabolik gomeostazni bilvosita qo'llab-quvvatlashi mumkin degan taxminlar mavjud.
Saraton tadqiqotlarida uning qo'llanilishi o'simta hujayralarining 'metabolik zaifligini' maqsad qilishga qaratilgan. Tez proliferatsiyani ta'minlash uchun o'simta hujayralari ko'pincha g'ayritabiiy faol metabolik yo'llarga tayanadi (masalan, Warburg effekti) va NNMT ba'zi o'simta hujayralarida yuqori darajada ifodalanadi va ularning metabolizmini qo'llab-quvvatlaydi. NNMT ni inhibe qilish orqali 5-Amino-1MQ o'simta hujayralari almashinuvini ikki yo'l bilan buzadi: Birinchidan, hujayra ichidagi NAD⁺ darajasini pasaytiradi, energiya ishlab chiqarishni buzadi, bu esa ko'payish uchun zarur bo'lgan energiya va biosintetik substratlarning etarli emasligiga olib keladi; Ikkinchidan, u metil donorlaridan foydalanishni susaytiradi, o'simta hujayralarida DNK metilatsiyasi kabi epigenetik tartibga solish jarayonlarini buzadi va shu bilan proliferatsiya va metastaz bilan bog'liq gen ekspressiyasini bostiradi. Bundan tashqari, u o'simta o'sishi va tarqalishini bilvosita inhibe qilishi mumkin, bu o'simta mikro-muhitida metabolik omillarni modulyatsiya qilish orqali o'simta metabolik aralashuvi strategiyalarini o'rganish uchun asos yaratadi.
Fundamental tadqiqot vositasi sifatida u NNMT ning fiziologik funktsiyalarini ochishning asosiy usuli bo'lib xizmat qiladi. Tadqiqotchilar metabolik ko'rsatkichlardagi keyingi o'zgarishlarni kuzatish uchun uyali yoki hayvon modellarida 5-Amino-1MQ yordamida NNMT faoliyatini aniq bloklashlari mumkin. Masalan, uyali tajribalarda NAD⁺ kontsentratsiyasini, metil donor darajasini va yog 'kislotalari sintezida ishtirok etadigan fermentlarning faolligini kuzatish NNMT ning hujayra metabolizmidagi o'ziga xos rolini aniqlab berishi mumkin. Hayvon modellarida, to'qimalarga xos namuna tahlili bilan birgalikda, u NNMT ning to'qimalarga xos funktsiyalarini, masalan, qarish paytida jigar metabolizmiga ta'sirini yoki neyronlarda energiya ta'minotini tartibga solishni o'rganish imkonini beradi. Bundan tashqari, hujayra liniyalari bo'ylab differentsial javoblardan foydalanish (masalan, metabolik anormallik yoki o'simta hujayralarida aniq javoblarga nisbatan past sezuvchanlikni ko'rsatadigan normal hujayralar) keyingi maqsadli tadqiqotlarni boshqarib, hujayra metabolizmining o'ziga xos mexanizmlarini ochishga yordam beradi.
Mushaklar salomatligi va bilish sohalarida uning qo'llanilishi 'energiya almashinuvi - hujayra funktsiyasi' munosabatlariga qaratilgan. Mushaklar sog'lig'ini tadqiq qilishda mushaklarning tiklanishi yo'ldosh hujayralarining faollashishi va ko'payishiga tayanadi, bu jarayon etarli energiya ta'minotini talab qiladi. -5-Amino-1MQ mushak hujayralarida hujayra ichidagi NAD⁺ darajasini saqlab, sun'iy yo'ldosh hujayralari faollashuviga yordam beradi. Bir vaqtning o'zida mushaklarning energiya almashinuvi samaradorligini oshirish uchun mitoxondrial funktsiyani optimallashtiradi, mushaklarning shikastlanishidan keyingi tiklanish stressini engillashtiradi. Bundan tashqari, mushak to'qimalarida oksidlovchi stressni kamaytirishi mumkin, bu hujayralarni ortiqcha metabolik yon mahsulotlardan kelib chiqadigan zararlardan himoya qiladi. Kognitiv tadqiqotlarda miya neyronlari juda yuqori energiya talablarini namoyon qiladi va NAD⁺ darajalarining pasayishi asab funktsiyasining pasayishi bilan bog'liq. 5-Amino-1MQ NNMTni inhibe qilish orqali neyron NAD⁺ ta'minotini saqlaydi va shu bilan mitoxondriyal funktsiyani himoya qiladi va neyroinflamasyonni kamaytiradi. Shuningdek, u neyrotransmitter metabolizmiga (neyrotransmitter sintezida ishtirok etadigan NAD⁺-ga bog'liq fermentlar orqali) kognitiv bog'liq neyronal faollikni (masalan, gippokamp kabi o'rganish/xotira mintaqalarida hujayra funktsiyasi) ta'sir qilishi va kognitiv funktsiyalarni saqlash bo'yicha tadqiqotlar uchun yangi istiqbollarni taklif qilishi mumkin.
Xulosa
Nikotinamid N-metiltransferaza (NNMT) ning o'ziga xos inhibitori sifatida 5-Amino-1MQ NNMT tomonidan boshqariladigan metabolik yo'llarni maqsad qilib, bir nechta domenlarda asosiy qiymatni namoyish etadi. U NAD⁺ darajasini saqlab turish, mitoxondriyal funktsiyani optimallashtirish va metabolik muvozanatni tiklash orqali semirish va insulin qarshiligini yaxshilashi mumkin. Shuningdek, u o'simta hujayralaridagi metabolik zaifliklarga qaratilgan bo'lib, ularning energiya ishlab chiqarishini va o'simta o'sishini inhibe qilish uchun epigenetik tartibga solishni buzadi. Bundan tashqari, u NNMT funktsiyasini tushuntirish uchun tadqiqot vositasi bo'lib, mushaklarni tiklash va kognitiv xizmat ko'rsatishdagi potentsial rollarni namoyish etadi, metabolik kasalliklar, saraton va shunga o'xshash sharoitlarda aralashuvni o'rganish uchun asosiy yo'nalishlarni taqdim etadi.
Muallif haqida
Yuqorida keltirilgan materiallarning barchasi Cocer Peptides tomonidan o'rganilgan, tahrirlangan va tuzilgan.
Ilmiy jurnal muallifi
Akar s ishi molekulyar mexanizmlar va terapevtik aralashuvlarga qaratilgan tadqiqotchi. U hujayra proliferatsiyasini tartibga solishda fermentlar va kichik molekula ingibitorlarining rolini o'rganish bo'yicha tadqiqotlarga hissa qo'shgan. Uning tadqiqotlari yangi biotibbiyot strategiyalarini o'rganish uchun nikotinamid N-metiltransferaza kabi metabolik yo'llarni maqsadli yo'naltirish muhimligini ta'kidlaydi. Akar s iqtibos [2] ma'lumotnomasida keltirilgan.
