|
1 souprava (10 lahviček)
| Množství: | |
|---|---|
▎ Struktura MOTS-c
Zdroj: PubChem |
Sekvence: MRWQEMGYIFYPRKLR Molekulární vzorec: C101H152N28O22S2 Molekulová hmotnost: 2174,6 g/mol Číslo CAS: 1627580-64-6 PubChem CID: 146675088 Synonyma: UNII-A5CV6JFB78 |
▎ Výzkum MOTS-c
Jaké je pozadí výzkumu MOTS-c?
Mitochondrie, sloužící jako 'elektrárna' buněk, hrají zásadní roli při udržování buněčné homeostázy. Komunikační mechanismy mezi mitochondriemi a jádrem jsou již dlouho středem zájmu vědeckého výzkumu. Mitochondrie mají nezávislý genom. Kromě klasických 37 genů nedávné studie odhalily, že mitochondriální DNA kóduje také biologicky aktivní krátké peptidy, z nichž jeden je z mitochondrií odvozený peptid MOTS-c, kódovaný mitochondriální oblastí 12S rRNA. Tento objev významně rozšiřuje rozsah mitochondriální genetiky a nabízí novou perspektivu pro objasnění klíčových biologických procesů, jako je mitochondriálně-jaderná komunikace a metabolická regulace.
V současné době se léčba mnoha náročných onemocnění, jako je cukrovka a chronická hepatitida B, potýká s významnými překážkami. Významná role MOTS-c v metabolické regulaci kosterního svalstva, jako je zvýšení metabolismu glukózy, naznačuje jeho potenciál při léčbě metabolických poruch. Kromě toho abnormální hladiny MOTS-c pozorované u různých chorobných procesů podnítily výzkumníky k tomu, aby prozkoumali jeho roli při nástupu, progresi a léčbě onemocnění a hledali nové cesty k překonání těchto neřešitelných stavů.
Jaký je mechanismus účinku pro MOTS-c?
Regulace signálních drah souvisejících s metabolismem
Aktivace signální dráhy AICAR-AMPK: MOTS-c aktivuje signální dráhu AICAR-AMPK přerušením intracelulárního cyklu folát-methionin. Aktivovaný AMPK reguluje buněčný energetický metabolismus, jako je podpora vychytávání glukózy a oxidace mastných kyselin. Při metabolismu glukózy zvyšuje translokaci glukózového transportéru GLUT4 do buněčné membrány, čímž zvyšuje kapacitu buněčného příjmu glukózy, zlepšuje inzulínovou rezistenci a pomáhá při prevenci a léčbě metabolických onemocnění, jako je diabetes 2 ..
Účinky na jiné dráhy: Kromě dráhy AMPK působí MOTS-c také na dráhu AKT, dráhu oxidačního stresu a dráhy související se zánětem. Pokud jde o dráhu AKT, může ovlivňovat buněčné procesy, jako je růst, proliferace a přežití, regulací aktivity dráhy. V dráze oxidačního stresu MOTS-C snižuje hladiny intracelulárního oxidačního stresu, snižuje produkci reaktivních forem kyslíku (ROS) a chrání buňky před oxidačním poškozením. V drahách souvisejících se zánětem potlačuje uvolňování zánětlivých mediátorů a zmírňuje zánětlivé reakce. Například v modelech zánětlivé bolesti MOTS-C snižuje uvolňování zánětlivých mediátorů v dorzálním rohu míchy, čímž zlepšuje symptomy bolesti [2].
Obrázek 1 Mezi primární fyziologické funkce MOTS-C patří snížení inzulínové rezistence, prevence obezity, zlepšení svalové funkce, podpora kostního metabolismu, posílení imunitní regulace a oddálení stárnutí [1].
Regulace genové exprese
Regulace exprese jaderného genu: Když se buňky setkají s metabolickým stresem, jako je omezení glukózy a oxidační stres, MOTS-C se translokuje do jádra, aby přímo reguloval expresi adaptivního jaderného genu, čímž podporuje intracelulární homeostázu. MOTS-C například moduluje expresi genů souvisejících s metabolismem, jako je GLUT4, STAT3 a IL-10, a ovlivňuje fyziologické procesy včetně metabolismu glukózy a imunitní regulace. Zvýšená exprese GLUT4 zvyšuje buněčnou absorpci glukózy; STAT3 se účastní buněčné proliferace, diferenciace a imunitní regulace; IL-10, protizánětlivý cytokin, snižuje zánětlivé reakce, když je jeho exprese zvýšená [1,3].
Posílení energetického metabolismu
Zvýšená glykolýza: V různých modelech onemocnění, jako je model plicního ischemicko-reperfuzního poškození (LIRI) indukovaný kardiopulmonálním bypassem (CPB), předléčení MOTS-c zvyšuje glykolytický tok v plicních mikrovaskulárních endoteliálních buňkách (PMVEC). Zmírňuje poškození LIRI obnovením homeostázy buněčné energie a snížením peroxidace lipidů prostřednictvím upregulace klíčového glykolytického enzymu PFKFB3. To demonstruje, že MOTS-c moduluje glykolytickou dráhu, aby dodávala dostatek energie buňkám ve stresu, čímž udržuje normální buněčnou funkci [4].
Účinky buněčné ochrany
Zmírnění poškození mitochondrií: V modelu radiační pneumonitidy (RP) MOTS-c významně snížil poškození plicní tkáně, zánět a oxidační stres a zároveň zvrátil apoptózu alveolárních epiteliálních buněk a poškození mitochondrií. Tento mechanismus zahrnuje zvýšení hladin jaderného faktoru E2 souvisejícího faktoru 2 (Nrf2) a podporu jeho jaderné translokace. Nrf2 aktivuje řadu antioxidačních a buněčných ochranných genů, které chrání mitochondriální funkce. To ukazuje, že MOTS-c chrání poškozené tkáně tím, že zachovává mitochondrie a snižuje apoptózu [5].
Ochrana jiných buněk: Ve studiích Duchennovy svalové dystrofie (DMD) bylo zjištěno, že MOTS-c má vnitřní vlastnosti zaměřené na svaly. Zvyšuje glykolytický tok a kapacitu produkce energie v dystrofických svalech, čímž přispívá ke zlepšení svalové funkce. Kromě toho v modelech zánětlivé bolesti MOTS-c podávaný centrálně nebo periferně zmírňuje přecitlivělost na bolest potlačením zánětlivých reakcí a neuronální hyperexcitability a nabízí neuroprotektivní účinky [2,6]..
Jaké jsou aplikace MOTS-c?
Léčba metabolických poruch:
Zlepšení inzulínové rezistence a prevence diabetu: MOTS-c zvyšuje inzulínovou rezistenci, která je zásadní pro prevenci diabetu 2. typu. Inzulínová rezistence je klíčovým faktorem pro vznik diabetu 2. typu. MOTS-c může zlepšit citlivost na inzulín aktivací signální dráhy AICAR-AMPK a regulací intracelulárního cyklu folát-methionin. Výzkum Gao Y naznačuje, že podporuje vychytávání a využití glukózy v kosterním svalstvu, což je podobné otevření dalších drah vstřebávání glukózy v buňkách, čímž se snižuje hladina glukózy v krvi [1]..
Regulace metabolismu lipidů a boj proti obezitě: Pokud jde o metabolismus lipidů, MOTS-c zvyšuje termogenezi hnědého tuku a podporuje zhnědnutí bílého tuku. Hnědý tuk spotřebovává energii prostřednictvím termogeneze, zatímco zhnědnutí bílého tuku znamená přeměnu bílého tuku, který uchovává energii, na hnědý tuk spotřebovávající energii. Tento proces pomáhá tělu adaptovat se na chlad a, což je důležitější, předchází obezitě a poruchám metabolismu lipidů, nabízí nové poznatky pro prevenci a léčbu obezity [1].
Prevence a léčba svalových onemocnění:
Podpora svalové diferenciace: Studie in vitro ukazují, že peptid MOTS-c divokého typu zvyšuje myotubulární tvorbu v lidských (LHCN-M2) a myších (C2C12) svalových progenitorových buňkách, zatímco mutantní peptid Y8F tento účinek postrádá. Další studie odhalily, že MOTS-c zesiluje myotubulogenezi interakcí s IL-6/Janus kinázou/převodníkem signálu a aktivátorem transkripce 3 (STAT3) dráhy, čímž snižuje transkripční aktivitu STAT3 [7].
Prevence svalové atrofie: Plazmatické hladiny MOTS-c negativně korelují s hladinami myostatinu. MOTS-c zabraňuje palmitátem indukované atrofii myotube v diferencovaných buňkách C2C12 a snižuje hladiny myostatinu v plazmě u obézních myší vyvolaných dietou. Zabraňuje svalové atrofii zvýšením fosforylace AKT, inhibicí aktivity FOXO1 – upstream transkripčního faktoru myostatinu a dalších genů pro svalovou atrofii – a zároveň reguluje aktivitu mTORC2 a PTEN a zvyšuje aktivitu CK2 k potlačení PTEN [8].
Účinky proti stárnutí: Změny exprese MOTS-c jsou úzce spojeny se stárnutím a vykazuje vlastnosti proti stárnutí. Toho je dosaženo prostřednictvím mnoha mechanismů, včetně zlepšení metabolismu glukózy a lipidů, posílení buněčné mitochondriální funkce a snížení systémového chronického zánětu. Výzkum Gao Y et al. ukazuje, že zlepšený metabolismus poskytuje buňkám vydatnější a stabilnější dodávku energie. Posílení mitochondriální funkce je podobné modernizaci buněčné 'energetické továrny', zatímco snížení zánětlivých reakcí minimalizuje zánětlivé poškození buněk [1].
Závěr
Jako peptid odvozený z mitochondrií aktivuje MOTS-c signální dráhy, jako je AMPK, k regulaci metabolismu glukózy a lipidů, podporuje přeměnu bílého na hnědý tuk a zlepšuje inzulínovou rezistenci a obezitu, čímž nabízí nové terapeutické směry pro metabolické poruchy. Zvyšuje diferenciaci osteoblastů, potlačuje tvorbu osteoklastů, vyrovnává metabolismus kostí a podporuje udržení zdraví kostry. Reguluje svalovou diferenciaci a zabraňuje atrofii, přičemž má potenciál pro zásah do svalových poruch. MOTS-c vykazuje silné asociace související s cvičením: cvičení upreguluje jeho projev a zprostředkovává zdravotní přínosy vyvolané cvičením. MOTS-c také hraje roli při oddalování stárnutí a souvisejících procesů.
O autorovi
Všechny výše uvedené materiály jsou zkoumány, upravovány a sestavovány společností Cocer Peptides.
Autor vědeckého časopisu
Ning Ran je výzkumný pracovník přidružený k Carlson College of Veterinary Medicine na Oregon State University. Jeho akademická práce zahrnuje molekulární biologii a translační medicínu se zaměřením na terapeutické strategie pro nervosvalová onemocnění. Ran je spoluautorem řady publikací v recenzovaných časopisech, které přispívají k pochopení molekulárních intervencí v modelech onemocnění. Mezi jeho výzkumné zájmy patří vývoj a aplikace oligonukleotidů konjugovaných s peptidy, stejně jako zkoumání terapeutického potenciálu peptidů odvozených z mitochondrií. Ning Ran je uveden v odkazu na citaci [6].
