カグリリンチド5mg

▎カグリリンチドの構造

▎カグリリンチドの研究

分子の背景

カグリリンチドは、C20 脂肪二酸修飾を備えた 37 アミノ酸で構成される合成の長時間作用型アシル化アミリン類似体です。これは、アミリン受容体 (AMY1R、AMY2R、および AMY3R) およびカルシトニン受容体 (CTR) で非選択的アゴニストとして作用します。 PubChem は、分子式 C194H312N54O59S2、分子量約 4409 g/mol のカグリリンチドを CID 171397054 でリストしています。[7]

研究の進捗状況

単核 RNA シーケンス (snRNA-seq) を使用して、Ludwig et al.らは、ラット、マウス、マカクザルの尾側脳幹からの 530,000 個を超える細胞からなるトランスクリプトーム アトラスを構築し、これを空間トランスクリプトミクスと組み合わせました。研究者らは、カグリリンチド曝露を使用して、背側迷走神経複合体（DVC）の神経細胞集団を検査しました。彼らは、後野の Calcr/Ramp3 ニューロンにおける急性の転写反応を報告し、ラットでの長期曝露後に NTS Calcr/Prlh ニューロンにおける Prlh 発現が増加したことを報告しました。追跡実験により、ラットモデルで観察された長期の食物摂取と体重の反応におけるこれらの神経細胞集団の役割が裏付けられました。この発見は、使用された実験条件下での異種神経回路およびトランスクリプトーム応答を説明しています。[2]

図 1: 引用された研究における背側迷走神経複合体の異種間単核トランスクリプトーム アトラス。[2]
出典図は、食餌誘発性肥満ラットおよびマウス、未治療のマカクザル、UMAP で定義されたニューロンおよびグリア集団における in vivo 研究デザイン、および種を超えた各集団の寄与を要約しています。完全なグループ定義、細胞数、および分析方法は、元の出版物で報告されています[2]。

カルバスら。らは、高脂肪食で飼育された雄の野生型マウスおよびRAMP1/3ノックアウトマウスを用いて、カグリリンチド反応に対するアミリン受容体サブタイプの寄与を調査した。 3週間の研究中、動物にはビヒクル、サケカルシトニン、またはカリリンチドが投与されました。著者らは、野生型マウスとRAMP1/3ノックアウトマウスの間の体重と摂食量の測定値の違い、さらに背側迷走神経複合体と外側腕傍核におけるcFosシグナル伝達の変化を報告した。バルク RNA シーケンスは、選択された脳領域における遺伝子発現パターンを調べるためにも使用されました。この結果は、このマウスモデルで観察されたカグリリンチドに対する反応における AMY1R および AMY3R の関与を裏付けました。 [3]

図2.引用された研究では、高脂肪食を与えた野生型マウスにおけるカグリリンチドの用量を選択するために食物摂取量と体重の測定が使用されました。 [3]
出典の図は、ビヒクルとカグリリンチドの研究グループ全体で、毎日および毎週の食物摂取量、毎日の体重、累積体重変化を比較しています。グループのサイズ、用量、統計的手法、および完全な実験手順は、元の出版物に報告されています[3]。

ピーターセンら。らは、雄ラットの食餌誘発性肥満モデルを使用して、カグリリンチドとGLP-3の単独および併用、およびセマグルチドまたはGLP-2を含む対応用量の比較対照の組み合わせを比較しました。研究者らは、体重、食物摂取量、脂肪組織量、循環代謝マーカー、血漿プロテオミクス、脳トランスクリプトーム反応を測定した。彼らは、研究条件下で、カグリリンチドとGLP-3の併用療法では、等モル単剤療法よりも体重と食物摂取量の変化が大きく、コレステロール、トリグリセリド、インスリン、血漿タンパク質、中枢神経遺伝子プログラムの違いも報告した。これは併用研究であるため、報告された所見はカグリリンチド単独に起因すると考えられるべきではありません。

Vera Wulfmeyerらは、痩せた対照動物と肥満の糖尿病動物を含む20匹の雄のZucker Diabetic Fatty（ZDF）ラットの生体外腎尿細管モデルを使用して、カリリンチドに関連する腎シグナル伝達を調べた。ホスホジエステラーゼ阻害後に皮質および髄細管画分をビヒクル、カグリリンチド、またはサケカルシトニンに曝露し、細胞内 cAMP を測定しました。著者らは、健康なラットの尿細管におけるNKCC2やNCCなどのイオン輸送体が関与するリン酸化の変化と、カグリリンチド曝露後の糖尿病ZDFラットの皮質尿細管におけるcAMPの有意な増加を報告したが、健康なラットでは同じcAMP反応は示されなかった。この出版物は予備的な ex vivo 所見を説明する会議の要約であり、リン酸化プロテオミクス分析は出版時点で進行中であると報告されています。

曹氏ら。は、低温電子顕微鏡法と分子動力学アプローチを使用して、活性型 AMY1R、AMY2R、AMY3R、および CTR 複合体に結合したカグリリンチドの特性を解析しました。著者らは、カルシトニンファミリー受容体全体にわたるアミリン様結合様式と受容体特異的立体構造動態を報告した[6]。グーら。らは、AMY1RおよびCTRに結合したカグリリンチドの低温EM構造を独立して決定し、非選択的Gs共役受容体の活性化に関連する分子接触について説明した。これらの構造研究は実験条件下でのペプチドと受容体の相互作用を定義するものであり、それ自体では臨床的な有効性や安全性を確立するものではありません。

図3.引用された構造研究におけるアミリン受容体およびカルシトニン受容体に結合したカグリリンチドのアミノ酸配列アラインメントおよび低温EM構造。[6]
ソース図は、カグリリンチド配列と脂質修飾を、Gs 結合活性型 AMY1R、AMY2R、AMY3R、および CTR 複合体とともに示しています。構造的整列と受容体の構成要素は、研究著者らの報告に従って提示されています[6]。

研究の限界

上記で要約した研究では、げっ歯類モデル、エクスビボ腎尿細管、トランスクリプトームプロファイリング、精製受容体複合体など、さまざまな前臨床および分析システムが使用されています。これらのシステムの結果は直接交換可能ではありません。カグリリンチド-GLP-3 研究では組み合わせを評価したため、報告されたすべての結果に対するカグリリンチドの独立した寄与を判断することはできません。この腎臓研究は、予備的な生体外所見を含む会議抄録として発表され、長期的な腎蓄積、臨床安全性、またはヒト腎臓の転帰は評価されなかった。

カグリリンチドは修飾されたアミリン類似体ですが、天然のアミリンはいくつかの生物学的条件下で凝集する傾向があることが知られています。カグリリンチドの構造修飾は、部分的には線維化を軽減するために設計されましたが、ここで引用した研究は、独立して提供された研究材料の長期安全性、薬物動態、または臨床成績を確立していません。解釈は、各出版物で報告されている正確な分子形態、実験モデル、および研究条件に関連付けられたままである必要があります。

COCER ペプチドは、研究室での研究および分析用途のみを目的としてカグリリンチドを提供します。人間や動物への使用を目的としたものではありません。この COCER ペプチド素材は FDA の承認を受けた医薬品ではありません。上記の研究は、第三者の出版物で報告された結果を要約したものであり、臨床効果、安全性、診断、治療、予防、または使用説明を表明するものではありません。

▎関連する引用

参考文献

[1] Gu Y、Yuan Q、Li X 他。アミリンおよびカルシトニン受容体におけるカグリリンチドの二重活性化に関する構造的および機構的洞察[J]。 Acta Pharmacologica Sinica、2026、47(1):162-172。

DOI:10.1038/s41401-025-01635-2。

[2] Ludwig MQ、Coester B、Gordian D、他。背側迷走神経複合体の異種アトラスから、エネルギーバランスに対するカリリンチドの効果の神経メディエーターが明らかになった[J]。 Nature Diabetes、2026、8(6):1350-1367。

DOI:10.1038/s42255-026-01539-3。

[3] Carvas AO、Leuthardt A、Kulka P、他。カグリリンチドは、脳アミリン受容体 1 および 3 を介して体重を減少させます[J]。 eBioMedicine、2025、118:105836。

DOI:10.1016/j.ebiom.2025.105836。

[4] Petersen J、Merrild C、Holm SK、他。カグリリンチドとGLP-3の併用療法は、肥満雄ラットの体重減少と代謝結果を促進します[J]。ネイチャー糖尿病、2026 年。

DOI:10.1038/s42255-026-01603-y。

[5] Wulfmeyer V、Billing A、Bhayana S、他。 #2426 腎臓におけるカグリリンチドの作用機序の探求[J]。腎臓学透析移植、2025、40(Supplement_3):gfaf116.1902。

DOI:10.1093/ndt/gfaf116.1902。

[6] Cao J、Belousoff MJ、Johnson RM、他。カルシトニンおよびアミリン受容体に結合するカグリリンチドの構造的および動的特徴[J]。ネイチャーコミュニケーションズ、2025、16:3388。

DOI:10.1038/s41467-025-58680-y。
[7] NCBI PubChem。カグリリンティド。 PubChem CID 171397054。

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