|
1 комплект (10 флакон)
| Саны: | |
|---|---|
▎ Ретатрутиддик структура
Булак: PubChem |
Sequence: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK⁴AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; Молекулярдык формула: C 221H 342N 46O68 Молекулярдык Салмагы: 4731 г/моль CAS номери: 2381089-83-2 PubChem CID: 171390338 Синонимдер: LY3437943 |
▎ Retatrutid изилдөө
Retatrutid үчүн изилдөө өбөлгөлөрү кандай?
Семирүүнүн жана 2-типтеги диабеттин глобалдык таралышы өсүп, коомдук саламаттыкты сактоо үчүн олуттуу көйгөй жаратууда. Учурдагы бир же эки максаттуу дарылардын эффективдүүлүгү жана коопсуздугу боюнча чектөөлөр бар. Ашказан-ичеги-карындын инсулин огу аркылуу көп максаттуу синергетикалык жөнгө салуу теориясынын негизинде, изилдөөлөр метаболизмди жөнгө салууда GLP-1, GIP жана глюкагондун кошумча ролдорун ачып, көп рецептордук агонистерди иштеп чыгуу үчүн теориялык негизди түздү.
Буга чейинки кош максаттуу дары-дармектерди иштеп чыгуу тажрыйбасына таянуу менен, изилдөөчүлөр бул үч рецепторлордун структуралык мүнөздөмөлөрүнө жана сигнал берүү механизмдерине негизделген Retatrutidди иштеп чыгышкан жана оптималдаштырышкан. GLP-1R, GIPR жана GCGRди бир эле учурда активдештирүү менен, ал күчтүүрөөк гликемиялык көзөмөлгө жана салмакты азайтууга жетишет.
Retatrutid үчүн иш-аракет механизми кандай?
Рецептор агонизми
Retatrutid GLP-1, GCGR жана GIP рецепторлоруна багытталган үч рецептордук агонист катары иштейт [1].
GLP-1 рецептордук агонизми: GLP-1 ичеги L клеткалары тарабынан бөлүнүп чыккан инкретин гормону болуп саналат. GLP-1 рецепторлору менен байланышкандан кийин, Retatrutid глюкоза-концентрацияга көз каранды түрдө инсулин секрециясын өбөлгө түзөт. Гипергликемия учурунда Retatrutid GLP-1 рецепторлору менен байланышып, панкреатикалык β-клеткаларын инсулин бөлүп чыгарууга жана кандагы глюкозанын деңгээлин төмөндөтүүгө түрткү берүүчү ылдыйкы сигналдык жолдорду активдештирет. Ал ошондой эле глюкагондун секрециясын токтотот жана боордогу глюкозанын чыгышын азайтып, кандагы глюкозаны андан ары турукташтырат. GLP-1 рецепторунун агонизми ашказандын бошушун кечеңдетет, токчулукту жогорулатат жана тамак-ашты азайтат, бул салмакты башкарууга жардам берет [2].
GCGR рецептордук агонизм: Глюкагон, адатта, кан глюкоза көлөмүн жогорулатуу үчүн гипогликемия учурунда иш-аракет кылат. GCGR боюнча Retatrutid анын агонистик иш-аракети татаал болуп саналат. Май кыртышында, ал липолизге өбөлгө түзөт жана май кислотасынын кычкылданышын жогорулатат, ошону менен энергиянын сарпталышын жогорулатат. Боордо орточо GCGR агонизми боордун метаболизмин оптималдаштыруу, глюконеогенез сыяктуу процесстерди жөнгө салышы мүмкүн. Бул организмдин энергияга болгон муктаждыгын канааттандыруу үчүн кандагы глюкозанын туруктуулугун сактоо менен ашыкча глюконеогенездин гипергликемияны пайда кылуусуна жол бербейт [1].
GIP рецепторунун агонизми: GIP, дагы бир инкретин гормону, тамактан кийин он эки эли ичегидеги жана иеюнумдагы К-клеткалар тарабынан бөлүнүп чыгат. Retatrutid анын GIP рецептордук агонизм глюкоза жөнгө жакшыртуу үчүн GLP-1 менен синергетика, инсулин секрециясын күчөтөт. Тескерисинче, GIP кабылдагыч жандандыруу липиддердин алмашуу жана энергия балансына таасир этиши мүмкүн. Brzozowska P изилдөө GIP adipocytes глюкозаны жана липиддердин синтезин көмөк көрсөтөт. Бирок, Ретатрутиддин таасири астында GIP сигнализациясы майдын сакталышын гана эмес, энергияны колдонууну оптималдаштыруу үчүн модуляцияланат, ошону менен салмакты башкарууга жардам берет [1].
Сүрөт 1 Ретатрутиддин аракет механизмдери [3].
Зат алмашуу процесстерин комплекстүү жөнгө салуу
Энергия метаболизмин жөнгө салуу: жогоруда айтылган үч рецепторлорду активдештирүү менен, Retatrutid энергия алмашууну ар тараптуу жөнгө салат. Бул липолизге өбөлгө түзөт, β-кычкылдануу үчүн митохондрияга май кислотасынын киришин көбөйтөт жана энергияны сарптайт. Ал май кислоталарынын кабыл алынышын жана триглицериддердин адипоциттерде синтезин бөгөт коюу менен липогенезди азайтат, ошону менен организмдин энергияны сактоо жана чыгымдоо балансын өзгөртүп, салмак жоготууга көмөктөшөт. Тиешелүү жаныбарларды изилдөөдө жана Jastreboff AM тарабынан жүргүзүлгөн клиникалык сыноолордо, Ретатрутиддин администрациясы семирген адамдарда энергияны сарптоо чендерин көбөйтүп, дене майынын мазмунун бара-бара кыскарткан [4].
Глюкозанын метаболизмин жөнгө салуу: Ретатрутид кандагы глюкозаны бир нече жол менен өзгөртөт. GLP-1 жана GIP рецепторлорду активдештирүү аркылуу инсулин секрециясын стимулдоодон тышкары, GCGRди жөнгө салуу менен боордогу глюкозанын метаболизмине таасир этет. Ал боордун ашыкча глюконеогенезин басат, глюкозанын чыгышын азайтат жана ошол эле учурда перифериялык ткандардын глюкозанын кабыл алынышын жана колдонулушун жакшыртат, ошону менен кандагы глюкозанын нормалдуу деңгээлин сактайт. Бул кандагы глюкозаны эффективдүү контролдоо жана диабеттик шарттарды жакшыртуу [2] диабети менен семиздик менен ооруган бейтаптар үчүн өзгөчө маанилүү болуп саналат [2].
Боордун метаболизмин жөнгө салуу: Боордун ичинде Ретатрутид глюкозанын метаболизмин гана эмес, липиддердин метаболизмине да таасир этет. Ал боор триглицериддеринин синтезин жана топтолушун азайтат, боордун стеатозун жакшыртат жана боордун алкоголсуз майлуу оорусу (NAFLD) үчүн потенциалдуу терапиялык мааниге ээ. Метаболикалык дисфункция менен байланышкан боордун майлуу оорусу (MDAFLD) менен катышуучуларды камтыган клиникалык сыноолордо, Ретатрутид боордун майынын мазмунун олуттуу кыскартып, боордун метаболизмине оң жөнгө салуучу таасирин көрсөткөн [5].
Ичеги-карындын иштешине таасири
Ретатрутид GLP-1 рецепторлорун активдештирүү аркылуу ашказандын бошушун кечеңдетет. Ашказандын жайыраак бошоушу тамактын ашказанда калуу убактысын узартат, туруктуу токчулукту жаратат жана андан кийинки тамак-ашты кабыл алууну азайтат. Ошол эле учурда, ал ичеги гормонунун секрециясына жана ичеги моторикасына таасир этиши мүмкүн, андан ары ашказан-ичеги-карын сиңирүү жана азык сиңирүү процесстерин жөнгө салып, ошону менен энергия алуунун жана дене салмагына ар тараптуу таасир этет [2].
GLP-1, GCGR жана GIP рецепторлор боюнча Retatrutid анын агонистик таасири ортосундагы синергетикалык механизми кандай?
Энергия метаболизмин жөнгө салуудагы синергия
Көбөйгөн энергия чыгымдары: GCGR активдештирүү кандагы глюкозанын деңгээлин көтөрүү үчүн гликогенолизге жана глюконеогенезге өбөлгө түзөт. Ал ошондой эле липиддердин метаболизмин жогорулатуу жана борбордук тойуу аркылуу тамак-аш керектөөсүн басаңдатуу аркылуу энергия чыгымын жогорулатат. GLP-1R агонисттери инсулин секрециясын стимулдайт жана кардиопротектордук жана нейропротектордук эффекттерди көрсөтөт, ошону менен бирге ашказандын бошушун кечеңдетүү жана табитти басуу аркылуу энергияны алууну азайтат. Май кыртышында GIPR активдештирүү липиддердин топтолушуна өбөлгө түзсө, анын борбордук активдешүүсү тамак-ашты азайтат жана салмак кошууну азайтат. Retatrutid бир эле учурда бул үч кабылдагычтарды бутага алып, энергияны алуу менен чыгымдоонун ортосунда жаңы тең салмактуулукту түзөт. Бул энергиянын жетишсиздигин натыйжалуураак камсыздайт, ошону менен арыктоону жеңилдетет.
Липиддердин метаболизмин жөнгө салуу: GCGR агонизми липиддердин метаболизмин жакшыртат, ал эми майлуу ткандарда GIPR активдештирүү да липиддердин метаболизмине таасир этет. GLP-1R агонисттери инсулин сезгичтигин жогорулатуу сыяктуу механизмдер аркылуу липиддердин метаболизмине кыйыр түрдө таасир этиши мүмкүн. Алардын синергетикалык аракети майдын синтезин, бөлүнүшүн жана ташылышын жакшыраак жөнгө салат, майдын топтолушун азайтат жана денедеги майдын бөлүштүрүлүшүн жакшыртат. Мисалы, семиздик менен ооруган бейтаптардагы изилдөөлөр Retatrutidди бир нече убакыт бою колдонгондон кийин, денедеги майдын пайызы азайып, липиддердин профилдери кандайдыр бир деңгээлде жакшырганын көрсөттү, бул майдын метаболизмин жөнгө салууда анын синергетикалык таасирин көрсөтөт [6].
Глюкозаны жөнгө салуудагы синергетикалык эффекттер
Жакшыртылган инсулин секрециясы: GLP-1R агонисттери GLP-1 рецепторлору менен байланышып, инсулин секрециясын жайылтуу аркылуу кандагы глюкозаны төмөндөтүшөт. GIP уйку безинин β-клеткаларын стимулдайт, инсулин секрециясын тамактануу менен пайда болгон таасирлерге окшош. GLP-1R жана GIPRды бир эле учурда активдештирген ретатрутид инсулин секрециясын кыйла жакшыртат, ошону менен кандагы глюкозанын деңгээлин кыйла натыйжалуу төмөндөтөт. GCGR адатта кандагы глюкозанын жогорулашына байланыштуу болсо да, анын таасирлери, мисалы, энергияны сарптоо сыяктуу, GLP-1R сыяктуу рецепторлор менен синергетикалык таасир эткенде, глюкозанын туруктуулугуна кыйыр түрдө салым кошо алат. Мындан тышкары, GLP-1 жана GCGR айкалыштырылган колдонуу GCGR тарабынан пайда болгон гипергликемиялык тобокелдикке каршы күрөшүп, глюкозаны так жана натыйжалуу жөнгө салууга мүмкүндүк берет.
Глюкоза гомеостазын жөнгө салуу: Бул үч рецептордун синергетикалык активдешүүсү глюкозанын гомеостазын комплекстүү жөнгө салууну камтыган инсулин секрециясын гана камтыйт. Глюкозанын кабыл алынышына, колдонулушуна жана сакталышына боор, булчуң жана май сыяктуу бир нече ткандарда таасир тийгизип, Ретатрутид кандагы глюкозаны салыштырмалуу туруктуу диапазондо кармап, олуттуу өзгөрүүлөрдүн алдын алат. Nicholls S тарабынан 2-тип кант диабети менен ооруган бейтаптарды изилдөөдө, Ретатрутидди колдонуу гликацияланган гемоглобиндин деңгээлинин бир кыйла төмөндөшүнө алып келди, бул анын узак мөөнөттүү гликемиялык көзөмөлгө оң таасирин көрсөтүп, глюкоза гомеостазын жөнгө салууда үч рецептордун синергетикалык таасирин көрсөттү [6].
Сигналдарды өткөрүү жолдорун синергетикалык активдештирүү
Жалпы сигнал жолу активдештирүү: GLP-1R, GCGR жана GIPR негизинен G (Gαs) белоктору аркылуу сигнал берет. Retatrutid ушул үч кабылдагычтарга иш-аракет кылганда, ал cAMP-PKA жолу сыяктуу бөлүшүлгөн ылдыйкы жолдорду активдештирүү үчүн биригет. Бул жалпы жолдун активдешүүсү сигналды өткөрүүнүн эффективдүүлүгүн жана потенциалын жогорулатат, клеткадагы зат алмашууга жана физиологиялык функцияларга жөнгө салуучу таасирин күчөтөт.
Айкын жолдорду координациялоо: Жалпы жолдорду бөлүшүү менен бирге, ар бир рецептор уникалдуу сигналдык тармактарды дагы активдештирет. Ретатрутид рецепторлорду активдештирүү учурунда бул айырмаланган жолдорду синергетикалык түрдө модуляциялап, макулдашылган зат алмашууну жөнгө салат.
Ашказан-ичеги функциясынын синергетикалык жөнгө салынышы
Ашказан-ичеги гормонунун секрециясына таасир этүүчү: GLP-1R агонисттери GLP-1 секрециясын стимулдаштырат, ал эми GIPR агонисттери GIP чыгарууну жөнгө салат. Бул ичеги-карын гормондору ичеги-карын моторикасын, сиңирүү жана сиңирүүнү модуляциялоодо маанилүү ролду ойнойт. Ретатрутид бир эле учурда эки рецепторду активдештирип, ашказан-ичеги-карындын гормонунун секрециясын комплекстүү жөнгө салууну камсыздайт, ошону менен ичеги-карындын иштешине таасир этет. Ал ашказан бошогон ылдамдыгын жана ичеги моторикасын модуляциялоо аркылуу аш болумдуу заттардын тез сиңүүсүн азайтып, салмакты жана кандагы глюкозаны көзөмөлдөөгө жардам берет.
Ашказан-ичеги-карындын метаболикалык чөйрөсүн жакшыртуу: ичеги-карын гормонунун секрециясын жөнгө салуу менен, Ретатрутид ичеги-карын трактындагы зат алмашуу чөйрөсүн жакшыртат. Бул ичегидеги пайдалуу бактериялардын өсүшүнө жана метаболизмине көмөктөшөт жана ичеги тосмо функцияларын модуляциялайт. Бул өзгөрүүлөр дененин жалпы зат алмашуу абалына дагы таасир этиши мүмкүн. Энергия метаболизмине жана кандагы глюкозаны жөнгө салууга таасирлери менен синергетикалык иштешип, бул механизмдер биргелешип семирүү жана аны менен байланышкан метаболикалык бузулууларга каршы терапиялык таасирлерге көмөктөшөт.
Retatrutid кандай колдонмолор бар?
Семирүүнү дарылоо
Салмагын жоготуунун олуттуу эффекттери: Бир нече клиникалык сыноолор семирүүнү дарылоодо Ретатрутиддин натыйжалуулугун көрсөттү. 338 чоң кишилерди камтыган Jastreboff AM тарабынан 2-фазада кош сокур, рандомизацияланган, плацебо-контролдуу сыноодо катышуучулар 48 жума бою ар кандай дозаларда же плацебодо жума сайын Ретатрутидди алышкан. Натыйжалар 24-жумада 1мг тобу орточо салмактан 7,2%, 4мг айкалыштыруу тобу 12,9%, 8мг айкалыштыруу тобу 17,3%, 12мг тобу 17,5% жоготкондугун көрсөттү, ал эми плацебо тобу болгону 1,6% жоготту. 48-жума боюнча, 1mg тобу орточо салмак жоготууга жетишти 8.7%, 4mg айкалышы тобу 17.1% жоготту, 8mg айкалыштыруу тобу 22.8%, 12mg тобу 24.2% жоготту, плацебо тобу 2.1% жоготту. 4mg, 8mg жана 12mg Retatrutid алган катышуучулардын арасында 92%, 100% жана 100% тиешелүүлүгүнө жараша 5% же андан көп салмак жоготууга жетишкен. 75%, 91% жана 93% 10% же андан көп салмак жоготууга жетишкен. жана 60%, 75% жана 83% плацебо тобундагы 27%, 9% жана 2%га салыштырмалуу 15% же андан көп салмак жоготууга жетишкен. Бул маалыматтар толук семиз бейтаптар үчүн салмагын азайтуу боюнча Retatrutid натыйжалуулугун көрсөтүп турат [4].
2-типтеги диабетти дарылоо
Glycemic Control Efficacy: изилдөөлөр Лопес DC et al. Ретатрутид 2-тип кант диабети менен ооруган бейтаптарда гликемиялык көзөмөлгө оң таасирин тийгизет. 353 катышуучу катышкан сыноодо, Ретатрутид плацебого салыштырмалуу гликацияланган гемоглобинди (HbA1c) 1,64% га азайткан. Бул Ретатрутиддин 2-тип кант диабети менен ооругандардын кандагы глюкозанын деңгээлин төмөндөтүүдөгү натыйжалуулугун көрсөтүп, ошону менен клиникалык натыйжалардын жакшырышына өбөлгө түзөт [7].
Комбинацияланган механизмдин артыкчылыгы: Ретатрутид бир нече рецепторлорго таасир этип, анын айкалышкан агонистик механизми аркылуу бир рецептордук агонисттерден уникалдуу артыкчылык берет. Ал инсулин секрециясын стимулдаштыруу менен кандагы глюкозаны төмөндөтүп гана койбостон, инсулиндин сезгичтигин жогорулатып, дене клеткаларына инсулинди комплекстүү гликемиялык контролдоо үчүн натыйжалуураак колдонууга мүмкүндүк берет. Анын салмагын төмөндөтүүчү таасирлери 2-типтеги диабет менен ооругандардын метаболизминин абалын андан ары жакшыртат, анткени семирүү бул оорунун олуттуу коркунуч фактору болуп саналат жана арыктоо кандагы глюкозаны башкарууну жакшыртат [5].
Боордун алкоголсуз май оорусун дарылоо
Боор майынын мазмунун азайтуу: Retatrutid метаболикалык дисфункция менен байланышкан май боор оорусу (MDAFLD) жана боордун майынын мазмуну ≥10% менен ооруган бейтаптарда боордун майынын мазмунун азайтуу мүмкүнчүлүгүн көрсөттү. Рандомизацияланган, кош сокур, плацебо-контролдуу сыноодо 98 катышуучу 48 жума бою Retatrutid (1 мг, 4 мг, 8 мг же 12 мг) же плацебонун жума сайын тери астына инъекциясын алуу үчүн туш келди дайындалган. Натыйжалар 24-жумада боордун майынын орточо өзгөрүүсү баштапкы көрсөткүчкө салыштырмалуу 1mg тобунда -42.9%, 4mg тобунда -57.0%, 8mg тобунда -81.4% жана 12mg тобунда -82.4%, плацебо тобунда + 0.3% га салыштырмалуу экенин көрсөттү. Бул табылгалар Retatrutid олуттуу боор майынын мазмунун азайтат, алкоголсуз майлуу боор оорусу үчүн мүмкүн болгон терапиялык маанисин көрсөтүп турат [8].
Боордун метаболикалык функциясын жакшыртуу: Ретатрутид энергияны жана липиддердин метаболизмин жөнгө салуу менен боордун метаболизмин жакшыртат. Ал боор майларынын кычкылданышын жана бузулушун шарттайт, боордогу майдын топтолушун азайтат, боордун ичиндеги сезгенүү реакцияларын жана кычкылдануучу стресстин деңгээлин модуляциялайт жана NAFLD прогрессиясына белгилүү бир ингибитордук таасирин тийгизет, ошону менен пациенттердин боорунун ден соолугун коргойт.
Корутунду
GLP-1R / GIPR / GCGR үч кабылдагыч агонисти катары, Retatrutid көп максаттуу синергетикалык механизми аркылуу зат алмашууну жөнгө салуучу таасир көрсөтөт. Анын таасири GLP-1R активдештирүүнү камтыйт аппетитти басуу жана ашказандын бошушун кечеңдетүү, ошону менен энергияны алууну азайтат; инсулин секрециясын жогорулатуу жана инсулин сезгичтигин жакшыртуу үчүн GIPR активдештирүү; жана майдын топтолушун азайтуу үчүн боор глюкоза жана липиддердин алмашууну жөнгө салуу, ал эми липолиз жана энергия коротуу көмөк GCGR жандандыруу. Бул үч эселенген синергетика комплекстүү эффекттерге жетишет, анын ичинде күчтүү гликемиялык контроль, олуттуу салмак жоготуу, липиддердин жана боордогу майлардын метаболизминин жакшырышы. Анын негизги мааниси семирүүнү дарылоодо жатат, дозага көз каранды салмакты азайтуу менен максималдуу 48 жумалык 24,2% жоготуу. 2-типтеги кант диабети үчүн ал гликацияланган гемоглобинди эффективдүү төмөндөтөт жана гликемиялык гомеостазды жакшыртат. Метаболикалык дисфункция менен байланышкан боордун майлуу оорусунда, ал боордун майын олуттуу түрдө азайтып, бир нече зат алмашуунун бузулушунда күчтүү натыйжалуулугун көрсөтөт.
Автор жөнүндө
Жогоруда айтылган материалдардын бардыгы Cocer Peptides тарабынан изилденген, редакцияланган жана түзүлгөн.
Илимий журналдын автору
Арун Дж. Санял боор ооруларына, айрыкча алкоголсуз майлуу боор оорусуна (NAFLD) жана алкоголсуз стеатогепатитке (NASH) адистешкен гепатолог жана изилдөөчү. Ал Virginia Commonwealth University Medicine мектебинин мүчөсү, ал жерде 1989-жылдан бери окутуучу болуп иштейт. Санял Cell Metabolism, Nature Medicine, The New England Journal of Medicine жана The Lancet сыяктуу алдыңкы журналдарда 1000ге жакын басылмалардын автору болгон. Анын эмгектери 104 000ден ашуун жолу келтирилген, бул анын гепатология тармагына тийгизген олуттуу таасирин чагылдырат. Ал 1995-жылдан бери Улуттук Саламаттыкты сактоо Институту тарабынан үзгүлтүксүз каржыланып келет жана NIHдин төрт активдүү грантынын башкы изилдөөчүсү. Саньял ошондой эле клиникалык изилдөөлөрдөгү лидерлиги жана боор оорулары үчүн терапиялык стратегияларды иштеп чыгууга кошкон салымы үчүн таанылган. Arun J. Sanyal цитата шилтемесинде келтирилген [5].
