NAD+ 500 mg

▎ NAD＋ Struktūra

▎ NAD＋ Tyrimai

Kas yra NAD+?

NAD+ (nikotinamido adenino dinukleotidas) yra labai svarbus kofermentas, plačiai paplitęs gyvuose organizmuose. Jis susidaro jungiantis adenozino ribonukleotidui ir nikotinamido ribonukleotidui per fosfato grupę. Kaip pagrindinis kofermentas redokso reakcijose, NAD+ vaidina svarbų vaidmenį ląstelių metabolizme. Jis gali pereiti iš oksiduotos būsenos (NAD+) į redukuotą būseną (NADH), dalyvaudamas energijos apykaitos procesuose, tokiuose kaip glikolizė, citrinų rūgšties ciklas ir oksidacinis fosforilinimas, padėdamas ląstelėms maistą paversti energija (ATP). Be to, NAD+ yra būtinas įvairių fermentų (tokių kaip PARP ir Sirtuins) kofaktorius, dalyvaujantis procesuose, susijusiuose su DNR taisymu, ląstelių signalizavimu ir anti-senėjimo procesu.

Koks yra NAD+ tyrimų pagrindas?

Esminis kofaktorius keliose reakcijose: 

NAD+ yra esminis daugelio redokso reakcijų kofaktorius (Shats I, 2020). Ląstelėse jis dalyvauja daugelyje ląstelių procesų, tokių kaip energijos metabolizmas, genomo stabilumas ir imuninis atsakas. Pavyzdžiui, energijos apykaitoje NAD+ veikia kaip elektronų nešiklis tokiuose procesuose kaip glikolizė ir trikarboksirūgšties ciklas, dalyvauja redokso reakcijose, paverčiant cheminę energiją maistinėse medžiagose, tokiose kaip gliukozė, į energijos formą, kurią ląstelės gali panaudoti.

Sąveika su keliais fermentais: 

NAD+ taip pat sąveikauja su keliais fermentais, tokiais kaip DNR atkūrimo fermentas poli(adenozindifosfato-ribozės) polimerazė (PARP), baltymų deacilaze SIRTUINS ir cikliniu ADP ribozės fermentu CD38. Šie fermentai, vartodami NAD+, reguliuoja ląstelių procesus, tokius kaip DNR atstatymas, genų ekspresija ir ląstelių ciklo reguliavimas.

Koks yra NAD+ veikimo mechanizmas?

Kaip kofermentas redokso reakcijose

Ląstelių redokso homeostazės palaikymas: 

'NAD' paprastai reiškia cheminį nikotinamido adenino dinukleotido pagrindą, o 'NAD+' ir 'NADH' reiškia atitinkamai oksiduotą ir redukuotą jo formas. NAD+ vaidina pagrindinį vaidmenį kontroliuojant daugelį biocheminių procesų, o NAD+/NADH santykis yra itin svarbus palaikant ląstelių redokso homeostazę ^[1] . Tarpląstelinis redokso balansas yra būtinas normalioms ląstelių funkcijoms, įskaitant energijos apykaitą, antioksidacinę apsaugą ir kt. NAD+ veikia kaip elektronų akceptorius arba donoras redokso reakcijose, dalyvaujant ląstelėje vykstančiame energijos gamybos procese, tokiuose kaip trikarboksirūgšties ciklas ir oksidacinis fosforilinimas.

Energetinio diabeto reguliavimas: 

NAD+ dalyvauja daugelyje pagrindinių energijos apykaitos procesų. Pavyzdžiui, glikolizėje ir trikarboksirūgšties cikle NAD+ priima vandenilio atomus ir paverčiamas NADH. Tada NADH perduoda elektronus deguoniui per elektronų transportavimo grandinę vidinėje mitochondrijų membranoje, kad susidarytų ATP. Šios energijos apykaitos reguliavimas yra būtinas ląstelių išlikimui ir funkcionavimui, ypač audiniuose, kuriuose reikia daug energijos, pavyzdžiui, širdyje ir smegenyse ^[1].

Dalyvavimas fermentinėse reakcijose

Poli(ADP-ribozės) polimerazės 1 (PARP1) vaidmuo: 

NAD+ veikia kaip PARP1 jutimo arba vartojimo fermentas ir dalyvauja keliuose pagrindiniuose procesuose. PARP1 vaidina svarbų vaidmenį taisant DNR pažeidimus. Kai ląstelės patiria DNR pažeidimą, PARP1 aktyvuojamas ir naudoja NAD+, kad susintetintų poli-ADP-ribozės (PAR) grandines, kurios vėliau prijungiamos prie baltymų, taip skatinant DNR atstatymo procesą. Tačiau per didelis PARP1 aktyvinimas sunaudos daug NAD+, todėl sumažės intracelulinis NAD+ lygis, o tai savo ruožtu turi įtakos energijos apykaitai ir ląstelių gyvybingumui ^{[1, 2].}.

Ciklinių ADP-ribozės (cADPR) sintezių vaidmuo: 

Ciklinės ADP-ribozės sintazės, tokios kaip CD38 ir CD157, taip pat yra NAD+ vartojantys fermentai. Šie fermentai naudoja NAD+ cADPR sintezei. cADPR veikia kaip antrasis pasiuntinys, dalyvaujantis kalcio signalizacijoje, reguliuojantis tarpląstelinę kalcio jonų koncentraciją ir taip veikiantis įvairias ląstelių funkcijas, tokias kaip raumenų susitraukimas ir neurotransmiterių išsiskyrimas.

Sirtuino baltymų deacetilazės vaidmuo: 

Sirtuino baltymų deacetilazės (SIRT) taip pat priklauso nuo NAD+, kad veiktų. SIRT reguliuoja genų ekspresiją, ląstelių metabolizmą ir atsaką į stresą, katalizuodami baltymų deacetilinimą. Esant aukštam NAD+ lygiui, sustiprėja SIRT aktyvumas, skatinantis ląstelių sveikatą ir išlikimą. Pavyzdžiui, esant tokioms sąlygoms, kaip kalorijų apribojimas, padidėja intraląstelinis NAD+ lygis, suaktyvėja SIRT, todėl pailgėja gyvenimo trukmė ir pagerėja medžiagų apykaita ^[2].

Vaidmuo aksonų degeneracijoje

NMNAT2 ir SARM1 sąveika: 

Aksonų degeneracijos procese lemiamą vaidmenį atlieka NAD+ sintazė NMNAT2 ir pro-degeneracijos faktorius SARM1. NMNAT2 yra aksonų išgyvenimo faktorius, o SARM1 turi NADAzę ir susijusią veiklą ir yra degeneraciją skatinantis veiksnys. Šių dviejų sąveika yra būtina norint išlaikyti aksonų vientisumą. Daugeliu atvejų aksonų degeneraciją sukelia centrinis signalizacijos kelias, kurį daugiausia reguliuoja šie du pagrindiniai baltymai, turintys priešingą poveikį. Pavyzdžiui, sergant neurodegeneracinėmis ligomis, tokiomis kaip Alzheimerio ir Parkinsono liga, aksonai išsigimsta prieš neuronų ląstelių kūnų mirtį, o ši aksonų degeneracija taip pat būdinga aksonų pažeidimams, tokiems kaip paveldima spastinė paraplegija. Sergant šiomis ligomis, šio signalizacijos kelio suaktyvėjimas gali sukelti aksoninius patologinius pokyčius ^{[3, 4]}.

NAD+ tarpininkaujantis SARM1 savaiminio slopinimo mechanizmas: 

Tyrimai parodė, kad NAD+ yra netikėtas ligandas SARM1 šarvuočių / šilumos kartojimo motyvų (ARM) domenui. NAD+ prisijungimas prie ARM domeno slopina SARM1 Toll/interleukin-1 receptorių (TIR) ​​domeno NADazės aktyvumą per domeno sąsają. Sutrikus NAD+ surišimo vietai arba ARM-TIR sąveikai, SARM1 suaktyvės konstituciškai, o tai sukels aksonų degeneraciją. Tai rodo, kad NAD+ tarpininkauja savaime slopinant šį proneurodegeneracinį baltymą ^[5].

Vaidmuo sergant širdies ir kraujagyslių ligomis

Širdies ir kraujagyslių sveikatos apsauga: 

NAD+ turi apsauginį poveikį sergant širdies ir kraujagyslių ligomis. Pavyzdžiui, NAD+ gali apsaugoti širdį nuo tokių ligų kaip metabolinis sindromas, širdies nepakankamumas, išemijos-reperfuzijos pažeidimas, aritmija ir hipertenzija. Jo apsauginis mechanizmas gali apimti kelis aspektus, tokius kaip energijos apykaitos reguliavimas, redokso pusiausvyros palaikymas ir uždegiminio atsako slopinimas. Senstant ar patiriant stresą, intracelulinis NAD+ lygis mažėja, todėl keičiasi medžiagų apykaita ir padidėja jautrumas ligoms. Todėl NAD+ lygio palaikymas širdyje arba jo praradimo mažinimas yra labai svarbus širdies ir kraujagyslių sveikatai ^[1].

Vaidmuo sergant tuberkulioze

Poveikis Mycobacterium tuberculosis (Mtb): 

Mycobacterium tuberculosis (Mtb) tuberkuliozės sukėlėjas, galutinis NAD sintezės fermentas NAD sintetazė (NadE) ir galutinis NADP biosintezės fermentas NAD kinazė (PpnK) turi skirtingą metabolinį ir mikrobiologinį poveikį. Dėl NadE inaktyvavimo lygiagrečiai sumažėja NAD ir NADP baseinai ir sumažėja Mtb gyvybingumas, o PpnK inaktyvavimas selektyviai išeikvoja NADP baseiną, bet tik sustabdo augimą. Kiekvieno fermento inaktyvavimą lydi metaboliniai pokyčiai, būdingi paveiktam fermentui ir susijusiam mikrobiologiniam fenotipui. Bakteriostatinis NAD išeikvojimo lygis gali sukelti kompensacinį nuo NAD priklausomų medžiagų apykaitos takų pertvarkymą, nedarant įtakos NADH / NAD santykiui, o baktericidinis NAD išeikvojimo lygis gali sutrikdyti NADH / NAD santykį ir slopinti deguonies kvėpavimą. Šie radiniai atskleidžia anksčiau nepripažintus fiziologinius ypatumus, susijusius su dviejų evoliuciškai visur esančių kofaktorių būtinybe, o tai rodo, kad kuriant vaistus nuo tuberkuliozės pirmenybė turėtų būti teikiama NAD biosintezės inhibitoriams ^[6]..

Vaidmuo senėjimui ir ligoms

Ląstelių NAD lygio sumažėjimas, susijęs su senėjimu: 

Senstant, tarpląstelinis NAD+ lygis palaipsniui mažėja. Šis NAD+ lygio sumažėjimas yra susijęs su senstančių ląstelių metabolinės būklės pasikeitimu ir gali padidinti jautrumą ligoms. Daugelis patologinių būklių, įskaitant širdies ir kraujagyslių ligas, nutukimą, neurodegeneracines ligas, vėžį ir senėjimą, yra susijusios su tiesioginiu arba netiesioginiu tarpląstelinio NAD+ lygio pablogėjimu ^{[2, 7].}.

Ryšys tarp NAD+ biosintezės ir fermentų bei ligų vartojimo: 

NAD+ biosintezė ir vartojantys fermentai dalyvauja keliuose pagrindiniuose biologiniuose keliuose, darydami įtaką genų transkripcijai, ląstelių signalizacijai ir ląstelių ciklo reguliavimui. Todėl daugelis ligų yra susijusios su nenormaliomis šių fermentų funkcijomis. Pavyzdžiui, sergant neurodegeneracinėmis ligomis, nuo NAD+ priklausomi mechanizmai apima tokius baltymus kaip WLD, NMNAT2 ir SARM1, o tai rodo, kad neurodegeneracinės ligos yra iš prigimties susijusios su NAD+ ir energijos metabolizmu ^[4]

Šaltinis: PubMed ^[7]

Kokie yra NAD+ taikymo laukai?

Taikymas širdies ir kraujagyslių ligoms

Apsauginis poveikis: 

NAD+ vaidina svarbų vaidmenį sergant širdies ir kraujagyslių ligomis ir gali apsaugoti širdį nuo įvairių ligų. Pavyzdžiui, NAD+ gali apsaugoti širdį nuo tokių ligų kaip metabolinis sindromas, širdies nepakankamumas, išemijos-reperfuzijos pažeidimas, aritmija ir hipertenzija ^[1] . Taip yra todėl, kad NAD+ veikia kaip jutiklis arba vartoja fermentus, tokius kaip poli(ADP-ribozės) polimerazė 1 (PARP1), ciklinės ADP-ribozės (cADPR) sintazės (CD38 ir CD157) ir sirtuino baltymų deacetilazės (Sirtuinai, SIRT) ir dalyvauja keliuose svarbiausiuose širdies ir kraujagyslių ligų procesuose.

Redox balanso palaikymas: 

NAD+/NADH santykis yra itin svarbus palaikant ląstelių redokso homeostazę ir reguliuojant energijos apykaitą ^[1] . Todėl palaikyti NAD+ lygį širdyje arba sumažinti jo praradimą yra labai svarbu širdies ir kraujagyslių sveikatai.

Taikymas kovoje su senėjimu

Gyvenimo trukmės pailginimas: 

Molekulinio senėjimo ir ilgaamžiškumo intervencijų priežastys per pastarąjį dešimtmetį išaugo. Nikotinamido adenino dinukleotidas (NAD) ir jo pirmtakai, tokie kaip nikotinamido ribosidas, nikotinamido mononukleotidas, nikotinamidas ir nikotino rūgštis, sulaukė susidomėjimo kaip potencialiai įdomios molekulės taikant mažas molekules kaip potencialius geroprotektorius ir (arba) farmakogenomiką. Šie junginiai parodė, kad jie gali pagerinti su senėjimu susijusias sąlygas po papildymo ir gali užkirsti kelią pavyzdinių organizmų žūčiai ^[8].

Įtaka gyvenimo trukmės reglamentui: 

Pavyzdiniuose organizmuose, tokiuose kaip mielės, tyrimai parodė, kad NAD pirmtakai atlieka svarbų vaidmenį senstant ir ilgaamžiškumui. Tyrinėdami mielių chronologinę gyvavimo trukmę (CLS) ir replikacinę gyvenimo trukmę (RLS), galime geriau suprasti NAD metabolizmo mechanizmą ir jo reguliavimo vaidmenį senstant ir ilgaamžiškumui ^[8]..

Galimi pritaikymai gydant tuberkuliozę

Narkotikų tikslas: 

Inaktyvavus galutinį NAD sintezės fermentą NAD sintetazę (NadE), sergant Mycobacterium tuberculosis (Mtb), lygiagrečiai mažėja NAD ir NADP telkiniai ir mažėja Mtb gyvybingumas, o NADP biosintezės galinio fermento NAD kinazė sustabdoma tik selektyvus (PPppnp) (Sharma R, 2023). Tai rodo, kad NAD sintezės inhibitoriai turi prioritetą kuriant vaistus nuo tuberkuliozės, nes NAD trūkumas yra baktericidinis, o NADP trūkumas – bakteriostatinis.

Metaboliniai pokyčiai ir mikrobų fenotipai: 

Kiekvieno fermento inaktyvavimą lydi metaboliniai pokyčiai, būdingi paveiktam fermentui ir susijusiam mikrobų fenotipui. Bakteriostatinis NAD išeikvojimo lygis sukelia kompensacinį nuo NAD priklausomų medžiagų apykaitos takų pertvarkymą, nepaveikdamas NADH/NAD santykio, o baktericidinis NAD išeikvojimo lygis sutrikdo NADH/NAD santykį ir slopina deguonies kvėpavimą ^[6].

Vaidmuo sergant ląsteliniu diabetu

Kelios svarbios funkcijos: 

NAD (H) ir NADP (H) tradiciškai buvo laikomi kofaktoriais, dalyvaujančiais daugybėje redokso reakcijų, įskaitant elektronų perdavimą mitochondrijose. Tačiau NAD kelio metabolitai atlieka daug kitų svarbių funkcijų, įskaitant vaidmenis signalizacijos keliuose, post-transliacines modifikacijas, epigenetinius pokyčius ir RNR stabilumo bei funkcijos reguliavimą per RNR NAD ribojimą ^[9].

Dinaminis medžiagų apykaitos procesas: 

Neoksidacinės reakcijos galiausiai sukelia grynąjį šių nukleotidų katabolizmą, o tai rodo, kad NAD metabolizmas yra labai dinamiškas procesas. Tiesą sakant, naujausi tyrimai aiškiai rodo, kad kai kuriuose audiniuose NAD pusinės eliminacijos laikas yra maždaug kelios minutės ^[9].

Vaidmuo ląstelių biologijoje

Ekstraląstelinis NAD diabetas: 

Ekstraląstelinis NAD yra pagrindinė signalizacijos molekulė skirtingomis fiziologinėmis ir patologinėmis sąlygomis. Jis veikia tiesiogiai aktyvuodamas specifinius purinerginius receptorius arba netiesiogiai kaip egzonukleazių (pvz., CD73, nukleotidų pirofosfatazės/fosfodiesterazės 1, CD38 ir jo paralogo CD157 bei ekto-ADP-riboziltransferazių) substratas. Šie fermentai nustato ekstraląstelinio NAD prieinamumą hidrolizuodami NAD, taip reguliuojant jo tiesioginį signalinį poveikį (Gasparrini M, 2021). Be to, jie gali generuoti mažesnes signalines molekules iš NAD, pvz., imunomoduliatorių adenoziną, arba naudoti NAD, kad ADP-ribozilintų įvairius ekstraląstelinius baltymus ir membraninius receptorius, turinčius reikšmingos įtakos imuninei kontrolei, uždegiminiam atsakui, navikogenezei ir kitoms ligoms. Ekstraląstelinėje aplinkoje taip pat yra nikotinamido fosforiboziltransferazės ir nikotino rūgšties fosforiboziltransferazės, kurios katalizuoja pagrindines reakcijas NAD gelbėjimo kelyje tarpląstelėje. Ekstraląstelinės šių fermentų formos veikia kaip citokinai, turintys priešuždegiminių funkcijų ^[10].

Apibendrinant galima pasakyti, kad NAD+ tapo pagrindine molekule, jungiančia sveikatą ir ligas, reguliuojant energijos apykaitą, atitolinant senėjimą, reguliuojant imunitetą ir suteikiant apsaugą kelioms sistemoms. Jo pirmtakų papildymas gali pagerinti mitochondrijų funkciją ir sulėtinti medžiagų apykaitos ir neurodegeneracinių ligų progresavimą. Tai rodo potencialą širdies ir kraujagyslių sistemos apsaugos, kovos su infekcijomis ir senėjimo prevencijos srityse, teikiant novatoriškus gydymo tikslus su senėjimu susijusių ligų gydymui.

Apie Autorius

Visą aukščiau paminėtą medžiagą ištyrė, redagavo ir sudarė „Cocer Peptides“.

Mokslinio žurnalo autorius

Jiang YF yra tyrėjas, susijęs su keliomis prestižinėmis institucijomis, įskaitant Pekino universitetą, Landžou Jiaotong universitetą, Nacionalinį ir vietinį jungtinį technologijų ir programų inžinerinių tyrimų centrą, Pekino maisto priedų inžinerijos ir technologijų tyrimų centrą, Kinijos mokslų akademiją, Mokslo ir technologijos universitetą (CAS), Pekino technologijų ir verslo universitetą bei medicinos universitetą. Jo tyrimai apima daugybę disciplinų, įskaitant chemiją, patologiją, inžineriją, onkologiją ir akustiką. Jo darbas atspindi daugiadisciplininį požiūrį, integruojantį mokslo ir technologijų pažangą šiose srityse. Jiang YF yra nurodyta citatos nuorodoje [5].

▎ Atitinkamos citatos

[1] Lin Q, Zuo W, Liu Y ir kt. NAD ir širdies ir kraujagyslių ligos [J]. Clinica Chimica Acta, 2021,515:104-110.DOI:10.1016/j.cca.2021.01.012.

[2] Shats I, Li X. Bakterijos skatina šeimininko NAD metabolizmą[J]. Aging-Us, 2020,12(23):23425-23426.DOI:10.18632/aging.104219.

[3] Hopkins EL, Gu W, Kobe B ir kt. Naujas NAD signalizacijos mechanizmas aksonų degeneracijoje ir jo ryšys su įgimtu imunitetu [J]. Molekulinių biomokslų ribos, 2021,8.DOI:10.3389/fmolb.2021.703532.

[4] Cao Y, Wang Y, Yang J. Nuo NAD+ priklausomas patologinės aksonų degeneracijos mechanizmas.[J]. Cell Insight, 2022,1(2):100019.DOI:10.1016/j.cellin.2022.100019.

[5] Jiang YF, Liu TT, Lee C ir kt. NAD ⁺ tarpininkaujantis proneurodegeneracinio SARM1 [J] savaiminio slopinimo mechanizmas. Nature, 2020,588(7839):658.DOI:10.1038/s41586-020-2862-z.

[6] Sharma R, Hartman TE, Beites T ir kt. Metaboliškai skirtingi NAD sintetazės ir NAD kinazės vaidmenys apibrėžia NAD ir NADP svarbą Mycobacterium tuberculosis [J]. Mbio, 2023,14(4).DOI:10.1128/mbio.00340-23.

[7] Campagna R, Vignini A. NAD ⁺ homeostazė ir NAD ⁺ vartojantys fermentai: poveikis kraujagyslių sveikatai[J]. Antioksidantai, 2023,12(2).DOI:10.3390/antiox12020376.

[8] Odoh CK, Guo X, Arnone JT ir kt. NAD ir NAD pirmtakų vaidmuo augančiose mielėse Saccharomyces cerevisiae [J] ilgaamžiškumui ir gyvenimo trukmės moduliavimui. Biogerontology, 2022,23(2):169-199.DOI:10.1007/s10522-022-09958-x.

[9] Chini CCS, Zeidler JD, Kashyap S ir kt. Besivystančios NAD ⁺ metabolizmo koncepcijos[J]. Ląstelių diabetas, 2021, 33(6): 1076-1087.DOI: 10.1016/j.cmet.2021.04.003.

[10] Gasparrini M, Sorci L, Raffaelli N. Ekstraląstelinio NAD metabolizmo enzimologija [J]. Cellular and Molecular Life Sciences, 2021,78(7):3317-3331.DOI:10.1007/s00018-020-03742-1.

VISI ŠIOJE SVETAINĖJE PATEIKTI STRAIPSNIAI IR PRODUKTŲ INFORMACIJA SKIRTAS TIK INFORMACIJOS SKLEIDIMO IR ŠVIETIMO TIKSLAMS.  

Šioje svetainėje pateikti produktai yra skirti tik in vitro tyrimams. In vitro tyrimai (lot. *in glass*, reiškiantys stikliniuose induose) atliekami už žmogaus kūno ribų. Šie produktai nėra vaistai, jų nepatvirtino JAV maisto ir vaistų administracija (FDA), todėl jų negalima naudoti siekiant užkirsti kelią, gydyti ar išgydyti bet kokią sveikatos būklę, ligą ar negalavimą. Įstatymai griežtai draudžia bet kokia forma įnešti šiuos produktus į žmogaus ar gyvūno organizmą.