|
1 készlet (10 fiola)
| Mennyiség: | |
|---|---|
▎ NAD＋ Szerkezet
Forrás: PubChem |
Sorrend: N/A Molekulaképlet: C 21H 27N 7O 14P2 Molekulasúly: 663,4 g/mol CAS-szám: 53-84-9 PubChem ügyfél-azonosító: 5892 Szinonimák: nadid; koenzim I; béta-NAD; kódhidrogenáz I |
▎ NAD＋ Kutatás
Mi az a NAD+?
A NAD+ (nikotinamid-adenin-dinukleotid) egy kulcsfontosságú koenzim, amely széles körben jelen van az élő szervezetekben. Az adenozin ribonukleotid és a nikotinamid ribonukleotid foszfátcsoporton keresztül történő kapcsolódása révén jön létre. A redox reakciókban központi koenzimként a NAD+ fontos szerepet játszik a sejtanyagcserében. Képes átalakulni az oxidált állapot (NAD+) és a redukált állapot (NADH) között, részt vesz az energia-anyagcsere folyamatokban, mint például a glikolízis, a citromsav körforgása és az oxidatív foszforiláció, segítve a sejteket az élelmiszer energiává (ATP) történő átalakításakor. Ezen túlmenően a NAD+ szükséges kofaktorként szolgál különféle enzimek számára (mint például a PARP és a Sirtuins), részt vesz a DNS-javítással, a sejtjelzésekkel és az öregedésgátlással kapcsolatos folyamatokban.
Mi a NAD+ kutatási háttere?
Esszenciális kofaktor több reakcióban:
A NAD+ lényeges kofaktor több redox reakcióban (Shats I, 2020). A sejtekben számos sejtfolyamatban vesz részt, például az energia-anyagcserében, a genomiális stabilitásban és az immunválaszban. Például az energia-anyagcsere során a NAD+ elektronhordozóként működik olyan folyamatokban, mint a glikolízis és a trikarbonsavciklus, és részt vesz a redox reakciókban, hogy a tápanyagokban, például a glükózban lévő kémiai energiát olyan energiaformává alakítsák, amelyet a sejtek hasznosítani tudnak.
Kölcsönhatás több enzimmel:
A NAD+ több enzimmel is kölcsönhatásba lép, például a DNS-javító enzimmel, a poli(adenozin-difoszfát-ribóz) polimerázzal (PARP), a SIRTUINS protein-deacilázzal és a ciklikus ADP ribóz enzimmel, a CD38-cal. Ezek az enzimek a NAD+ elfogyasztásával szabályozzák a sejtfolyamatokat, például a DNS-javítást, a génexpressziót és a sejtciklus szabályozását.
Mi a NAD+ hatásmechanizmusa?
Koenzimként a redox reakciókban
A celluláris redox homeosztázis fenntartása:
A 'NAD' általában a nikotinamid-adenin-dinukleotid kémiai gerincét jelenti, míg a 'NAD+' és 'NADH' annak oxidált, illetve redukált formáira utal. A NAD+ kulcsszerepet játszik számos biokémiai folyamat szabályozásában, és a NAD+/NADH arány kulcsfontosságú a celluláris redox homeosztázis fenntartásában [1] . Az intracelluláris redox egyensúly elengedhetetlen a normál sejtfunkciókhoz, beleértve az energia-anyagcserét, az antioxidáns védekezést stb. A NAD+ elektronakceptorként vagy donorként működik a redox reakciókban, részt vesz az intracelluláris energiatermelési folyamatokban, mint például a trikarbonsav ciklusban és az oxidatív foszforilációban.
Az energiacukor szabályozása:
A NAD+ számos kulcsfontosságú energia-anyagcsere folyamatban vesz részt. Például a glikolízisben és a trikarbonsavciklusban a NAD+ hidrogénatomokat fogad el és NADH-vá alakul. A NADH ezután a belső mitokondriális membránon lévő elektrontranszport láncon keresztül elektronokat juttat oxigénbe, hogy ATP-t termeljen. Ennek az energiaanyagcserének a szabályozása elengedhetetlen a sejtek túléléséhez és működéséhez, különösen a nagy energiaigényű szövetekben, például a szívben és az agyban [1].
Részvétel az enzimatikus reakciókban
A poli(ADP-ribóz) polimeráz 1 (PARP1) szerepe:
A NAD+ a PARP1 érzékelő vagy fogyasztó enzimjeként működik, és számos kulcsfontosságú folyamatban vesz részt. A PARP1 fontos szerepet játszik a DNS-károsodás helyreállításában. Amikor a sejtek DNS-károsodást szenvednek, a PARP1 aktiválódik, és a NAD+ segítségével poli-ADP-ribóz (PAR) láncokat szintetizál, amelyek aztán a fehérjékhez kapcsolódnak, elősegítve ezzel a DNS-javítási folyamatot. A PARP1 túlzott aktiválása azonban nagy mennyiségű NAD+-t emészt fel, ami az intracelluláris NAD+ szint csökkenéséhez vezet, ami viszont befolyásolja a sejtek energiaanyagcseréjét és életképességét [1, 2].
A ciklikus ADP-ribóz (cADPR) szintázok szerepe:
A ciklikus ADP-ribóz szintázok, mint például a CD38 és a CD157, szintén NAD+-fogyasztó enzimek. Ezek az enzimek NAD+-t használnak a cADPR szintetizálására. A cADPR másodlagos hírvivőként vesz részt a kalcium jelátvitelben, szabályozza az intracelluláris kalciumion-koncentrációt, és így befolyásolja a különböző sejtfunkciókat, például az izomösszehúzódást és a neurotranszmitterek felszabadulását.
A Sirtuin Protein Deacetilázok szerepe:
A sirtuin protein-dezacetilázok (SIRT-ek) szintén a NAD+-ra támaszkodnak működésükhöz. A SIRT-ek szabályozzák a génexpressziót, a sejtmetabolizmust és a stresszválaszokat a fehérjék dezacetilációjának katalizálásával. Magas NAD+ szinten a SIRT-ek aktivitása fokozódik, elősegítve a sejtek egészségét és túlélését. Például olyan körülmények között, mint a kalóriakorlátozás, az intracelluláris NAD+ szint megemelkedik, aktiválva a SIRT-eket, ezáltal meghosszabbítva az élettartamot és javítva az anyagcsere egészségét [2].
Az axon degenerációban betöltött szerepe
Az NMNAT2 és a SARM1 közötti kölcsönhatás:
Az axondegeneráció folyamatában a NAD+ szintáz NMNAT2 és a SARM1 pro-degenerációs faktor játszik döntő szerepet. Az NMNAT2 egy axonális túlélési faktor, míg a SARM1 NADase és kapcsolódó aktivitásokkal rendelkezik, és egy pro-degenerációs faktor. A kettő közötti kölcsönhatás elengedhetetlen az axonális integritás fenntartásához. Az axon degenerációt sok esetben egy központi jelátviteli út okozza, amelyet főleg ez a két kulcsfontosságú fehérje szabályoz, ellentétes hatásokkal. Például az olyan neurodegeneratív betegségekben, mint az Alzheimer-kór és a Parkinson-kór, az axonok degenerálódnak az idegsejttestek halála előtt, és ez az axondegeneráció gyakori az axonelváltozásokban, például az örökletes görcsös paraplégiában is. Ezekben a betegségekben ennek a jelátviteli útvonalnak az aktiválása axonális patológiás elváltozásokhoz vezethet [3, 4]..
A SARM1 NAD+ által közvetített öngátlási mechanizmusa:
A vizsgálatok azt találták, hogy a NAD+ egy váratlan ligandum a SARM1 tatu/hő ismétlődő motívumainak (ARM) doménjének. A NAD+ kötődése az ARM doménhez a domén interfészen keresztül gátolja a SARM1 Toll/interleukin-1 receptor (TIR) doménjének NADáz aktivitását. A NAD+ kötőhely vagy az ARM-TIR kölcsönhatás megzavarása a SARM1 konstitutív aktiválásához vezet, ami axon degenerációt eredményez. Ez azt jelzi, hogy a NAD+ közvetíti ennek a pro-neurodegeneratív fehérjének az öngátlását [5].
Szerepe a szív- és érrendszeri betegségekben
A szív- és érrendszer egészségének védelme:
A NAD+ védő hatású a szív- és érrendszeri betegségekben. Például a NAD+ megvédheti a szívet az olyan betegségektől, mint a metabolikus szindróma, szívelégtelenség, ischaemia-reperfúziós sérülés, aritmia és magas vérnyomás. Védőmechanizmusa több szempontot is magában foglalhat, mint például az energia-anyagcsere szabályozása, a redox egyensúly fenntartása és a gyulladásos válasz gátlása. Az öregedés vagy a stressz hatására az intracelluláris NAD+ szint csökken, ami az anyagcsere állapotának megváltozásához vezet, és növeli a betegségekre való hajlamot. Ezért a szív NAD+ szintjének fenntartása vagy elvesztésének csökkentése döntő fontosságú a szív- és érrendszeri egészség szempontjából [1].
Szerep a tuberkulózisban
A Mycobacterium tuberculosisra (Mtb) gyakorolt hatás:
A Mycobacterium tuberculosisban (Mtb) a tuberkulózis kórokozója, a NAD szintézis terminális enzime, a NAD szintetáz (NadE) és a NADP bioszintézis terminális enzimje, a NAD kináz (PpnK) eltérő metabolikus és mikrobiológiai hatással bír. A NadE inaktiválása a NAD és NADP készletek párhuzamos csökkenéséhez és az Mtb életképességének csökkenéséhez vezet, míg a PpnK inaktiválása szelektíven kimeríti a NADP készletet, de csak megállítja a növekedést. Az egyes enzimek inaktiválása az érintett enzimre és a kapcsolódó mikrobiológiai fenotípusra specifikus metabolikus változásokkal jár. A NAD depléció bakteriosztatikus szintjei a NAD-függő metabolikus utak kompenzációs átépülését okozhatják anélkül, hogy befolyásolnák a NADH/NAD arányt, míg a NAD depléció baktericid szintje megzavarhatja a NADH/NAD arányt és gátolhatja az oxigénlégzést. Ezek az eredmények korábban fel nem ismert fiziológiai sajátosságokat tárnak fel két evolúciósan mindenütt jelenlévő kofaktor szükségességével kapcsolatban, ami azt sugallja, hogy a NAD bioszintézis-gátlókat prioritásként kell kezelni a tuberkulózis elleni gyógyszerek fejlesztése során [6].
Szerepe az öregedésben és a betegségekben
Az öregedéssel összefüggő sejtes NAD-szint csökkenése:
Az öregedéssel az intracelluláris NAD+ szint fokozatosan csökken. A NAD+ szint csökkenése az öregedő sejtek anyagcsere-állapotának megváltozásával függ össze, és növelheti a betegségekre való hajlamot. Számos kóros állapot, köztük a szív- és érrendszeri betegségek, az elhízás, a neurodegeneratív betegségek, a rák és az öregedés összefügg az intracelluláris NAD+ szint közvetlen vagy közvetett károsodásával [2, 7]..
A NAD+ bioszintézis és az enzimek és betegségek fogyasztása közötti kapcsolat:
A NAD+ bioszintézis és a fogyasztó enzimek számos kulcsfontosságú biológiai úton vesznek részt, befolyásolva a géntranszkripciót, a sejtjelátvitelt és a sejtciklus szabályozását. Ezért sok betegség ezen enzimek rendellenes működéséhez kapcsolódik. Például neurodegeneratív betegségekben a NAD+-függő mechanizmusok olyan fehérjéket foglalnak magukban, mint a WLD-k, NMNAT2 és SARM1, ami azt jelzi, hogy a neurodegeneratív betegségek eredendően összefüggenek a NAD+-szal és az energiaanyagcserével [4].
Forrás: PubMed [7]
Melyek a NAD+ alkalmazási területei?
Alkalmazások szív- és érrendszeri betegségekben
Védő hatás:
A NAD+ fontos szerepet játszik a szív- és érrendszeri betegségekben, és megvédheti a szívet számos betegségtől. Például a NAD+ megvédheti a szívet olyan betegségektől, mint a metabolikus szindróma, szívelégtelenség, ischaemia-reperfúziós sérülés, aritmia és magas vérnyomás [1] . Ennek az az oka, hogy a NAD+ érzékelő vagy fogyasztó enzimként működik az olyan enzimek számára, mint a poli(ADP-ribóz) polimeráz 1 (PARP1), a ciklikus ADP-ribóz (cADPR) szintázok (CD38 és CD157) és a sirtuin protein deacetilázok (Sirtuinok, SIRT-ek), és számos kulcsfontosságú szív- és érrendszeri folyamatban vesz részt.
Redox egyensúly fenntartása:
A NAD+/NADH arány kulcsfontosságú a sejtek redox homeosztázisának fenntartásához és az energia-anyagcsere szabályozásához [1] . Ezért a szív NAD+ szintjének fenntartása vagy veszteségének csökkentése döntő fontosságú a szív- és érrendszer egészsége szempontjából.
Alkalmazások az öregedésgátlásban
Élettartam meghosszabbítása:
A molekuláris öregedés és a hosszú élettartamú beavatkozások okai az elmúlt évtizedben megugrottak. A nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD) és prekurzorai, mint a nikotinamid-ribozid, nikotinamid-mononukleotid, nikotinamid és nikotinsav potenciálisan érdekes molekulákként vonzották az érdeklődést a kis molekulák potenciális geroprotektorként és/vagy farmakogenomikáként történő alkalmazásában. Ezek a vegyületek kimutatták, hogy javíthatják az öregedéssel kapcsolatos állapotokat a táplálékkiegészítés után, és megakadályozhatják a modellszervezetek pusztulását [8].
Az élettartam szabályozásának befolyásolása:
Modell organizmusokban, például élesztőben, a vizsgálatok kimutatták, hogy a NAD prekurzorok fontos szerepet játszanak az öregedésben és a hosszú élettartamban. Az élesztők kronológiai élettartamának (CLS) és replikatív élettartamának (RLS) tanulmányozása révén jobban megérthetjük a NAD metabolizmusának mechanizmusát és szabályozó szerepét az öregedésben és a hosszú élettartamban [8].
Lehetséges alkalmazások a tuberkulózis kezelésében
Kábítószer célpontja:
A NAD szintézis terminális enzimjének, a NAD szintetáznak (NadE) inaktiválása Mycobacterium tuberculosisban (Mtb) a NAD és NADP készletek párhuzamos csökkenéséhez és az Mtb életképességének csökkenéséhez vezet, míg a NADP bioszintézis terminális enzimjének, a NAD kináznak az inaktivációja leállítja a növekedést, de csak szelektíven desztillálja a NAD kinázt. (Sharma R, 2023). Ez azt jelzi, hogy a NAD szintézis gátlók elsőbbséget élveznek a tuberkulózis elleni gyógyszerek kifejlesztésében, mivel a NAD hiány baktericid, míg a NADP hiány bakteriosztatikus.
Metabolikus változások és mikrobiális fenotípusok:
Az egyes enzimek inaktiválása az érintett enzimre és a kapcsolódó mikrobiális fenotípusra specifikus metabolikus változásokkal jár. A NAD kimerülésének bakteriosztatikus szintjei a NAD-függő anyagcsere-pályák kompenzáló átalakulását okozzák anélkül, hogy befolyásolnák a NADH/NAD arányt, míg a NAD kimerülés baktericid szintje a NADH/NAD arány megzavarásához és az oxigénlégzés gátlásához vezet [6].
Szerepe a sejtes cukorbetegségben
Több fontos funkció:
A NAD(H)-t és a NADP(H-t) hagyományosan számtalan redoxreakcióban részt vevő kofaktornak tekintik, beleértve a mitokondriumokban történő elektrontranszfert is. A NAD-útvonal metabolitjai azonban számos más fontos funkciót is ellátnak, beleértve a jelátviteli útvonalakban, a poszttranszlációs módosulásokban, az epigenetikai változásokban, valamint az RNS stabilitásának és működésének szabályozását az RNS NAD-sapkáján keresztül [9].
Dinamikus anyagcsere folyamat:
A nem oxidatív reakciók végül ezeknek a nukleotidoknak a nettó katabolizmusához vezetnek, jelezve, hogy a NAD metabolizmusa rendkívül dinamikus folyamat. Valójában a legújabb tanulmányok egyértelműen azt mutatják, hogy egyes szövetekben a NAD felezési ideje körülbelül néhány perc [9].
A szerep a sejtbiológiában
Extracelluláris NAD cukorbetegség:
Az extracelluláris NAD kulcsfontosságú jelzőmolekula különböző fiziológiás és patológiás körülmények között. Közvetlenül specifikus purinerg receptorok aktiválásával, vagy közvetve az exonukleázok (például CD73, nukleotid pirofoszfatáz/foszfodiészteráz 1, CD38 és paralógja CD157, valamint ekto-ADP-riboziltranszferázok) szubsztrátjaként hat. Ezek az enzimek a NAD hidrolizálásával határozzák meg az extracelluláris NAD elérhetőségét, így szabályozzák annak közvetlen jelátviteli hatását (Gasparrini M, 2021). Ezen túlmenően kisebb jelátviteli molekulákat is generálhatnak a NAD-ból, például az immunmodulátor adenozint, vagy a NAD segítségével különböző extracelluláris fehérjéket és membránreceptorokat ADP-ribozilálhatnak, ami jelentős hatással van az immunkontrollra, a gyulladásos válaszra, a daganatképződésre és más betegségekre. Az extracelluláris környezet nikotinamid-foszforibozil-transzferázt és nikotinsav-foszforibozil-transzferázt is tartalmaz, amelyek intracellulárisan katalizálják a NAD mentőút kulcsfontosságú reakcióit. Ezeknek az enzimeknek az extracelluláris formái citokinekként hatnak gyulladást elősegítő funkcióval [10].
Összefoglalva, a NAD+ kulcsfontosságú molekulává vált, amely összeköti az egészséget és a betegségeket azáltal, hogy szabályozza az energia-anyagcserét, késlelteti az öregedést, szabályozza az immunitást, és védelmet nyújt több rendszer számára. Prekurzorainak kiegészítése javíthatja a mitokondriális működést és lassíthatja az anyagcsere- és neurodegeneratív betegségek progresszióját. Lehetőséget mutat a szív- és érrendszeri védelem, a fertőzések elleni küzdelem és az öregedés elleni küzdelem terén, innovatív terápiás célpontokat kínálva az öregedéssel összefüggő betegségekre.
A szerzőről
A fent említett anyagokat a Cocer Peptides kutatta, szerkesztette és összeállította.
Tudományos folyóirat szerzője
Jiang YF számos tekintélyes intézményhez kapcsolódik, köztük a Pekingi Egyetemhez, a Lanzhou Jiaotong Egyetemhez, a Nemzeti és Helyi Technológiai és Alkalmazási Közös Mérnöki Kutatóközponthoz, a Pekingi Élelmiszer-adalékanyagok Mérnöki és Technológiai Kutatóközpontjához, a Kínai Tudományos Akadémiához, a Tudományos és Technológiai Egyetemhez (CAS), a Pekingi Műszaki és Üzleti Egyetemhez és az Orvosi Egyetemhez. Kutatásai sokféle tudományterületet ölelnek fel, beleértve a kémiát, a patológiát, a műszaki tudományt, az onkológiát és az akusztikát. Munkája multidiszciplináris megközelítést tükröz, integrálva a tudományos és technológiai vívmányokat ezeken a területeken. Jiang YF szerepel az idézet [5] hivatkozásában.
